Immunologia - Wyklady, Immunologia, Antygen - to taka substancja która wprowadzona do organizmu wy


Antygen - to taka substancja która wprowadzona do organizmu wywołuje odpowiedź immunologiczną i reaguje z produktem odpowiedzi immunologicznej tj przeciwciało lub uczulony limfocyt

Antygenowość zdolność do reagowania z produktami odpowiedzi immunologicznej (reakcja antygen-przeciwciało

Antygen niepełny - Hapten - nie ma zdolności do indukowania odpowiedzi immunologicznej, ale ma zdolność do łączenia się z produktem odpowiedzi immunologicznej. Są nimi: niektóre leki, kw.acetylosalicylowy, penicylina, sulfonamidy, kw.nukleinowe, lipidy.

 jeżeli hapten przyłączy się do większej cząsteczki - nośnik, białko to nabiera zdolności indukowania odpowiedzi immunolog.

Antygeny

0x08 graphic
0x08 graphic

Komórkowe Rozpuszczalne

- krwinki czerwone - białka

- bakterie - wielocukry

- wirusy, grzyby - lipidy

Antygeny: - autogeniczne - własne Ag osobnika

 odpowiedź immunologiczna jest skierowana przeciwko determinantom antygenowym - konfiguracje atomów na powierzchni antygenu, dają mu swoistość i decydują o wartościowości.

Rodzaje: determinanty sekwencyjne - utworzone przez kolejne aminokwasy;

przestrzenne - utworzone przez aa. w sąsiedztwie, ale nie koniecznie kolejne i na 1 domenie

determinanta antygenowa

0x08 graphic
0x08 graphic

wewnętrzne zewnętrzne

jest antygen

determinanty albo powtarzające się

Determinanta antygenowa zbudowana jest z:

Od czego zależy zdolność do odpowiedzi immunologicznej (immunogenność) ?

 od obecności antygenu który jest wprowadzany, im bardziej obcy tym bardziej immunogenny

 antygeny komórkowe są bardziej immunogenne niż rozpuszczalne

 białkowe bardziej niż wielocukrowe

 białkowe wielkocząsteczkowe bardziej niż małocząsteczkowe

 L,D aminokwasy, niski-wysoki ładunek elektryczny

Antygeny

0x08 graphic
0x08 graphic

T zależne T niezależne

- antygeny na które reagują zarówno - to takie antygeny na które reagują

limfocyty B i T, bez współpracy tych limfocyty B (np. wielocukrowe - wiele

limfocytów nie ma odp.immunologicznej powtarzających się determinant

antygenowych)

Immunoglobuliny - są to czynniki efektorowe odpowiedzi humoralnej. Są to białka zbudowane z 2 łańcuchów ciężkich i 2 lekkich

 podstawowe jednostki immunoglobulin są ze sobą połączone mostkami disiarczkowymi, tworzące pętle  domeny. Każda domena odpowiada za określoną funkcję immunoglobulin.

Odpowiedź humoralna - charakteryzuje się wytworzeniem immunoglobulin.

Region zawiasowy - odpowiada za ruchomości części immunoglobulin. Ma to znaczenie w wiązaniu się z determinantami (antygenami?)

 IgM i IgE nie posiadają regionu zawiasowego, łańcuchy ciężkie mają 5 domen a nie 4

Wyróżniamy 5 klas immunoglogulin:

IgM, IgG, IgE, IgA, IgD  przynależność do danej klasy determinuje rodzaj łańcucha ciężkiego

Immunoglobuliny IgM

Immunoglobuliny IgG

Immunoglobuliny IgA

Immunoglobuliny IgE

Immunoglobuliny IgD

Pod wpływem papainy immunoglobuliny dzielą się na 2 fragmenty Fab i 1 Fc

Fragment Fab

1 antydeterminanta może łączyć się z kilkoma determinantami o podobnej budowie przestrzennej

Fragment Fc

Cytofilność - zdolność do łączenia się z powierzchnią niektórych komórek przez fragment Fc np. makrofagów, granulocytów - bo na powierzchni posiadają receptory dla Fc

Czas rozpadu immunoglobulin zależy od klasy, od aktualnego stężenia, jak jest duże stężenie to rozpadają się szybko.

Kodowanie Ig:

informacja znajduje się na chromosomach 2,14,22. Nie obowiązuje zasada 1 gen - 1 białko. Ilość swoistych immunoglobulin (8x1014) jest nieporównywalna z ilością genów.

