Dziedziczenie sprzężone z
chromosomem X u człowieka
Katedra i Zakład Biologii i Genetyki
Kryteria dziedziczenia dominującego sprzężonego z
płcią (XD)
1.Każde dziecko z daną cechą posiada co najmniej jednego
z rodziców z tą cechą.
2. Mężczyzna z daną cechą przekazuje ją wyłącznie córkom.
3. Heterozygotyczne kobiety przekazuję cechę połowie potomstwa
obydwu płci.
4. Kobiety homozygotyczne przekazujÄ™ cechÄ™ wszystkim dzieciom obu
płci.
5. Jeżeli cecha występuje rzadko, to występuje dwa razy częściej u
kobiet niż u mężczyzn (dla zygot męskich jest często letalna).
6. Przy całkowitej penetracji genu cecha występuje we wszystkich
pokoleniach bez przeskoków.
Dziedziczenie sprzężone
z chromosomem X dominujÄ…ce
Rodowód w dziedziczeniu XD
Mężczyzna z daną cechą
przekazuje ją wyłącznie córkom
Krzywica witamino D-oporna
(rodzinna krzywica hipofosfatemiczna)
" Patomechanizm - nieprawidłowe wchłanianie zwrotne fosforanów w
cewkach bliższych przez układ enzymatyczny zlokalizowany w rąbku
szczoteczkowym kanalików nerkowych.
Powoduje to fosfaturiÄ™
" Częstość -1:20 000
" Sposób dziedziczenia - dominujący sprzężony z chromosomem X;
mutacje w genie PHEX (p22.1-p22.2)
" Niecałkowicie przypadkowa inaktywacja X  różny odsetek komórek z
mutacją w różnych tkankach  stosunkowo łagodne objawy u kobiet
Szlak metaboliczny witaminy D
7-dehydrocholesterol w skórze
Witamina D2 i D3 w diecie
UV
Witamina D3
W
TROBA
25(OH)D3
W krzywicy hipofosfatemicznej
NERKA
zaburzenie dotyczy także tej przemiany
niski poziom 1,25(OH)2D3
1,25(OH)2D3
Pobudza odwapnienie i mineralizację kości
Pobudza jelitowe wchłanianie wapnia i fosforanów
Krzywica witamino D-oporna 
obraz kliniczny
" Najważniejsze objawy  bóle, skrócenie i zniekształcenia kości
długich, szczególnie kończyn dolnych,
" Skutki zaburzeń mineralizacji występują od 2. r.ż.
" Niski wzrost (130-165 cm),
" Zaniedbane przypadki  zesztywniające zapalenie stawów, ucisk na
rdzeń kręgowy,
" U kobiet może wystąpić łagodna postać  hipofosfatemia na czczo
" Przebieg - wcześnie rozpoczęte leczenie (fosforany doustnie ,
1,25(OH)2D3) może zmniejszyć nasilenie deformacji kostnych, a
dorośli mogą osiągnąć wzrost > 170 cm.
Krzywica witamino D-oporna
rodzinna krzywica hipofosfatemiczna
kolana szpotawe kolana koślawe
Krzywica oporna na witaminÄ™ D
zdjęcia rtg przed i w trakcie leczenia
Kryteria dziedziczenia recesywnego sprzężonego z płcią
1.Chory mężczyzna nie przekazuje cechy dzieciom żadnej płci, ale
jego wszystkie córki są nosicielkami
2.W potomstwie kobiety nosicielki połowa synów choruje, a
połowa córek jest nosicielkami.
3.Chory mężczyzna ma matkę nosicielkę.
4.Kobiety z danÄ… cechÄ… majÄ… ojca z tÄ… cechÄ… i matkÄ™ nosicielkÄ™.
5.Częstość występowania cechy jest znacznie wyższa u mężczyzn
niż u kobiet.
6.Cecha nie musi występować w każdym pokoleniu.
Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X
recesywne
Zdrowy Matka
ojciec nosicielka Chory
Zdrowa
ojciec
matka
Córka Zdrowy Córka Zdrowy
Zdrowa Zdrowy Córka Chory
syn syn
nosicielka nosicielka
córka syn nosicielka syn
Najczęstsze choroby sprzężone z płcią
Choroby sprzężone z chromosomem X Częstość w Zjednoczonym
Królestwie /10 000 mężczyzn
Åšlepota na barwÄ™ zielonÄ… i czerwonÄ… 800
Zespół łamliwego chromosomu X 5
Niespecyficzne upośledzenie umysłowe 5
Dystrofia mięśniowa Duchenne a 3
Dystrofia mięśniowa Beckera 0,5
Hemofilia A (czynnik VIII) 2
Hemofilia B (czynnik IX) 0,3
Rybia Å‚uska 2
Agammaglobulinemia 0,1
Rodowód w dziedziczeniu recesywnym sprzężonym z
chromosomem X
Hemofilia A i B
" http://www.dnalc.org/view/15950-What-
causes-hemophilia-.html
Hemofilia A i B
" Haemofilia A (niedobór czynnika VIII) występuje z częstością
1 : 5 000 chłopców.
