© Borgis - Nowa Pediatria 5/1999, s.
Krystyna Sidor, Andrea Horwath
Poszczepienne powikłania neurologiczne u dzieci
Neurologic events following immunizations in children
z Kliniki Gastroenterologii i Żywienia Dzieci I Katedry Pediatrii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Radzikowski
Key words: pediatria, immunizacja, szczepienia ochronne, działania niepożądane, powikłania,
encefalopatia poszczepienna, szczepionka dtp
Spory pomiędzy zwolennikami a przeciwnikami szczepień trwają od ponad dwustu lat (w 1796 roku E.
Jenner zaszczepił po raz pierwszy 8-letniego chłopca szczepionką krowianki). Najwięcej kontrowersji
budzą poszczepienne powikłania dotyczące układu nerwowego. Charakteryzują się one ogromną
różnorodnością (tab. 1). Częstość ich występowania w ogólnej populacji dziecięcej trudna jest do
ustalenia, zależy bowiem od stanu ogólnego, a zwłaszcza neurologicznego szczepionego dziecka, jego
wieku (niewątpliwie większa ilość powikłań dotyczy dzieci z młodszych grup wiekowych) (2, 9, 17, 22),
odporności immunologicznej, rodzinnych i genetycznych obciążeń, jak również jakości dostępnych na
światowym rynku szczepionek (np. Hiberix, Act-HIB i Pedvax Hib) (4, 5, 9, 16, 18, 23, 26, 27).
Tabela 1. Powikłania po szczepieniu DTP wg Cody'ego w modyfikacji własnej.Reakcje po szczepieniu
DTP:
Miejscowe:
 Zaczerwienienie 41%,
 Ból 51%,
 Obrzęk 40%
Ogólne:
 GorÄ…czka > 38°, 51,0%
 PÅ‚acz 35,1%
 PÅ‚acz > 3h 3,1%
 Rozdrażnienie 53,5%
 Senność 32,0%
 Wymioty 6,2%
 Drgawki 0,05%
 Hipotonia 0,05%
Rzadkie powikłania:
 Zapalenie mózgu i rdzenia ok. 2,9/1 000 000
 Encefalopatia ok. 1/140 000-300 000
 Tętniące ciemię
 Krzyk  mózgowy
 Powiększenie węzłów
 Biegunka
Pierwsze doniesienia o zaburzeniach neurologicznych zwiÄ…zanych ze szczepieniami pochodzÄ… z roku
1933 (26). Jednak dopiero w roku 1948 Byers i Moll opisali i udokumentowali ciężką encefalopatię
jako następstwo szczepień ochronnych (6).
Do łagodnych, ostrych lub  małych reakcji poszczepiennych, które pojawiają się do 48 godzin i nie
pozostawiają trwałych następstw neurologicznych należą:
 przedłużający się płacz,
 niepokój i nadpobudliwość,
 apatia ze wzmożoną sennością,
 wysoka temperatura ciała,
 przejściowy łagodny wzrost ciśnienia śródczaszkowego przejawiający się tętniącym ciemieniem,
 krzyk  mózgowy (zaliczany niekiedy do  dużych powikłań neurologicznych) (tab. 1) (3, 5, 8, 9, 14,
16, 28).
 Duże poszczepienne powikłania neurologiczne ujawniają się zazwyczaj po 48 godzinach od
szczepienia i mogą być przyczyną trwałych uszkodzeń OUN. Zaliczamy do nich:
 drgawki (zwłaszcza jeśli pojawiają się bez wzrostu temperatury ciała),
 poszczepienną hipotonię mięśniową,
 poszczepienne zapalenie mózgu (postvaccinal encephalomyelitis),
 poszczepiennÄ… encefalopatiÄ™ (encephalopathy following pertusis vaccination) (2, 3, 5, 6, 18, 20, 26),
 w ostatnich latach próbowano zaliczyć do tej grupy autyzm wczesnodziecięcy; powikłanie to
wiązano przede wszystkim ze szczepionką przeciwko różyczce (11, 19, 20).
R. Konior i K. Strózik wprowadzili własną klasyfikację reakcji poszczepiennych. Opierając się na udziale
i sprawności układu immunologicznego zaszczepianych dzieci, podzielili reakcje związane ze
szczepieniami na dwie grupy:
 związane z układem immunologicznym;
 niezwiązane z układem immunologicznym.
Do pierwszej grupy zaliczyli pacjentów z niedoborami immunologicznymi (głównie typu
komórkowego) i atopików z nadwrażliwością na niektóre składniki szczepionki. W drugiej grupie
umieścili pacjentów, u których reakcje poszczepienne wynikać mogą z toksycznych właściwości
szczepionki lub mogą się wiązać z uzjadliwieniem wirusa stanowiącego szczepionkę, co daje pełne lub
poronne objawy choroby (28).