Część stała i zmienna kodowane są w inny sposób:

- część stała której zmienność jest niewielka, kodowana jest przez kilka genów C położonych liniowo i podzielonych intronami

- część zmienna - łańcuch H kodowany przez 3 grupy genów: V,D,J

- łańcuch L kodowany przez 2 grupy genów: V,J

Ogromna zmienność Ig wynika z:

 przypadkowe łączenie się genów V,D,J daje b.dużą ilość kombinacji

 nieprecyzyjne łączenie odcinków DNA, działanie Tdt (terminalna rybonukleotydylotransferaza), która może dodawać nukleotydy matrycy

 mutacje

 losowe potranslacyjne łączenie łańcuchów H i L

Reakcje antygen-przeciwciało

 są wykorzystywane w diagnostyce chorób zapalnych, toksyn, leków. Pozwalaja wykryć nie tylko obecność tych związków, ale także ich ilość. Te reakcje in vitro zachodzą pod postacią precypitacji lub aglutynacji.

zachodzi w żelu. W każdym teście biorą udział antygen i przeciwciało. Aby znaleźć jedno musimy znać drugie.

 gdy jest przeciwciało dochodzi do połączenia. Kompleks A-P tworzy łuk precypitacyjny

Aby zaszła taka reakcja musi być odpowiedni stosunek A/P, temperatura, czas, środowisko i pH

Chemaglutynacja - kiedy antygenem komórkowym jest czerwona krwinka. Testujemy surowce na przeciwciała przeciwko krwinkom czerwonym

Miano przeciwciał w surowicy = miano surowicy największe rozcieńczenie surowicy w której zachodzi jeszcze aglutunacja.

 dzięki mianu możemy określić czy zakażenie jest aktualne czy nie

 do każdego rozcieńczania dodajemy taką samą ilość krwinek czerwonych

Immunodyfuzja radialna

jest to test ilościowy do oznaczania ilości poszczególnych klas immunoglobulin w surowicach, albo do ilościowego określania składników dopełniacza (białko, hormony)

np. gdy oznaczamy albuminy to żel musi zawierać przeciwciało antyalbuminowe

następnie inkubujemy  przeciwciała dyfundują (surowica?)

 kompleksy wytrącają się w postaci precypitatu tworząc krąg precypitacyjny

 z krzywej wzorcowej (zależność ilości Ag od kwadratu promienia precypitacyjnego) odczytujemy ilość albuminy

Test Elisa - oznaczanie cytokin, oznaczanie kolagenu

 wykorzystuje się płytki wielodołkowe - płytka mikrotitracyjna lub serologiczna, gdzie Ig sprzęga się z plastikiem we wnętrzu studzienek

 opłaszczamy czynnik k (Ig) (trwale przyczepia się do podłoża Ag, są takie same - znane nam - one opłaszczają)

 Ig sprzęga się do studzienek. Do opłaszczonych Ag obiektów dodajemy badana surowicę. Chcemy sprawdzić, czy zawiera ona przeciwciało przeciwko temu Ag. Jeśli zawiera Ag, który rozpoznawany jest przez Ig - zostaje on związany

 następnie studzienki przemywa się, aby usunąć nadmiar nie związanego białka

 następnie stosuje się drugie przeciwciało, które rozpoznaje inny epitop tego samego Ag białkowego. To drugie Ig połączone jest z enzymem przekształcającym bezbarwny lub niefluoryzujący substrat w barwny lub fluoryzujący produkt

 intensywność koloru lub fluorescencji jest następnie mierzona dla każdej próby i stanowi podstawę obliczenia ilości obcego w niej Ag

Surowica antyglobulinowa znakowana enzymem

 zawiera Ig skierowane przeciwko wszystkim Ig (zawiera Ig przeciw Ig)

 kompleks antygen - przeciwciało-antygen zostaje

 dodajemy barwny substrat

 jeżeli wystąpi zabarwienie - szukane Ig jest obecne

Test kanapkowy

 przyczepiamy do podłoża Ig o znanej swoistości (tj. reaguje z określonym Ag) Składniki odpowiednio są dobrane

 dodajemy badany Ag

 płuczemy buforem, jeśli są kompleksy, to zostaną, jeśli nie - wypłuczemy Ag, zostanie Ig

 dodajemy Ig (takie samo jak opłaszczające płytkę) ze znakowanym eznymem

 Ag jest opłaszczany z obu stron Ig (kanapka)

 płukanie buforem (kompleks zostanie, brak kompleksu - zostaną Ig)

 dodajemy barwny substrat / enzym, jeśli powst. barwny produkt - obecne jest pożądane przeciwciało

Surowica odpornościowa - zawiera wszystkie Ig przeciwko wszystkim składnikom surowicy

 ksenogeniczne (najwięcej, od obcych gatunków, np. na jad żmiji, ATT)

 allogerniczne - od osobników tego samego gatunku

 należy wykonac testy alergiczne zanim podamy surowicę

 ludzkie - od ludzi po przebytej chorobie (funkcjonują dłużej, niż zwierzęce)

Prezciwciała monoklonalne - identyczne pod każdym względem

 powstają przez fuzjowanie ze sobą komórek plazmocytów (np. szpiczaka - nowotworowe limfocyty B) ze zdrowym limfocytem B

 nie wszystkie użyte komórki ulegają zfuzjowaniu (niektóre obumierają)

hybrydoma - nieśmiertelna dzięki tej części, która pochodzi od kom. Nowotworowej

 w pojedynczych studzienkach są określone klony (Ig identyczne pod każdym względem)

- można je znakować radioaktywnie lub Ig

Metoda inzynierii genetycznej - do danej komórki wprowadza się gen odpowiedzialny za syntezę fragmentów Fab Ig i gen odpowiedzialny za tworzenie toxyny