Haemofilia B (niedobór czynnika IX) występuje z częstością
1:30 000 chłopców.
" Postacie A i B klinicznie są nie do odróżnienia
" U dorosłych kobiet nosicielek mogą występować obfite
krwawienia miesięczne i pourazowe.
" Kiedy kobieta choruje na ciężką postać hemofilii A lub B:
1. Nieproporcjonalna lionizacja
2. Matka  nosicielka, ojciec  chory
3. Zespół Turnera lub delecja chromosomu Xq i mutacja na
drugim chromosomie
Hemofilia A - mutacje
" Lokalizacja Xq28
" Gen składa się z 26 exonów
" 45% mutacji w przypadkach ciężkiej hemofilii  inwersja w intronie
22
" Ok. 50%  mutacje punktowe (zmiany sensu, nonsensowne)
" 5% - duże rearanżacje genomowe
W przypadkach inwersji w intronie 22, mutacji nonsensownych i
dużych delecji ryzyko powstania przeciwciał przeciw czynnikowi
VIII (oporność na leczenie)  35%.
W przypadku mutacji zmiany sensu ryzyko to wynosi 5%
Hemofilia B - mutacje
" Lokalizacja Xq27
" Gen składa się z 8 exonów
" Mutacje punktowe:
67% - zmiany sensu,
7% - małe delecje i insercje
" 3% - duże rearanżacje (delecje i insercje)
" Największe ryzyko rozwoju oporności na leczenie (50%)  duże
rearanżacje , najmniejsze  mutacje zmiany sensu.
" Mutacje w rejonie promotora (pozycja 20)  fenotyp Leyden
Jest to szczególna postać hemofilii  fenotyp staje się łagodniejszy
po okresie dojrzewania  aktywność czynnika IX rośnie od 1% do 50-
60%. Stanowi ok. 2% przypadków hemofilii B.
Podział hemofilii w zależności od aktywności czynnika VIII:
" Postać łagodna (5-40% aktywności czynnika VIII)
aktywność czynnika VIII 50% - nie ma objawów
25-50% - skłonność do krwawień po dużych zabiegach i poważnych
wypadkach
5-25% - krwawienia po małych zabiegach i niewielkich skaleczeniach
" Postać umiarkowana (1-5%)
1-5% - ciężkie krwawienia po
małych zabiegach, wylewy
dostawowe i domięśniowe po
niewielkim urazie
" Postać ciężka (<1%)
samoistne wylewy do stawów i mięśni
Objawy hemofilii
Z wiekiem następuje upośledzenie ruchomości dużych stawów 
głownie kolanowych i unieruchomienie na wózku inwalidzkim
Królowa Królowa Wiktoria (1819-1901) przekazała hemofilię najmłodszemu synowi oraz za
pośrednictwem dwóch córek do rodzin książęcych Hersji-Darmstadtu i Prus, na dwór Burbonów
orleanskich w Hiszpanii oraz do rodziny cara Mikołaja II, ostatniego cara Rosji.
Rodzinna hemofilia w brytyjskiej rodzinie krolewskiej
Dystrofia mięśniowa Duchenne a (DMD)
żð CzÄ™stość - 1 : 3-4000 żywo ur. chÅ‚opców
żð mutacja w genie dystrofiny DMD
żð lokalizacja Xp21
żð wielkość - 2,5 Mbp,
75 eksonów
0,1% całego genomu ludzkiego,
1,5% chromosomu X
wielkość białka - 3685 AA, 427 kDa
żð 2/3 przypadków postać dziedziczna,
pozostałe  nowe mutacje
żð Możliwa także mozaikowatość gonadalna
Obraz kliniczny DMD
żð Najważniejsze objawy  postÄ™pujÄ…ce osÅ‚abienie mięśni
proksymalnych kończyn od 2. r.ż.; przykurcze stawów;
skolioza; chód kaczkowaty; upośledzenie umysłowe;
kardiomiopatia; objaw gnoma  rzekomy przerost mięśni
Å‚ydek; objaw Gowersa - wspinania siÄ™ po sobie
żð Przebieg  szybki postÄ™p niedowÅ‚adów mięśni zachodzi w
drugiej dekadzie życia; wózek inwalidzki od 7.-12. r.ż.;
osłabienie mięśni gardła i oddechowych, NI niewielkiego
stopnia u 30% pacjentów.
żð Åšmierć ok. 18-20 r.ż. z powodu niewydolnoÅ›ci oddechowej,
krążeniowej, zapalenia płuc lub zachłyśnięcia.