Prowadzono również badania nad rolą adjuwantów używanych w szczepionce. Adjuwanty mają na
celu wzmaganie odpowiedzi immunologicznej w stosunku do antygenów biologicznych zawartych w
szczepionce. Sugerowano jednak, że to one mogą być przyczyną poszczepiennych powikłań
neurologicznych poprzez zaburzenie prawidłowego funkcjonowania ośrodkowego układu
nerwowego. Oceniano m.in. wpływ używanego w szczepionkach wodorotlenku glinu, dłuższe
obserwacje nie potwierdziły jednak tej hipotezy (10, 11).
Powszechnie uważa się, że za większość reakcji poszczepiennych ze strony układu nerwowego
odpowiedzialny jest składnik krztuścowy. Obecnie dostępna szczepionka przeciwkrztuścowa jest
zawiesiną fragmentów ścian komórkowych Bordatella pertussis utrwalonych formaldehydem. Zabita
pałeczka krztuśca to mieszanina wielu antygenowo czynnych składników: toksyny krztuścowej,
lipooligosacharydów (endotoksyna), aglutynin, hemaglutynin, zewnętrznego białka błonowego
(białko 69K), toksyny cyklazy adenylowej, które działając synergistycznie wzmagają wirulentne
właściwości szczepionki (9, 17, 18, 22, 25). Jednakże, rola DTP w rozwoju zaburzeń neurologicznych
nadal nie została do końca udowodniona. O ile większość autorów zajmujących się tym problemem
zgodzi się z twierdzeniem, iż DTP może powodować zwiększoną częstość łagodnych powikłań, o tyle
nie ma tak jednoznacznych danych potwierdzających związek DTP z ciężkimi powikłaniami
neurologicznymi (8, 18). Cody i wsp. w latach 70. prowadzili prospektywne obserwacje na dużej
populacji dzieci oceniając różnice w częstości i  jakości powikłań po DTP i DT. Udowodnili
statystycznie znamienną wyższą częstość łagodnych poszczepiennych zaburzeń neurologicznych w
grupie dzieci szczepionych DTP (5, 8, 9, 16, 22).
Gorączka  trwająca od kilkunastu minut do kilku godzin i przemijająca bez żadnych następstw
występuje u ponad 50% szczepionych niemowląt. Za przyczynę jej wystąpienia uważa się
endotoksynę krztuścową (16).
Krzyk mózgowy  ocena częstości występowania tego powikłania sprawia wiele trudności ze względu
na dużą subiektywność jego odbioru, wg Cody'ego występuje u ok. 1:1000 szczepionych DTP (5).
Drgawki  należą do najczęstszych, dużych poszczepiennych powikłań neurologicznych (4, 5, 18).
Ryzyko ich ujawnienia się wzrasta u osób genetycznie obciążonych skłonnością do występowania
stanów napadowych. Drgawki pojawiające się do 48 godzin od szczepienia i przebiegające z wysoką
temperaturą ciała  Menkes traktuje jako łagodne drgawki gorączkowe (mimo, iż dotyczą zwykle
niemowląt poniżej 6 m.ż.) i sugeruje, że czynnikiem wyzwalającym mogą być pirogeny zawarte w
samej szczepionce (m.in. endotoksyna krztuścowa) (17). Tylko niespełna 10% drgawek
poszczepiennych pojawia się u niemowląt bez podwyższonej temperatury ciała. Waller i wsp. określili
częstość ciężkich napadów drgawkowych na 1/106 000 zaszczepionych niemowląt (29). W
doświadczalnych pracach na modelach zwierzęcych zaobserwowano, że wysoka dawka toksyny
krztuścowej powoduje hiperinsulinizm prowadzący do następczej hipoglikemii. Próbowano
wykorzystać tę zależność dla wyjaśnienia mechanizmów wywołujących wczesne powikłania
neurologiczne (napady drgawek, napady hipotoni, przedłużający się płacz). Prowadzone obserwacje
nie wykazały jednak takich zależności u ludzi (13).
Zapalenie mózgu  stanowi bardzo rzadkie powikłanie poszczepienne, którego częstość
występowania szacuje się na ok. 2,9/1 000 000 zaszczepionych DTP. Rozwija się ono w drugim
tygodniu od szczepienia DTP (23, 28). Mechanizm zmian w OUN porównywany jest do zmian jakie
powstają w wyniku zapaleń opon i mózgu towarzyszących ostrym, zakaz
nym chorobom wysypkowym
wieku rozwojowego. Opisywane są ogniska zagęszczeń zapalnych w OUN, z przewagą zmian w istocie
białej. We wczesnych etapach zapalenia pojawiają się charakterystyczne okołonaczyniowe nacieki
limfocytarne oraz ogniska demielinizacji. W ogniskach zajętej tkanki mózgowej procesy zapalne
powodują zaniki mieliny, pozostawiając bardziej lub mniej nietknięte włókno osiowe neuronu.