 Fab + toxyna  komórka produkuje przeciwciała monoklonalne

 nie są pochodzenia ludzkiego - mogą wywoływać alergie (czynnik odpowiedzialny - fragment Fab)

 najczęściej stosowane - mysie (najbardziej zbliżone do ludzkiego)

Główny kompleks Ag zgodności tkankowej - MHC

U człowieka zwany HLA. Należą do niego antygeny zgodności tkankowej transplantacyjne (kodowane przez geny zgodności tkankowej - w ramieniu krótkim 6-go chromosomu)

Funkcje:

MHC I - geny kodujące antygeny transplantacyjne

MHC II - geny związane z odpowiedzią immunologiczną (prezentacja antygeny przez APC komórkom Th odbywa się właśnie przy udziale MHC II)

MHC III - geny kodujące składniki dopełniacza C2 i C4 oraz TNF

Rozmieszczenie białek kodowanych przez MHC I i MHC II jest różne w poszczególnych komórkach organizmu:

MHC I - prawie wszystkie komórki somatyczne (wyj.erytrocyty) Są to Ag transplantacyjne charakterystyczne dla danego osobnika, decydują o odrzucaniu przeszczepu.

MHC II - komórki układu odpornoiściowego (limf B,T, makrofagi, kom.dendrytyczne, kom.nabłonkowe grasicy.

MALT - system odpornościowy związany ze śluzówkami. Tkankę limfatyczną układy MALT stanowią limfocyty B, T, kom.fagocytarne, plazmatyczne uwalniające IgA.

Gdy celem szczepienia jest uzyskanie lokalnej syntezy IgA konieczne jest podawanie Ag drogą doustną, jako najłatwiejszą umożliwiającą kontakt z kom.systemu GALT. Dzięki migracji kom. w systemie MALT jest swoista odpowiedź immunologiczna na wszystkich śluzówkach. Podanie podskórne nie ma działania protekcyjnego i stymuluje synteze IgG co przy kontakcie Ag ze śluzówkami prowadzi do nasilonych objawów w skutek dołączenia się komponenty alergicznej. Powierzchnia błon śluzowych jest miejscem pierwszego kontaktu z dużą ilością Ag-ów. MALT odgrywa szczególną rolę w ochronie organizmu przed infekcjami i zabezpiecza przed nadmierną immunizacją obcumi Ag-ami.

Limfocyty B

jest to populacja grasiczoniezależna, dojrzewają w szpiku, są prekursorami plazmocytów produkujących przeciwciała. Grają główną rolę w odpowiedzi typu humoralnego. Każdy limf.B rozpoznaje swoiście tylko jedną determinantę antygenową.

Na ich powierzchni znajdują się:

 Ig powierzchniowe - IgM, IgD stale, IgG i IgA po pobudzeniu

 CD19 - marker limfocytów B

 MHCII

 receptor dla fragmentu Fc kompleksu Ag - p-ciało

 receptor dla fragmentu C3 dopełniacza

Limfocyty T

marker CD3

CD4, CD8  czynniki zróżnicowania, one charakteryzują limfocyt

Limfocyty CD8+:

Tc - cytotoksyczne - niszczenie komórek, odrzucanie przeszczepów

Ts - supresyjne - wyhamowujące odp. immunologiczną

Limfocyty CD4+ (Th) w zależności od typu reakcji dzielimy na:

-Th1  odp.immunolog. cytotoksyczn - prod.IL-2, INF-gamma

-Th2  udział w odp. humoralnej - prod.IL-4,5,6

-TNTP  nadwrażliwości typu późnego

-Tcs  kontrasupresyjny

-Tm  pamięci

Limfocyty w zależności od rodzaju receptora antygenu dzielimy na

-limfocyty TCR1

-limfocyty TCR2

TCR 1

-znajduje się w śluzówce

-rozpoznaje antygeny polisacharydowi (nie białkowe )

-funkcja cytotoksyczna

-nie mają MHC - rozpoznają niezależnie

-stoją na straży odp. nieswoistej

-zdolności regulacyjne - pojawiają się w miejscu zakażeń

-jako pierwsze wydzielają cytokiny

-działanie autoagresyjne

-alarmujące (2% we krwi,10%w miejscach odpowiedzi )

TCR2  CD8+

 CD4+

Dojrzewanie limf.T zachodzi w grasicy I polega na tym że na ich powierzchni pojawiają się charakterystyczne receptory i limf T uczą się rozpoznawać własne MHC (wzorzec do rozpoznawania stanowią komórki nabłonkowe grasicy które na swej powierzchni maja MHC I i MHC II.

Etapy:

  1. Selekcja - polega na sprawdzeniu dokładności kodu (eliminacja kom. nieprawidłowych)

  2. Selekcja pozytywna (kora) - pozostają tylko te rozpoznające własne Ag MHC 1 i 2

  3. Selekcja negatywna (rdzeń) - te limf T, które rozpoznają własne Ag i silnie łączą się z MHC - giną. (zbyt duże powinowadztwo do własnych MHC oznacza zdolność do odp. na Ag własne ustoju). Małe powinowadztwo do MHC jest konieczne do rozpoznawania asocjatywnego.

Ostatecznie grasicę opuszcza 1% limf T które do niej weszły.

