Szczegółowe badania epidemiologiczne wykazały trzy możliwości rozprzestrzeniania się HIV.
Droga płciowa
Najbardziej powszechną drogą rozprzestrzeniania się HIV w populacji dorosłych jest w około 90% stosunek seksualny z osobą zakażoną. HIV może występować w spermie lub w wydzielinach z żeńskich narządów płciowych. Do zakażenia dochodzi najłatwiej wówczas, gdy tkanki w obrębie narządów płciowych są uszkodzone lub stosunek płciowy odbywa się w okresie miesiączki. Szczególnym ryzykiem są obciążone stosunki analne, gdyż błona śluzowa odbytu jest podatna na mikrourazy. Ze względu na budowę i fizjologię narządów płciowych, kobiety są bardziej narażone na zakażenie.
Droga pozajelitowa
Zakażenie może nastąpić przez przetoczenia zakażonej krwi lub preparatów krwiopochodnych, przeszczepy, sztuczne zapłodnienie oraz używanie zakażonych igieł i strzykawek. W Polsce odsetek zakażonych w wyniku działań medycznych jest niski i wynosi mniej niż 1%. Należy zaznaczyć, iż tylko kilkukrotnie źródłem zakażenia był preparat produkcji krajowej. W pozostałych przypadkach były to produkty pochodzenia zagranicznego. Warto też zauważyć, że nowych zakażeń wśród chorych na hemofilię nie odnotowano od 1992 roku.
Przenoszenie wirusa przez zakażone igły i strzykawki jest bardzo ważnym problemem wśród narkomanów stosujących narkotyki dożylne. Ryzyko jest szczególnie duże, gdy używają oni niesterylnego sprzętu. W latach 1986-1994 narkomani byli największą grupą osób HIV-dodatnich w naszym kraju, stanowili bowiem aż 69% wszystkich zarejestrowanych osób seropozytywnych.
Droga wertykalna
Istnieją trzy możliwe drogi zakażenia matka-płód: wewnątrzmacicznie (przejście wirusa przez łożysko), przez ekspozycję płodu na krew w trakcie porodu oraz w okresie poporodowym w czasie karmienia. Najczęściej dochodzi do przekazania HIV podczas porodu. Warto podkreślić, że ryzyko zakażenia dziecka jest największe w okresie 2-4 tygodni od momentu zakażenia matki lub wtedy, gdy jest ona w zaawansowanym stadium choroby. Znane są przypadki zakażenia matek przez karmienie piersią dzieci zakażonych już po urodzeniu w szpitalu drogą pozajelitową.
Nie ma dowodów, że HIV przenosi się drogą oddechową czy pokarmową. Nie stwierdzono, by HIV przenoszony był przez owady, żywność, wodę, pot czy łzy. Nic nie wskazuje, by zakażenie mogło nastąpić wskutek korzystania ze wspólnej ubikacji, tych samych przedmiotów, takich jak telefon czy używana odzież.