Wewnątrz zdemielinizowanych obszarów pojawiają się zdegenerowane komórki mikrogleju oraz
makrofagi (17).
Encefalopatia poszczepienna  występuje według różnych autorów od 1:140 000 (4) do 1:300 000
(23) zaszczepionych DTP. Objawy neurologiczne pojawiajÄ… siÄ™ w okresie od kilku minut do 7 dni od
podania szczepionki i cechują się dużą różnorodnością. Do ciężkich objawów należy utrata
przytomności, uogólnione drgawki o różnym czasie trwania i porażenie połowicze (22, 25).
Rokowanie co do przeżycia jest pomyślne, ale większość dzieci (wg Millera do 77%) obarczona jest
poważnymi następstwami neurologicznymi: upośledzeniem umysłowym, nawracającymi drgawkami,
padaczką zwłaszcza miokloniczną i zespołem Lennox-Gastaut'a (17, 18). Pomimo wielu prób
wyjaśnienia przyczyn powstawania encefalopatii poszczepiennej, nadal nie znany jest jej
patomechanizm. Płyn mózgowo-rdzeniowy wykazuje niewielką cytozę limfocytarną i zwiększone
stężenie białka. W przypadkach śmiertelnych w bioptatach mózgu stwierdza się niespecyficzne,
rozsiane zmiany w neuronach z naciekami z makrofagów lub ostre zapalenie mózgu z naciekami
okołonaczyniowymi, obrzękiem mózgu i demielinizacją (25). Badacze anglosascy sugerują, że sama
szczepionka przeciwkrztuścowa nie jest przyczyną zmian w mózgu, a uczynnia tylko już istniejące
uszkodzenie OUN u dziecka (18, 20, 23, 30). Jednakże, niektóre badania eksperymentalne wskazują
na toksynę krztuścową, która poprzez receptory błonowe powoduje zaburzenia czynności
neurotransmitterów hamujących oraz indukuje działania neutrotransmitterów pobudzających (17).
Konieczność wykonywania szczepień ochronnych u dzieci  nawet z objawami uszkodzenia OUN  nie
powinna budzić żadnych wątpliwości (26, 28). Rozważania nad bezpieczeństwem szczepień i próby
przerwania szczepień ochronnych DTP skończyły się fiaskiem. Dwie duże epidemie krztuśca w Anglii
w latach 1977-1979; 1981-1982 były konsekwencją zbyt szybkich decyzji o przerwaniu szczepień
ochronnych i doprowadziły do dużo groz
niejszych skutków niż rzadkie (nawet ciężkie) powikłania
poszczepienne (3, 4, 23). Najbardziej narażone na wystąpienie powikłań w przebiegu krztuśca są
dzieci poniżej 3 r.ż., ze względu na najwyższy wskaz
nik niepomyślnych rokowań w tej grupie
wiekowej. Sama śmiertelność oceniana jest z tego powodu na 1/1000 (24). Niepokoi także fakt,
ciągłego wzrostu częstości występowania zakażeń Bordatella pertussis (1). Szacuje się, że w 1996
roku na świecie było ok. 40 mln nowych przypadków krztuśca w tym 360 tys. przypadków
śmiertelnych (24). Dlatego wszystkie dzieci powinny być czynnie uodparniane szczepieniem DTP w
wieku 6-8 tygodni. Tylko indywidualne przeciwwskazania zwalniajÄ… lekarza pierwszego kontaktu z
obowiązku zaszczepienia dziecka (np. umiarkowana lub ciężka infekcja przebiegająca z gorączką). W
przypadku dzieci z obciążonym wywiadem neurologicznym lub w przypadku dużego niepokoju
rodziców lekarz zaproponować może dostępną już na naszym rynku bezkomórkową szczepionkę
przeciwkrztuścową. Wiele prób klinicznych potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo tej
szczepionki, która zawiera oczyszczone, najbardziej immunogenne składniki pałeczek krztuśca (1, 4, 7,
10, 14, 24, 25, 28).
Według teorii Wilsona, która w chwili obecnej wydaje się być jedną z bardziej przekonywujących
hipotez, szczepienia ochronne skracają jedyne okres inkubacji niektórych istniejących wcześniej lecz
nie ujawnionych chorób OUN lub powodują przejście ukrytej infekcji w chorobę manifestującą się
klinicznie (30). Sprawa ta wymaga dalszych badań.