Test rozetkowy:

Umożliwia różnicowanie limf.B i T. Z udziałem krwinek barana

technika: inkubacja osadu limfocytów i krwinek barana w T=4oC przez kilka-kilkanaście godzin i obserwujemy rozetki pod mikroskopem.

LIMFOCYT T - tworzy rozetki spontanicznie bo ma CD2 umożliwiający bezpośrednie łączenie się z krwinką barana

LIMFOCYT B - tworzy rozetki tylko gdy krwinki są zopsjonizowane IgG lub IgM

Komórki NK - naturalni zabójcy

-są to komórki odpowiedzi ADCC - cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał

ROZPOZNANIE PRZEZ KOM. NK

1.kom.docelowa (zakażona ) na pow ma antygen do tego antygenu może przyłączyć się przeciwciało

2.tworzą one kompleks immunologiczny A-P na nośniku

3.komórka NK reaguje na ten kompleks A-P ma receptor dla fragmentu Fc

4.opłaszcza ten kompleks tworząc mikrośrodowisko

5.wyrzuca do przestrzeni cytotoksyczne ziarnistości

6.cytotoksyczne ziarnistości są produkowane w kom.NK i występują w jej wnętrzu w postaci monomerów

7.monomery polimeryzują w poprzek błony tworząc w niej otwór

8.on warunkuje swobodny przepływ jonów

Monomer to tzw. perforynatworzy kanał perforynowypowoduje reakcje kaparowa

Sygnały docierają do jądra kom. docelowej, aktywują DNAzęśmierć kom. samobójstwo

aktywacja błonowa jej własnych enzymów w taki sposób aby została zaaktywowana jej DNAza

jest to mech. receptorowy (bez udziału kanału)

Interleukiny

Funkcjonują jako przekaźniki informacji.Ich działanie przypomina działanie hormonów, mają strukturę glikoprotein.

IL-1 Produkowane przez: APC (makrofagi, kom. dendrytyczne ), rzadziej limf.B i T, granulocyty.

Działanie: -pobudzenie proliferacji limf.T

-produkcja IL-2 przez T

-produkcja IL-6 przez kom. nabłonkowe i fibroblasty

-produkcja białek ostrej fazy przez wątrobę

-funkcjonuje jako endogenny pirogen (gorączka )

IL-2 Produkowane przez aktywne limf.T

Działanie:-pobudzenie wzrostu limf.T(tj. czynnik wzrostu limf.T=TCGF=T cell growth factor)

-pobudza syntezę IL-2(samej siebie) i receptorów na IL-2

-warunkuje różnicowanie limf.T do Tc

-pobudza synt.INF

-zwiększa cytotoksyczność natural killer (NK)

IL-3 Produkowana przez aktywne limf.T

działanie:-pobudza dojrzewanie kom. szpiku

-pobudza wzrost makrofagów

IL-4 Produkowana przez aktywne limf.B

Działanie:-czynnik wzrostu limf.B

-wzmacnia przyleganie limf.B do Th

IL-5 Produkowane przez aktywne limf.T

Działanie:-czynnik różnicowania limf.B

IL-6 Produkowana przez fibroblasty, monocyty, kom.nabłonka

Działanie:-odpowiada za różnicowanie Tc i B

-pobudza syntezę białek ostrej fazy przez wątrobę

-pobudza tworzenie receptorów na interleukinę (przez co zwiększa liczbę kom. efektorowych w miejscu reakcji)

Inne mediatory nie zaliczane do interleukin

TNF - TUMOR NECROSIS FACTOR

Inne nazwy:kachektyna,limfotoksyna (LT)

Produkowany przez monocyty,limfocyty

Działanie:-cytotoksyczne i cytostatyczne na kom. nowotworowe

=aktywacja neutrofilów i NK

-podudzenie proliferacji i różnicowania limf.B

-indukcja syntezy Il 1 przez APC

-zwiększenie ekspresji MHC II na pow. nabłonków i fibroblastów

IFN - INTERFERON

Produkowany przez T uczulone, NK

Działanie:-cytotoksyczne i cytostatyczne

-hamuje replikację i translację wirusa

-aktywuje makrofagi,Tc i Nk

-zwiększa ekspresję MHC II na pow. monocytów, limf.T a także ekspresję MHC ukrytych przez komórki mogą być rozpoznawane jako obce

TGF beta - TRANSFORMING GROWTH FACTOR beta

Produkowany przez monocyty,limfocyty, płytki krwi, fibroblasty komórki zmienione wirusowo

Działanie:-indukuje w kom. normalnych zmiany fenotypowe komórek zmienionych nowotworowo

-indukuje produkcję IL1 i TNF przez monocyty

-hamuje proliferację limf.B i T

Odpowiedź immunologiczna

1.Odpowiedź humoralna - jest wytwarzana na drobnoustroje żyjące pozakomókowo: bakterie, pasożyty(robaki) reakcja anafilaktyczna

2.Odpowiedź komórkowa - głównie na antygeny 4 typu alergii, patogenny oportunistyczne

