Maśliński4970

Zarówno czynniki wzrostu, błonowe białka receptorowe, jak i cytoplazma-tyczne oraz jądrowe białka regulatorowe (odpowiednio EGF, erbBl, ras oraz myc i fos) są kodowane przez protoonkogeny występujące we wszystkich prawidłowych komórkach, a których obecność i prawidłowa funkcja jest niezbędna do przenikania informacji ze środowiska do komórki oraz zapewnienia właściwych kontaktów międzykomórkowych.

Z danych doświadczalnych wynika, że zaktywowane (zmutowane) protoonkogeny uzyskują aktywność onkogenów, co przejawia się m.in. nadmiernym wytwarzaniem ich białkowych produktów i/lub zwiększonym wydzielaniem ich poza obręb komórki. Prowadzi to z kolei do wzmożonej transmisji sygnałów przez czynniki wzrostu z powierzchni do jądra komórki i stymulowania niekontrolowanej proliferacji, a w konsekwencji do rozwoju nowotworu.

Wśród onkogenów komórkowych (protoonkogenów) na szczególną uwagę zasługują te, które są odpowiedzialne za wytwarzanie białek (enzymów) o podstawowym znaczeniu dla procesów wzrostu i rozwoju komórki, przede wszystkim dotyczy to fosforylacji białek, której zaburzenia stanowią główny mechanizm naruszenia regulacji cyklu komórkowego, co następuje w proliferacji nowotworowej. W fosforylacji białek istotną rolę odgrywają kinazy zależne od cyklin (ang. cyclin-dependent kinase - CDK). W onkologii klinicznej wykorzystuje się obecnie specyficzne inhibitory kinaz tyrozy-nowych (np. imatynib), które hamują ich zdolność do przenoszenia sygnału prolifera-cyjnego do jądra komórki, wstrzymują rozplem komórek nowotworowych i zwiększają ich apoptozę.

Biorąc pod uwagę typ kodowanego białka i jego lokalizację, można wyróżnić następujące grupy onkogenów (ryc. 17.3, tab. 17.3):

1.    Onkogeny kodujące czynniki wzrostu.

2.    Onkogeny sterujące wytwarzaniem białek receptorowych, zarówno tych o aktywności kinaz białkowych (ERBB, SIS, RET), jak i tych, które nie wykazują aktywności kinazy tyrozynowej (TGFR), bądź receptorów meta-botropowych - związanych z białkiem G. Do podstawowych białek z tej grupy należą kinazy białkowe. Większość z nich występuje w błonie komórkowej w pobliżu płytek kontaktowych, niektóre zaś (białka adapterowe, czyli niereceptorowe kinazy tyrozynowe, takie jak SRC i ABL) występują w cytoplazmie. Obecnie znanych jest ponad 100 kinaz białkowych. Wiele z nich odgrywa istotną rolę w regulacji wzrostu i różnicowania komórek.

3.    Onkogeny kodujące białka cytoplazmatyczne biorące udział w przekazywaniu sygnałów mitogennych z błony komórkowej do jądra komórki, np. H-RAS, K-RAS i inne. Należą do stosunkowo najmniej poznanych, choć wytwarzane przez nie białka są białkami regulacyjnymi komórki.

4.    Onkogeny kodujące białka jądra komórki o charakterze czynników trans* krypcyjnych, np. MYC, FOS, JUN. Wywierają one zasadniczy wpływ na ekspresję innych genów oraz transkrypcję RNA.

Duże nadzieje wiąże się obecnie z intensywnie prowadzonymi badaniami nad możliwością uzyskania takich polipeptydów, które blokowałyby na błonie komórkowej receptory dla czynników wzrostu, hamując w ten sposób ich stymulacyjny wpływ na proliferację komórek i proces nowotworzenia. Badania dotyczą m.in. blokerów dla TGF-fi, które mogłyby zahamować angiogenezę w guzie, doprowadzając do jego martwicy. Wyniki części z tych badań są na tyle obiecujące, iż znalazły praktyczne zastosowanie w leczeniu chorych na wybrane nowotwory, np. u części choiych na raka piersi z nadekspresją białka HER2/neu (białko błonowe z rodziny EGFR) stosuje się humanizowane przeciwciało skierowane przeciw temu receptorowi na powierzchni komórek rakowych.

Tabela 17.3. Podział onkogenów i ich produktów białkowych występujących w nowotworach u człowieka

915