Piśmiennictwo
1. Abstracts: Pertussis Vaccination in Europe: Where are we headed? Madrid. April 24-26.1998. 2. Ad
hoc Group for the Study of Pertussis Vaccines: Placebo controlled trial of two acellular pertussis
vaccines in Sweden: protective efficacy and adverse events. Lancet 1988, 955-960. 3. Adams R.D.,
Kubik C.S.: The morbid anatomy of the demyelinative disease. Am. J. Med., 1952, 12:510-546. 4.
Blumberg D.A. et al.: Severe Reactions Associated with Diphteria-Tetanus-Pertusis Vaccinne: Detailed
Study of Children with Seizures, Hypotonic-Hyporesponsive Episodes, High Fevers, and Persistent
Crying, Pediatrics, 1993, 91/6:1158-1165. 5. Brett E.M.: Pediatric neurology. Churchill, Livingstone
1991. 6. Byers R., Moll F.C.: Encephalopathies following prophylactic pertussis vaccine. Pediatrics,
1948, 1:437. 7. Caring for the Next Generation: Developments in Pediatric Vaccination. The Journal of
Infectious Diseases. November 1996, vol. 174, Supp. 3. 8. Cherry J.: Pertussis vaccine
encephalopathy: its is time to recognize it as the myth it is. JAMA, 1990, 263:1679-1680. 9. Cody Ch.
Et al.: Nature and rates of adverse reactions associated with DTP and DT immunizations in infants
and children. Pediatrics, 1981, 650-660. 10. Edwards K. et al.: Differences in antibody response to
whole-cell pertusis vaccines. Pediatrics, 1991, 1019-1023. 11. Fiejka M. i wsp.: Glin jako adiuwant w
szczepionkach i reakcje poszczepienne. Rocz. PZH 1003, 73-80. 12. Gałązka A.: Choroby wywołane
przez pałeczki haemophilus influenzae typu B (HiB). Przeg. Ped., 1998, 28, 3:176-180. 13. Hannik C.A.,
Cohen H.: Changes in plasma insulin concentration and temperature in infants after pertusis
vaccination, in manclark CR, Hill J.C. (eds.): International Symposium on Pertusis (NIH). US
Government Printing Office 1979, 297. 14. Korczowski B. i wsp.: Szczepionka bezkomórkowa  postęp
w profilaktyce krztuśca. Przeg. Ped., 1997, 27, 2:101-104. 15. Lee J.W. et al.: Autism, inflammatory
bowel disease, and MMR vaccine. Lancet 1998, 351:905-09. 16. Madsen T.: Vaccination against
whooping cough. JAMA 101-187. 17. Menkes J.H.: Textbook of Child neurology 1995, 521-556. 18.
Miller D. et al.: Pertussis immunization and serious acute neurological illnesses in children. BMJ,
1993, 1171-1176. 19. Peltola H. et al.: No evidence for MMR vaccine-associated inflammatory bowel
disease or autism in a 14-year prospective study. The Lancet 1998, 351:1327-1328. 20. Peter G.:
Childhood immunizations. N. Engl. J. Med., 1992, 327:1794-1800. 21. Prandota J., Jarlinska M.:
Wczesne powikłania nerkowe po szczepieniu DTP. Przegląd. Ped., 1996, 435-439. 22. Report on an
informal consultation on immunization whooping cough. WHO/BAC, 1974. 23. Robinson R.J.: The
whooping-cough immunisation controversy. Arch. Dis. Child., 1981, 56:577-580. 24. Schmitt H.-J.,
Wirsing von Konig C.H.: Pertusis vaccines 1996. Clinical Pediatrics International Practise and
Research. Taken from Respiratory Infections: Prevention and Therapy, 1997, 5, 1. 25. Sidor K.:
Wybrane zagadnienia z neurologii dziecięcej. PZWL 1997, 252-258. 26. Sidor K., Radzikowski A.:
Szczepienia ochronne dzieci z zaburzeniami w ośrodkowym układzie nerwowym. Klinika Pediatryczna
1996, 2, 4:57-59. 27. Strom J.: Further experience of reactionespecially of a cerebral nature in
conjuction with triple vaccination. BMJ, 1997, 4:320. 28. Strózik K., Konior R.: Odczyny i powikłania
poszczepienne. Medycyna 2000, 1997, 54-56. 29. Walker A.M. et al.: Neurologic events following DTP
immunization. Pediatrics, 1988, 345-349. 30. Wilson G.S., Indirect G.S.: Indirect effects: provocation
disease. The hazards of immunization. The Atholone Press, London 1967, 265-280.
Nowa Pediatria 5/1999