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Synthese

cognitif et neuromoteur. Le retard neuromoteur se corrige dans la premiere annće de vie, mais le retard developpemental subsiste et, a 11 ans, on observe encore des performances moins bonnes en arithmetiąue. Dans les series euro-peennes (Pays-Bas, Allemagne) des resultats analogues ont ete observes mais le suivi ne va pas au-dela de 3 ans et demi, age auąuel les anomalies persistent. Bień que Tallaitement apporte beaucoup de dioxines et de PCB, ce sont les taux a la naissance qui paraissent determinants pour les efFets observes sur le developpement neuro-comportemental.

Les donnees d’epidemiologie suggerent donc que, meme lors d’expositions de type environnemental, le foetus humain pourrait etre vulnerable aux hydro-carbures aromatiques polycycliques halogenes (HAPH). 11 faut souligner que les etudes en que$tion concernent plus les PCB que les dioxines. Cependant, l’exposition aux dioxines est correlee a celle des PCB.

Cascade moleculaire impliquant le recepteur Ah

Les demieres annees ont vu s’accomplir des progres considerables relatifs a 1’elucidation du mecanisme moleculaire responsable des manifestations toxi-ques de la dioxine (la 2,3,7,8-TCDD etant consideree comme reference). Le caractere indispensable du recepteur Ah dans la mediation de certains effets de la 2,3,7,8-TCDD est desormais acquis grace aux travaux recents ayant abouti a la creation independante de trois lignees murines d’invalidation du gene du recepteur Ah. En Tabsence de ce gene, on n’observe pas les manifestations classiquement decrites (hepatotoxicite, cancers, malformations).

La structure du recepteur Ah, prćsent a 1’etat quiescent dans le cytoplasme, est connue avec precision. Elle est apparentee aux recepteurs nucleaires a do-maine PAS (Per-AhR-Sim) qui interagissent avec 1’ADN, grace a leur segment amino-terminal basique-helice/boucle/helice (b-HLH), au niveau de sequences reconnues (TNGCGTG) dans la region 5’ regulatrice des genes qu’ils transactivent. Les proteines qui presentent un domaine PAS participent a la fonction ancestrale d’etablissement des rythmes biologiques circadiens.

L’activation du recepteur Ah par un ligand comme la 2,3,7,8-TCDD conduit a une Cascade d’evenements. Le recepteur, engage a 1’etat quiescent dans un complexe multiproteique, se separe de ses proteines chaperons (proteinę de choc thermique Hsp90, p23, AIP (AhR interactingprotein), ARA9 (Ah receptor associated protein)...) et peut penetrer dans le noyau et se dimeriser avec une proteinę partenaire nommee Amt (AhR nuclear translocator). Les etats de phosphorylation respectifs de ces deux partenaires modulent la capacite du complexe binaire a interagir avec 1’ADN et a induire la transcription dc genes cibles (cooperation avec la machinerie transcriptionnelle et des facteurs de transcription specińques). Les sequences DRE (Dioxin responswe elements), reconnues par le complexe AhR-Amt dans la region regulatrice des genes cibles, sont presentes dans un nombre considerable de genes (cytochromes