3.Swoista odpowiedź cytotoksyczna: wirusy i komórki zmutowane

Odrzucanie przeszczepów polega na wywołaniu tych wszystkich reakcji na raz

ODP HUMORALNA

Kom. wiodąca w odp typu humoralnego jest limf B który ulega przemianie w plazmocyt produkujący przeciwciała

Fazy odp humoralnej:

- indukcja - rozpoznanie i przygotowanie Ag przez APC

- prezentacja Ag limf T pomocniczym (Th)

- faza centralna - powstanie kom. efektorowych/ Tkat, Bakt, B memo i wytwarzanie p/ciał

- faza wykonawcza - reakcja wytworzonych p/ciał z Ag

indukcja

Prezentacja antygenu

Sposób rozpoznawania Ag jest odmienny w przypadku limf B a T

Limf B - rozpoznaje Ag bezpośrednio za pomocą zakotwiczonych immunoglobulin

Limf T - nie ma zdolniości bezpośredniego rozpoznawania Ag, antygen w kontekście MHC II na powierzchni APC, osobne receptory dla MHC II i dla Ag (a), lub receptor dla obu komponent (b)

APC - Antygen Presenting Cell = kom. przentująca antygen

Działanie APC:

funkcje APC pełnić mogą:

- marofagi (te o niewielkiej zdolności fagocytozy)

- kom Langerhansa

- kom. dendrytyczne

- niekt. Limf B

faza centralna

Aktywacja limf T

Przyleganie APC i TH zalezy od:

- związania ze sobą kilku receptorów (tworzą one zgrupowania)

- związania rec CD2 (Th) z LFA3 (APC)

- rec. CD4 (Th) stabilizuje przylegające Th i APC

Przyleganie jest równocześnie do aktywacji limf T. Transdukcja wewnętrza limf T odbywa się dzięki przekaźników typu DAG i IP3. Dochodzi do proliferacji limf T.... przez nie interleukin (typ II)

Aktywacja limf B

Sygnał do aktywacji: związanie Ag przez Ig na powierzchni. UWAGA, do aktywacji konieczne są limfokininy (IL) produkowane przez limf Th łączą się z B przez mostek antygenowy lub przez..... Dzięki temu działanie wydzielanych przez Th interleukin jest ..... Uwaga: za proliferację i różnicowanie limf B odpowiadają głównie ...... wytwarzając BCGF i BCDF (rysunek)

UWAGA: ostatnio wykazano że klasa produkowanych p/ciał zależy.... interleukin i tak:

- IL4 - indukuje wytworzenie IgE

- IL5 - IgA

- IL4 - IL5 => IgM

- IL4, Il5, IL6 - IgG

Faza wykonawcza

Obejmuje reakcję antygen - p/ciało ze wszystkimi skutkami

UWAGA: rozróżniamy dwa typy odp. Immunologicznej:

- odp pierwotna

w jej toku powstają:

- plazmocyty, odp za prod. p/ciał, gł. IgM/ one pojawiaja się pierwsze i w szybkim tempie osiągają wysoki poziom

- B i T Memory - kom pamięci

mają swoistości ale nie biorą udziału w przebiegającej odpowiedzi

- czas życia kom. pamięci moze dochodzić do dziesięciu lat (odporność na niektóre choroby trwa czasami nawet całe życie)

- odp. Wtórna

Po raz drugi ustrój reaguje na Ag szybciej i skuteczniej, główną rolę odgrywają tu IgG (pojawiają sie szybko i w dużej ilości)

UWAGA: odpowiedź wtórna może mieć charakter mieszany:

- część plazmocytów powstaje z B memory (prod IgG)

- część kom. rozpoznaje Ag po raz pierwszy (stąd po szybkim .... IgG z odp wtórnej pojawiają się IgM jako odpowiedź pierwotna

Uwaga: schemat odp. Humoralnej - str 17

Rola poszczególnych interleukin - str 10 :)

ODPOWIEDŹ KOMÓRKOWA

W fazie efektorowej uczestniczą limf T. ten typ odpowiedzi.... dwa rodzaje reakcji:

- nadwrażliwośc typu póxnego (DTH - delayed type hypersesitive)

- reakcje z udziałem limf. Cytotoksycznych Tc

NADWRAŻLIWOŚĆ TYPU PÓŻNEGO:

Przykłady reakcji:

- odczyn tuberkulinowy

- nadwrażliwość kontaktowa

- reakcja Jones-Mote'a (nadwrazliwość skórna z udziałem bazofili. Komórki efektorowe w nadwrażliwości to gł. Neutrofile i makrofagi. Mechanizm - str 30, reakcje alergiczne, typ IV

REAKCJE Z UDZIAŁEM Tc

Przykłady reakcji:

- zwalczanie zakażeń wirusowych

- odrzucanie przesczepu

fazy:

  1. prezentacja Ag przez APC - aktywacja Th1 - produkcja IL2... do aktywacji i proliferacji Tc (gdy brak IL2 do aktywacji.... jedynie w sporadycznych przypadkach)

  2. aktywacja Tc - poprzez rozpoznanie Ag w kontekście MHC I na powierzchni kom. wirusowo lub nowotworowo zmiennej (do własnych .... komórki dołączają się Ag kodowane przez genom wirusa) Rozpoznawanie asocjatywne jest w tym przypadku konieczne, bo gdyby Tc .... wolne Ag, to ich receptory uległoby zablokowaniu i w ten sposób nigdy nie odnalazłoby komórki z której uwalnia się wirusS

  3. cytotoksyczne uszkodzenie zmienionej komórki:

    1. połaczenie Tc i kom. zmienionej (za pomocą CD3)

    2. programowanie lizy:

      1. aparat golgiegolimf. Tc przemieszcza sie w sąsiedztwie styku obu komórek, dochodzi do uwolnienia substancji toksycznych - etserazy serynowe, protoglikany, perf.... (inna nazwa : cytolizyna - wytwarza pory w bł. Komórkowej, prowadzi do utraty półprzepuszczalności i .....

