Przerzuty nowotworowe do kości mechanizmy powstawania

Przerzuty nowotworowe do kości -mechanizmy powstawania

Opublikowane: 2008-03-02 w iokarzonkotog.pt

Słowa kluczowe:

Dziedzina onkologią ortopedią

Układ kostny stanowi częstą lokalizację zmian metastatycznych. Szacuje się, że przerzuty do kości występują u około 65-75% pacjentek z rakiem piersi, około 70-75% pacjentów z rakiem prostaty i rzadziej w przypadku innych nowotworów, w tym przede wszystkim w raku płuca (30-40%), nerki (20-25%) i czerniaku (15-40%). Wyjątkowo często zmiany w obrębie układu kostnego występują u chorych z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego i dotycząS0-100% pacjentów. (1)

Rozsiew choroby nowotworowej do układu kostnego jest mniejszym zagrożeniem dla chorego niż przerzuty do narządów miąższowych, ale rokowanie co do przeżycia jest różne w zależności od typu nowotworu pierwotnego. W przypadku przerzutów do układu kostnego raka piersi czy raka prostaty mediana przeżycia wynosić może nawet kilka lat, podczas gdy w przypadku raka płuca jedynie kilka miesięcy. (4)

Częste występowanie przerzutów do układu kostnego jest związane ze szczególnymi warunkami charakteryzującymi tę tkankę - duży przepływ krwi przez szpik kostny predestynuje kość do adhezji komórek nowotworowych. Ponadto komórki podścieliska szpiku stanowią rezerwuar nieaktywnych czynników wzrostu, takich jak TGFp, IGF I, IGF II, PDGF, w trakcie osteolizy ulegają one uaktywnieniu, wskutek czego docierające komórki nowotworowe zyskują dogodne warunki do proliferacji. (3)

W warunkach fizjologicznych kość jest aktywną metabolicznie tkanką, w której nieustannie zachodzą procesy osteolizy i następujące po nich procesy kościotworzenia; pozostają one w równowadze, umożliwiającej zachowanie stałej masy kostnej. Komórkami odgrywającymi kluczową rolę w procesach remodelingu kości są osteoklasty (komórki kościogubne) oraz osteoblasty - budujące kość.

Osteoklasty to specyficzne tkankowo makrofagi, odpowiedzialne za degradację macierzy kostnej. W środowisku kwaśnym enzymy syntetyzowane przez te kościogubne komórki (między innymi metaloproteinazy i katepsyny) resorbują macierz kostną. Wśród czynników pośrednio aktywujących osteoklasty wymienia się parathormon i białko podobne do parathormonu (PTHrP), szereg cytokin, a także prostaglandyny, glikokortykosteroidy i hormony tarczycy (2). U pacjentów z chorobą nowotworową dochodzi do nadmiernej syntezy czynników stymulujących osteolizę. Niektóre z nich takie jak PTH, PTHrP, TGFa, TNF są wydzielane przez komórki nowotworowe (1)

Układem kontrolującym dojrzewanie i aktywność osteoklastów jest szlak osteoprotegeryna-RANK-RANKL. U pacjentów z chorobą nowotworową dochodzi do zaburzeń jego funkcjonowania, co stanowi istotną przyczynę progresji choroby w obrębie układu kostnego. Kluczową role odgrywa RANK (receptor aktywujący jądrowy czynnik NFkB) i ligand tego receptora - RANKL. RANKL syntetyzowany jest na powierzchni osteoblastów i komórek podścieliska. Czynniki wymienione powyżej, takie jak PTH, indukują syntezę RANKL, który wiąże się z receptorem RANK obecnym na powierzchni prekursorów osteoklastów. Prowadzi to do proliferacji i różnicowania tych komórek i stymuluje resorpcję kości. Osteoprotegeryna blokuje wiązanie RANK do receptora, a jej niedobór, podobnie jak nadmierna synteza RANK, sprzyja resorpcji kostnej.

Wyróżnia się dwa typy przerzutów nowotworowych do kości - zmiany o charakterze osteolitycznym lub osteoblastycznym. U jednego pacjenta może wystąpić jeden lub jednocześnie oba rodzaje zmian; zazwyczaj przerzuty mają charakter mieszany. Przerzuty osteolityczne dominują u pacjentek z nowotworem piersi, czy też chorych z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego. Przerzuty osteoblastyczne są typowe dla raka prostaty.

W przerzutach osteolitycznych resorpcja tkanki kostnej jest związana z nadaktywnością osteoklastów, indukowaną czynnikami wydzielanymi przez napływające komórki nowotworowe. W szpiczaku mnogim dochodzi do nadmiernej ekspozycji na IL-1, IL-6, a przede wszystkim na RANKL. Sugeruje się istnienie produkcji RANKL przez komórki szpiczakowe. Komórki raka piersi również produkują czynniki pobudzające osteoblasty w sposób pośredni i bezpośredni, między innymi PTHrP i PTH. Niektóre z tych czynników mogą stymulować syntezę RANKL. W tego typu przerzutach obserwuje się mechanizm „błędnego koła". Komórki nowotworowe pośrednio aktywują osteoklasty, które syntetyzują następnie szereg enzymów proteolitycznych i czynników wzrostu, uwalnianych także z komórek podścieliska. Czynniki wzrostu stymulują proliferację komórek nowotworowych, a procesy opisane w hipotezie „błędnego koła" prowadzą zarówno do postępującej destrukcji kości jak i progresji nowotworu (3)

Mechanizmy odpowiadające za powstawanie przerzutów osteoblastycznych są gorzej poznane. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano istotną rolę takich czynników, jak endotelina 1. Terapia selektywnymi antagonistami receptora dla endoteliny -1 była skuteczna zarówno w zakresie redukcji resorpcji kości jak i wzrostu guza. W przerzutach raka prostaty dominują zmiany blastyczne, a jednocześnie notuje się zwiększone stężenie markerów obrotu kostnego. Wskazuje to na fakt nasilenia zarówno procesów osteolitycznych jak i kościotworzenia, podwyższenie stężenia takich markerów jak C-końcowy usieciowany telopeptyd łańcucha a kolagenu lepiej koreluje ze stopniem zajęcia układu kostnego aniżeli poziom PSA (5). Nie jest do końca jasne, czy procesy kościotworzenia następują w odpowiedzi na osteolizę, czy też resorpcja kości jest wtórna do wzmożonej syntezy tkanki kostnej w obrębie zmian metastatycznych. Możliwe, że aktywacja osteoklastów wynika ze wzmożonej ekspozycji na RANK i IL-6 prezentowanych przez osteoblasty, których liczba wzrasta.

Przerzuty nowotworowe do kości stanowią istotny problem w praktyce klinicznej. Mogą być przyczyną dolegliwości bólowych, zaburzeń metabolicznych a także powikłań zagrażających życiu, takich jak kompresja rdzenia kręgowego. Niektóre mechanizmy odpowiedzialne za rozwój zmian przerzutowych w obrębie układu kostnego stanowią cel dla stosowanej obecnie terapii.

Ajtor: lekarz Magdalena Knetki-Wróblewska Opublikowany: 2003-03-02