DSC
27 (10)

200    9. Cyjanokobalamina

Castle wysunął tezę, że zmniejszone wydzielanie soku żołądkowego u pacjentów cierpiących na anemię złośliwą, jest rezultatem uszkodzenia błony śluzowej żołądka. A zatem u chorych na anemię złośliwą wchłanianie witaminy B,₂ podanej im doustnie (per oś) jest niepełne, albo wręcz niemożliwe, ze względu na niedostateczną ilość lub nawet zupełny brak wewnętrznego czynnika, zwanego też czynnikiem Castlea. Jeżeli tym chorym tuż po doustnym podaniu witaminy B₁₂ albo też łącznie z nią zaaplikuje się sok żołądkowy zdrowych ludzi, to wchłanianie witaminy odbywa się normalnie i jej aktywność biologiczna przejawia się w całej rozciągłości. Na tej podstawie wysnuto wniosek, że dopiero obydwa te czynniki (zewnętrzny, tj. sama witamina B_l2 i wewnętrzny, tj. czynnik Castle’a) razem wzięte zapewniają uzyskanie właściwego efektu leczniczego i dopiero po połączeniu się ze sobą tworzą kompleks przeciwdziałający anemii złośliwej.

Jak obecnie wiadomo, sprawa ma się nieco inaczej, albowiem już sama witamina B₁₂ (czynnik zewnętrzny) może być efektywna bez udziału czynnika wewnętrznego. Tak dzieje się w przypadku parenteralnego (tj. z pominięciem przewodu pokarmowego) wprowadzania witaminy B₁₂ do organizmu, np. w postaci zastrzyków.

Nie oznacza to odrzucenia hipotezy Castle’a, gdyż w wyniku dalszych badań ustalono, że czynnik wewnętrzny jest rzeczywiście jednym z kilku białek służących do transportu witaminy B₁₂ wewnątrz organizmu człowieka. Oprócz czynnika Castle’a znane są dwa inne białka transportujące witaminę B₁₂, występujące w osoczu krwi. Jednym z tych białek jest transkobalamina, a drugie zostało nazwane haptokoryną.

Białka transportujące, które mogą wiązać witaminę B,₂, znaleziono również w wielu innych płynach ustrojowych — ślinie, żółci i mleku. Ich rola biologiczna nie jest wyczerpująco wyjaśniona.

A zatem zaburzenia w procesie wchłaniania witaminy B₁₂ z pokarmów są przyczyną niedoboru tej witaminy w organizmie, czego następstwem jest niedokrwistość złośliwa. W obrazie krwi i komórek szpiku kostnego obserwuje się typowe zmiany — pojawiają się gigantyczne komórki, zwane megalocytami i megaloblastami, a z drugiej strony znacząco zmniejsza się ilość czerwonych ciałek krwi.

Anemię złośliwą spotyka się niemal wyłącznie u osobników starszych wiekiem, przy czym towarzyszy jej zawsze niedobór kwasu solnego w soku żołądkowym.

W leczeniu tej choroby najlepsze wyniki daje witamina B₁₂ podawana pozajeiitowo. Można leż stosować wyciągi wątrobowe, a w okresie remisji teofania się zmian chorobowych) zaleca się przyjmowanie preparatów żelaza, rozcieńczonego kwasu solnego oraz zestawu witamin grupy B.

Toksyczność witaminy B_ł2 jest niezmiernie mała. W doświadczeniach na zwierzętach dawki rzędu 1 g kg masy ciała me powodowały żadnych objawów

9.10. Zależność aktywności biologicznej od budowy 201

chorobowych. U ludzi obserwowano wprawdzie symptomy uczulenia na witaminę B_l2, a nawet szok anafilaktyczny, jednakże — być może — te uboczne efekty były spowodowane śladami zanieczyszczeń preparatów witaminy Bi2* ^{a n}'^e samą witaminą. Dawki akwakobalaminy 1 - 2 mg dziennie nie wywoływały u dzieci żadnych niepożądanych objawów.

9.10. Zależność aktywności biologicznej od budowy — pochodne, analogi i antywitaminy

Wyodrębnienie analogów witaminy B₁₂ z komórek bakterii stało się bodźcem do podjęcia prób uzyskania dalszych tego rodzaju związków, syntetyzowanych przez mikroorganizmy. Chodzi tu przede wszystkim o analogi ze zmienionymi w części tzw. nukleotydowej zasadami azotowymi, w których 5,6-dimetylobenzimidazol zastąpiony został np. adeniną, w wyniku czego powstała tzw. pseudowitamina B₁₂. W ten sposób otrzymano cały szereg analogów, ale żaden z nich nie wykazywał znaczącej aktywności antywitamino-wej. Modyfikowano również cząsteczkę witaminy B_l2 poprzez częściową syntezę chemiczną, a w szczególności próbowano zastąpić l-amino-2-propanol innymi aminoalkoholami. Jeden z alkanoloaminowych analogów okazał się silnym antagonistą witaminy w odniesieniu do mikroorganizmów (£. coli), lecz dla zwierząt był zaledwie słabym antagonistą.

Analogi pozbawione atomu kobaltu lub zawierające inne pierwiastki metaliczne, np. miedź, nikiel, mangan, żelazo czy rod, nie wykazywały żadnej aktywności biologicznej, a nawet w odniesieniu do mikroorganizmów miały wyraźne działanie antywitamin. Otrzymano również różne analogi adenozylo-kobalaminy, w których zamiast adeniny występowała hipoksantyna, cytozyna lub benzimidazol. Wszystkie tego typu analogi okazały się antagonistami AdoCbl.