CCF20090327008

748 E. BUDZISZ

oporności komórek nowotworowych, co często jest przyczyną braku efektywności chemioterapii [40],

W ostatnich latach otrzymano i przetestowano wiele analogów cisplatyny, ale tylko kilka z nich znalazło zastosowanie jako leki. Karboplatyna (CBDAC) jest jednym ze związków, które znalazły zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej, gdyż charakteryzuje się podobnym do cw-DDP efektem terapeutycznym i zdecydowanie mniejszymi działaniami ubocznymi. Powolniejsza hydroliza wiązania Pt-O w karboplatynie, w stosunku do wiązania Pt-Cl w cisplatynie, powoduje, że karboplatyna wykazuje mniejszą reaktywność w stosunku do kwasów nukleinowych. W konsekwencji, aby uzyskać taki sam efekt terapeutyczny, należy stosować odpowiednio wyższe dawki karboplatyny. Doświadczenia kliniczne wykazują że CBDAC jest 8-45 razy mniej aktywna niż cw-DDP i potrzebuje 7,5 razy więcej czasu, aby indukować tego samego typu uszkodzenia DNA [41,42].

3.2. LEKI FAZOWO-SPECYFICZNE

3.2.1. Leki działające w fazie S

Prokarbazyna (15) (PCB) - pochodna benzamidu (Rys. 7) jest cytostatykiem fazospecyficznym, działającym w fazie S cyklu komórkowego.

HN

^NH

15

Rysunek 7. Prokarbazyna (15)

Lek ten jest inhibitorem replikacji DNA. Blokuje wytwarzanie białek i DNA przez komórki nowotworu, poprzez degradację matrycy DNA, co uniemożliwia ich wzrost i namnażanie się. Najczęstsze skutki uboczne, jakie wywołuje to:

-    zmęczenie i osłabienie,

-    zaburzenia funkcji krwiotwórczej szpiku kostnego,

3.2.2. Leki działające w fazie M

I ,eki działające w fazie podziału wrzeciona mitotycznego są grupą związków, dzięki której dokonał się istotny postęp kliniczny, pozwalający na zwiększenie odpowiedzi na leczenie [43].

Tubulina to białko kuliste, wytwarzane przez komórkę w postaci tubuliny a i fi [441. Oba rodzaje białka są w dynamicznej równowadze. Potrafią się przebudowywać zgodnie z potrzebami komórki, łącząc się z sobą w mikrotubule. Są to puste w środku rurki o średnicy 25 nanometrów [45], zbudowane z trzynastu długich włó-kionek utworzonych przez naprzemiennie ułożone cząsteczki tubuliny a i (i. Komórka przez cały czas przebudowuje swoje mikrotubule, dodając do nich nowe cząstki tubuliny (polimeryzacja) lub odrywając tubulinę od mikrotubul [46, 47].

Mikrotubule wraz z filamentami tworzą cytoszkielet, który bierze udział między innymi w podziałach komórkowych, w przekazywaniu informacji między komórkami, a także w apoptozie. Tuż przed podziałem komórki mikrotubule depolimery-zują do tubuliny i ulegająrepolimeryzacji do struktury zwanej wrzecionem karioki-notycznym, która służy jako matryca, na której chromosomy macierzystej komórki są przenoszone do jądra komórek potomnych.

Nowa generacja leków, oddziałujących z tubuliną w czasie tworzenia wrzeciona mitotycznego, działa na zasadzie hamowania depolimeryzacji utworzonych mikro-tubuli, powodując stabilizację ich sieci. Prowadzi to do nagromadzenia się w komórce pęczków mikrotubul. Efektem tego procesu jest zahamowanie reorganizacji sieci mikrotubuli, niezbędnej do prawidłowej czynności komórki w interfazie i meta-lii/ic mitozy. Taksany indukują polimeryzację mikrotubuli i tworzenie nieprawidłowych konfiguracji podczas mitozy, uniemożliwiając rozdział wrzeciona podziałowego [48], dzięki czemu wzrost komórek nowotworowych jest niemożliwy.

Obecnie wiadomo, że taksany działają na komórki również w inny sposób. Postuluje się, iżtaksol i docetaksel indukująfosforylację białka Bcl-2. Białko Bcl-2 uczestniczy w procesie apoptozy: zwiększenie ilości tego białka stanowi dla komórki sygnał przeżycia, a zmniejszenie jego aktywności warunkuje apoptozę. Fosforylacja grup hydroksylowych białka Bcl-2, hamuje antyapoptotyczne właściwości tego białka [43, 48, 49],

Jednym z pierwszych leków o działaniu opisanym powyżej był paklitaksel (16)

(Rys. 8) - terpenowy alkaloid należący do grupy taksanów, wyizolowany z kory cisa zachodniego (Taxus brevifolia). Ma on działanie cytostatyczne. Należy do leków działających w fazie G2 i fazie M cyklu komórkowego. Istota jego działania polega na zahamowaniu depolimeryzacji mikrotubul, co uniemożliwia prawidłowe rozdzielenie chromatyd siostrzanych i wędrówkę chromosomów siostrzanych podczas podziału komórki. Konsekwencją zaburzeń mitozy jest śmierć komórki. Lek ten jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z kałem i moczem. Paklitaksel został wyizolowany w roku 1964 przez naukowców z Narodowego Instytutu Rakowego w USA [50], W 1971 opisano jego strukturę chemiczną ale dopiero w latach dzie-