      2. sam fakt związania się kom. zakażonej z Tc prowadzi do zablokowania pompy jonowej i utraty półprzepuszczalności

    3. liza (Tc może się juz odłaczyć) Tc sam nie ulega uszkodzeniu bo uwolnienie substancji jest ukierunkowane, a na powierzchni budują sie polipeptydy neutralizujace te substancje.

Immunomodulacja - wpływanie na odpowiedź immunologiczną.

Zwiększanie lub zmniejszanie, zmiana charakteru odp. immunolog.

 można hamować odp. immunolog. jest to korzystne w stosowaniu przeszczepów oraz przy chorobach autoalergicznych

Immunosupresja - hamowanie odp. immunolog. przy przeszczepach i chorobach autoalergicznych

Leki immunosupresujne:

-kortykosterydy

-antymetabolity

-subst. alkilujące

-antybiotyki

-promieniowanie elektromagnetyczne

-środki biolog.

1. Kortykosterydy

Działanie:

Kortykosterydy działają przede wszystkim na odpowiedź komórkową na nadwrażliwość typu póżnego

  1. Antymetabolity

    1. analogi zasad purynowych

- 6-merkaptopuryna,

- imuran

Działanie:

uniemożliwiają polimeryzacje DNA i RNA bo są to związki podobne do adeniny i guaniny zamiast nich włączają się w metabolizm działają hamująco na odp. kom. i hum., zmniejszając ilość produkowanych przeciwciał

    1. antagoniści kw. foliowego

hamują syntezę kw. foliowego hamuja synt, DNA np. metotreksat

3. Substancje alkilujące

- cyklofosfamid

- busulfan

- iperyt azotowy

Działanie:

Tworzą połączenia między drobinami cząsteczek np. 2 cząsteczek nukleotydów - zaburzenie replikacji i zahamowanie mitoz ; hamują odp.kom. i hum.

4. Antybiotyki

- mitomycyna C - ma działanie alkilujace łączy 2 cząst. nukleotydów na 2 różnych łańcuchach

- azaseryna - antymetabolit glutaminowy

- chloramfenikol - przypomina mRNA  blokuje jego synt., jego translacje przez rybosomy

są to leki immunosupresyjne. Nie działają jedna wybiórczo, hamują wszystkie kom-ki

- cyklosporynan A

- rapamycyna

- FK - 506

 leki działającą stosunkowo wybiórczo na IL2. Hamują jej synt., ułatwiają przeżycie przeszczepów, hamują dział. limfocytów Tm i Tc

  1. Promieniowanie elektromagnetyczne

a)promieniowanie gamma

b)promieniowanie RTG

c)promieniowanie UV

    1. i b) generują rodniki tlenowe uszkodzają DNA

Jest ono stosowane skrajnych przypadkach z dużymi zmianami nowotworowymi, pacjent otrzymuje dawki letalne tego promieniowania, potem stosuje się przeszczep szpiku. Można stosować lokalnie na narządy.

Promieniowanie UV - niszczy komórki Langerhansa skóry > jest wyhamowywana odp. immunolog. śledziony i węzłów chłonnych - hamuje ekspresje antygenu MHC II, ulega zahamowaniu prezentacja.

Zmniejsza liczebność limfocytów na bliżej nie znanej drodze.

  1. Środki biologiczne

ALS - surowica antylimfocytarna, powoduje aglutynaje opsonizacje limfocytów, nie działa wybiórczo, fagocytoza limfocytów. Może wywołać reakcje anafilaktyczną, choroba z odkładanie kompleksów immunologicznych wpływa na odp. kom.

-przeciwciała monoklonalne (skierowane przeciwko konkretnym receptorom) przeciwko receptorom IL2

*anty Co3

*anty Co8

*anty MUC

*anty Bf

Immunotoksyny - stosowane razem z przeciwciałami monoklonalnymi. Powodują miejscowe niszczenie kom. nowotworowych.

Immunostymulacja - zwiększanie odp. kom.

Substancje zwiększające odp. immunolog.=Adiuwanty - podane razem z antygenem, lub osobno ale równocześnie zwiększają odp. immunolog humoralną i kom. Zwiększają produkcję przeciwciał i efektorowych limfocytów.

Adiuwanty

- szczepionka BCG - przeciwko gruźlicy

Becterella Pertusis - pałeczka ksztuśćca produkuje metabolit LPS - lipopolisacharyd - stymuluje limfocyty T i B i makrofagi: zwiększa ekspresje antygenu MHC II, zwiększa liczbę enzymów lizosomalnych.

