9402139843

rur • i t ^a ® *⁸

wyrażały fenotyp starzenia w wieku 5 miesięcy, co jest okresem pełnej sprawności u myszy typu dzikiego. Gdy z kolei u myszy typu dzikiego podniesiono poprzez manipulacje genetyczne poziom białka BubRl, zaobserwowano wydłużenie życia, opóźnienie objawów starzenia, redukcję nowotworzenia oraz zmniejszenie występowania aneuploidii [81].

Ponieważ poziom pló wzrasta z wiekiem zarówno u gryzoni jak i u ludzi, zbadano rolę lego białka w przedwczesnym starzeniu myszy z progerią. Zaobserwowano jego wyższy poziom w tkankach najbardziej dotkniętych zmianami, mianowicie w mięśniach szkieletowych i w tkance tłuszczowej. Wykazano, że usunięcie genu pló poprawiało kondycję myszy z progerią i zwiększało zdolności regeneracyjne tkanki mięśniowej wyizolowanej z brzuśca, po uszkodzeniu kardiotoksyną [82]. Łagodziło również zmiany w tkance tłuszczowej. Eliminacja pló spowodowała spadek liczby komórek z aktywną SA-|3-gal. Badanie roli białka pló w procesie starzenia organizmu jest możliwe u myszy z progerią, lecz niewykonalne u myszy typu dzikiego, ponieważ brak pló powodował, że zwierzęta typu dzikiego szybciej zapadały na nowotwory niż zdążyły się zestarzeć.

Zbadano również wpływ innych białek charakterystycznych dla procesu starzenia komórkowego na kondycję myszy z progerią. Okazało się, że brak białek p53 i p21 skraca czas życia i powoduje jeszcze szybsze i bardziej

drastyczne zmiany w mięśniach i tkance tłuszczowej. Wyciągnięto wniosek, że p53 i aktywowane przez nie białko p21 są niezbędne do utrzymania myszy z progerią we względnie dobrej kondyq'i, czyli niwelują skutki hipomorficzności BubRl [83]. Wynika z tego, że w tym przypadku pló i p53-p21 pełnią przeciwstawne funkcje.

Ponieważ obserwacje myszy z progerią pozbawionych pló pokazały, że brak tego białka łagodzi objawy starzenia, autorzy zadali sobie pytanie, co się stanie, gdy usuną z organizmu stare komórki. W roku 2011 ukazała się praca pokazująca, że usunięcie komórek starych, czyli takich, w których pojawiło się białko pló, opóźnia pojawianie się dolegliwości wieku podeszłego u myszy z progerią [84]. Usunięcie komórek starych utrzymywało zwierzęta w znacznie lepszej kondycji niż zwierzęta o podobnym tle genetycznym, u których komórki stare nie były eliminowane. Wykorzystano myszy BubRl^H/H, które dodatkowo były wrażliwe na działanie związku AP20187 (dalej zwanym AP). Związek ten był podawany w diecie i selektywnie eliminował na drodze apoptozy (poprzez aktywację kaspazy 8) komórki stare, czyli takie w których dochodziło do syntezy pló (Ryc. 7). Zastosowano dwie strategie: w przypadku pierwszej AP był podawany od 3. tygodnia życia myszy tak, aby nie doszło do akumulaq'i komórek starych, natomiast w drugim podejściu AP podawano od 5. miesiąca, gdy doszło już do akumulacji starych komórek. W obydwu przypadkach zaobserwowano znaczną poprawę kondycji zwierząt. Dotyczyło to zarówno różnic w wyglądzie, jak i strukturach wewnętrznych. Obserwowano grubszą tkankę tłuszczową, zwiększoną grubość włókien mięśniowych i lepszą sprawność ruchową. W ten sposób uzyskano bezpośredni dowód na to, że starzenie komórkowe bierze udział w starzeniu organizmu, gdyż usunięcie starych komórek łagodziło fenotyp starzenia i ograniczało patologiczne zmiany towarzyszące starzeniu. Słabym punktem tych dość spektakularnych doświadczeń jest to, że obiektem eksperymentalnym były myszy z progerią, a nie zwierzęta starzejące się w sposób fizjologiczny.

I® | -' | P16 t -

Innym bezpośrednim dowodem na przyczynowo skutkowe powiązanie starzenia komórkowego ze starzeniem organizmu jest poprawa kon-dyq'i wynikająca z reaktywacji telomerazy [85]. Takie obserwacje zostały poczynione w przypadku gryzoni. Telomeraza nie może ulegać stałej ekspresji, ponieważ mogłoby to prowadzić do transformaq'i

nisk.i syte/.t białka BubRl (myszy BubRl^H/H). Komórki, które uległy starzeniu, i wktórych pojawiało się białko pi 6, były eliminowane z organizmu na drodze apoptozy, która indukował w nich związek AP podawany w diecie. Usunięcie starych komórek skutkowało poprawa kondycji zwierząt. Na podstawie [60J-