Dystrofia mięśniowa Beckera (BMD)
żð CzÄ™stość - 1 : 20 000 żywo ur. chÅ‚opców
żð mutacja w genie dystrofiny DMD
żð Najważniejsze objawy  poczÄ…tek ok. 11. r.ż. objawy podstawowe
identyczne jak w dystrofii Duchenne a, ale o Å‚agodniejszym
przebiegu; stały jest objaw Gowersa - wspinania się po sobie i
objaw gnoma  rzekomy przerost mięśni łydek;
żð Przebieg  chodzÄ… samodzielnie do okoÅ‚o 40 r.ż.;
Grupy mięśni dotknięte w DMD
białko dystrofina
lokalizacja  wewnętrzna strona
błony komórki mięśniowej
Interakcja z białkami wewnątrz. i
zewnątrzkomórkowymi
Rola białka DMD:
1. Białko strukturalne zapewniające wytrzymałość błony komórkowej mięśni
2. Chroni komórki przed nekrozą
3. Pośredniczy w komunikacji międzykomórkowej
4.  Uszczelnienie błon biologicznych
białko dystrofina
" Dystrofina stabilizuje
sarkomer
Mutacje powodujące dystrofię mięśniową
Duchenne a i Beckera
DMD:
60-65% przypadkow DMD  duże delecje zmieniające ramkę odczytu
Często utraty jednego bądz
kilku exonów
5% - duplikacje exonów
Najczęstsza lokalizacja  3-8 exon (5 koniec) i 44-60 exon (3 koniec)
Pozostałe  mutacje punktowe: mutacje nonsensowne, frameshift
BMD  mutacje nie zmieniajÄ…ce ramki odczytu
Mutacje powodujące dystrofię mięśniową
Duchenne a i Beckera
" Delecje z zachowaniem ramki odczytu oraz naruszajÄ…ce
ramkÄ™ odczytu jako przyczyna DMD i BMD
Występowanie transkryptów genu DMD w tkankach
człowieka
Tkanka zawartość transkryptów genu DMD w badanej
tkance w % ich zawartości w mięśniach
szkieletowych
Mięsień szkieletowy 100
Serce 80-100
Mięsień gładki 2-10
Nerka 1,6
Kora mózgu 1
PÅ‚uco 1
WÄ…troba 0,05
A
ożysko 0,05
Åšledziona 0,05
DMD  obraz mięśnia
10-letni chłopiec
15-letni chłopiec
5-letni chłopiec
tkanka łączna, nieliczne włókna
degradacja
rozwój tkanki łącznej
mięśniowe
komórek mięśniowych
martwica
DMD - barwienie dystrofiny w preparatach mięśni
poprzecznie prążkowanych
Brak dystrofiny
Prawidłowe barwienie
dystrofiny
Obraz kliniczny DMD
Postępująca z wiekiem
hiperlordoza spowodowana
Objaw gnoma
osłabieniem siły mięśniowej
Obraz kliniczny DMD
Objaw Gowersa  wspinania siÄ™ po sobie
Western Blot dystrofiny
1. Ilość białka jest zredukowana,
wielkość cząsteczki prawidłowa 
BMD
2. Ilość białka zredukowana,
oraz zmniejszona wielkość  BMD
3. Prawidłowa wielkość i ilość dystrofiny
4. Prawie całkowity brak białka  DMD
5. Drastyczny spadek ilości dystrofiny
- DMD
Nosicielki mutacji w genie dystrofiny
" U 17% nosicielek obserwuje się osłabienie mięśniowe, u 5% mialgię
" U 53% matek chłopców z DMD oraz 30% z BMD ma podwyższony
poziom kinazy kreatynowej
" 20% nosicielek wykazuje Å‚agodne objawy kardiomiopatii
" Jeżeli u kobiety występują objawy DMD należy wykonać kariotyp
Zdrowe
kobiety
Pewne nosicielki ciężkiej
żð RozdziaÅ‚ wartoÅ›ci kinazy
dystrofii mięśniowej
sprzężonej z
kreatynowej w surowicy u
chromosomem X
zdrowych kobiet i nosicielek
dystrofii mięśniowej
Duchenne a
1 1,5 1,65 2 2,2
Zaburzenia rozpoznawania barw - daltonizm
" achromatyzm lub monochromatyzm  całkowita ślepota na
barwy, tritronomalia- nie widzÄ… barwy niebieskiej  cechy
autosomalne
" dichromatyzm  brak rozpoznawania barwy czerwonej lub
zielonej:
Øðprotanomalia  nie widzÄ… barwy czerwonej
sprzężone z
chromosomem X
Øðdeuteranomalia - nie widzÄ… barwy zielonej
Protanopia i deuteranopia