- wodorotlenek glinu

- kw-y nukleinowe

- wit.A

zwiększają odp. hum.

Liposomy - małe cząsteczki, można w ich wnętrzu umieścić antygen. Mają zdolność do zlewania się z błona kom., jest deponowany w cytoplazmie zwiększają liczbę liczbę limfocytów Tc.

Biomodulatory:

IL2, IL12, INF, czynnik wzrostowy granulocytów, makrofagi, INFalfa

MECHANIZM DZIAŁANIE ADIUWANTÓW:

- wzmagają odp.immunolog. Zatrzymują antygen w miejscu podania, co zapewnia duży kontakt z ukł. immunologicznym. Wywołują lokalny stan zapalny, nacieki z limfocytów i makrofagów, stymulują makrofagi, zwiększają synt. INF(wpływa na akt. makrofagów i kom. NK)

Tolerancja

to stan w którym organizm nie odpowiada na określony antygen, przy zachowanej zdolności odpowiedzi na inne Ag. Dotyczy obu rodzajów odpowiedzi i może być:

całkowita - brak odp.

częściowa - słaba odp.

0x08 graphic

odpowiedź humoralna odpowiedź komórkowa

Dawka antygenu

Organizm odpowiada na antygen tylko w określonym zakresie dawki. Dawki małe lub za duże wywołują tolerancję.

duża dawka Ag - tolerancja krótkotrwała mała dawka Ag - tolerancja długotrwała

Delecja klonu

eliminowanie klonu, który reaguje na własne Ag

Blokada receptorów na Limf.B Tolerancja z udziałem Ts

zwykle po związaniu Ag wielo- Zetknięcie się w życiu płodowym układu

determinantowego następuje: immunologicznego z Ag indukuje tworzenie

jednym biegunie komórki

- pinocytoza - sygnał stymullujący

proliferację limf B

Przy nadmiarze Ag lub w przy haptenie

agregacja nie następuje. Receptory zostają

zablokowane, zostają na powierzchni i limfocyt

nie odpowiada.

Tolerancja na Ag niemetabolizowane

Ig łączą się z Ag ale powstały kompleks nie

jest usuwany

Ułatwienie immunologiczne

odpowiada za przedłużenie życia przeszczepu. Ig łączą się z obcym MHC i uniemożliwiają rozpoznanie bez kom.Th

Wyczerpanie klonów

„wyczerpująca” proliferacja klonów limf. efektorowych bez wytwarzania kom.pamięci

Przełamanie tolerancji = obejście = reakcje krzyżowe

zachodzi gdy podamy Ag podobny do tego, który jest tolerancyjny. Pewne bakterie mają determinanty podobne do MHC człowieka i wytworzone Ig mogą atakować komórki własne ustroju.

Autoimmunizacja - wiąże się z powstawaniem Ig lub uczulonych limfocytów reagujących na składniki własnych tkanek.

przyczyny:

- ujawnienie Ag sekwestrowanych - Ag te oddzielone barierami anatomicznymi w normalnych warunkach nie stykają się z układem immunolog, nie został więc na nie wytworzony stan tolerancji. W wyniku uszkodzenia barier dochodzi do odpowiedzi na te Ag. Są to: białka soczewki oka, plemniki, tk.nerwowa.

- Ag zmienione: przez zakażenie bakteryjne, wirusowe lub przez tworzenie kompleksów z lekami.

- Przeciwciała reagujące krzyżowo

- zaburzenia regulacji immunologicznej: niedobór limf.Ts prowadzi do nadmiernej produkcji Ig

- ekspresja ukrytych Ag HLA: np. po stymulacji interferonem.

Reakcje autoimmunizacyjne:

należą najczęsciej do typu:

 nadwrażliwość typu cytototkycznego (II typ)

 reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych (III typ)

Choroby autoimmunologiczne

- narządowo swoiste - atak na określony narząd - niedokrwistość autoimmunohemolityczna, miastenia, idiopatyczny zanik nadnerczy

- niarządowo nieswoiste - atak na różne narządy - toczeń układowy, choroby tk.łącznej,

Przeszczepy

 rodzaje przeszczepów:

- ksenogeniczny - między 2 gatunkami, zawsze odrzucany

- allogeniczny - między osobnikami tego samego gatunku, często odrzucany

- synergiczny - bliźniaki jednojajowe

- autologiczny - ten sam osobnik, zawsze przyjmowany

Typy odrzucania przeszczepu:

 nadostre odrzucenie przeszczepu (kilka godzin) - reakcja humoralna np. po przetoczeniu niezgodnej grupy krwi

 ostre (kilka dni) - odp.komórkowa

 przewlekłe (kilka lat) - odp. z udziałem przeciwciał i limf.T, prowadzi do zwężania światła naczyń, niedokrwienia i zwłóknienia narządu.

Reakcja GvH (przeszczep przeciw biorcy)

Limfocyty T dawcy zwalczają kom.gospodarza. Zachodzi gdy w przeszczepie znajdą się kom.immunokompetentne (przeszczep szpiku u ludzi) lub gdy brak reakcji ze strony ukł.immunologicznego biorcy.

mechanizm GvH u myszy:

Podajemy limfocyty rodzicielskie (od osobnika A lub B) ich dziecku (AB). Limfocyt A (lub B) rozpoznaje obcy dla siebie limf B (lub A) od drugiego rodzica i będzie je niszczył i mycha AB zdycha . Dziecko AB nie odpowie na niszczące je limfocyty bo będąc AB nie rozpoznaje ani A ani B jako obce. I tak oto przeszczep odrzuca swojego gospodarza!!!

Dopełniacz - zespół białek znajdujących się w surowicy

 jego aktywacja jest hamowana. Normalnie jest nieaktywny, gdy jest uaktywniony niszczy antygeny

 jego końcowe fragmenty C7-C8-C9 wytwarzają otworki w błonie komórkowej antygenu

 fragmenty C7-C8-C9 białka wchodzą w skład dopełniacza w kaskadzie dopełniacza

 zniszczenie komórki docelowej

 aktywacja polega na tym, że jest aktywowany po kolei C1C2C3 ... po drodze powstają produkty rozkładu

 dopełniacz niszczy antygen

 synteza składników odbywa się w wątrobie, nabł.ukł.pokarmowego, narządach moczowo-płciowych, uczestniczą w niej limfocyty i makrofagi

Aktywacja na drodze klasycznej: rozpoczyna się od fragmentu C1 i może być zapoczątkowana przez: kompleksyt Ag-przeciwciało, białko C-reaktywne, kardiolipinę, plazmine, kalikreine, złogi cholesterolu.

Aktywacja na drodze alternatywnej: od składowej C3 i odgrywa rolę we wczesnych stadiach zakażenia bakteryjnego, gdy poziom przeciwciał jest jeszcze niski. Może być zapoczątkowana przez: interakcję składników dopełniacza ze składnikami błon kom. bakterii, endotoksyny bakteryjne, enzymy lizosomalne, spadek pH(np. w procesie zapalnym), agregaty immunoglobulin.

Rola dopełniacza w procesie zapalnym

-właściwości cytotoksyczne prowadzące do uszkodzenia bakteri

-ANAFILATOKSYNY warunkujące degranulację bazofilów i kom.tucznych, a w konsekwencji uwolnienie histaminy,wzrost przepuszczalności naczyń, obrzęk, ułatwienie dotarcia efektorowych do miejsca uszkodzenia

-fagocytoza ułatwiona przez zjawisko adherencji immunologicznej

-działanie kininopodobne

-chemotaksja(dot. głównie leukocytów) Leukocytoza spowodowana brakiem leukocytów ze szpiku

-liza bakteri opłaszczonych p(ciałami

Rola poszczególnych składników dopełniacza

C3a,C4a,C5a_anafilatoksyny, warunkują degranulację bazofilów i kom. tucznych a w konsekwencji uwolnienie mediatorów gł.histaminy

C3a-agregacja kom.żernych

C3a,C5a,C5b67-odp.za chemotaksję(szczególnie silnie chemotaktycznie działają produkty ich degradacji

C3b-odpowiada za adherencje immunologiczną działa w ten sposób, że przylega do komórki a do tego kompleksu łatwo przyłącza się kom. żerna

C4a,C2b-działanie kininopodobne

C5b67-ma zdolność wiązania się z błoną kom. bakterii(odpowiada za fazę ataku),działa chemotaktycznie na neutrofile

MAC-polega na uszkodzeniu sąsiednich komórek

C5b,6,7,8,9-tunelizacja hydrofobowy kompleks wytwarza tunel w błonie kom. bakterii przez który dochodzi do ożywienia osmotycznej a w konsekwencji do lizy osmotycznej

UWAGA: najbardziej podatne na lizę są erytrocyty jądrzaste wykazują większą odporność naprawy uszkodzeń(endo- albo egzo- tunelu)

Regulacja dopełniacza w procesie zapalnym:

a)C1- INH-inhibitor C1 - esterazy.Przy jego braku może dochodzić do samoistnej dopełniacza ze wszystkimi tego skutkami co schorzenia zwanego OBRZEKIEM NACZYNIORUCHOWY

b)C3b - INA- inaktywator fragmentu C3b.Kontroluje alternatywną drogę aktywacji unieaktywniania czynnik C3b przez rozkład na fragmenty C3c

ALERGIE - nadmierna odpowiedź immunologiczna

 reakcje typu 1, 2, 3  alergie wczesne - odpowiedź humoralna

 reakcja typu 4  alergia typu późnego (odpowiedź komórkowa)

TYPU 1

- skłonność uwarunkowana genetycznie, człowiek - ATOPIK (Ag - atopeny)

- zaburzenie równowagi Th1/Th2  nadmierna funkcja Th2

- Th1  interferon gamma  ”-” Th2

Regulacje limfocytów

1. supresyjne (hamujące) - niedobór Th1 powoduje przewagę Th2 nad Th1

  1. występowanie u niektórych osobników genów kodujących pewne rodzaje MHC 

nadwrażliwość na apopteny

Mechanizm reakcji anifilaktycznej :

  1. do organizmu osobnika nadwrażliwego dostają się alergeny

  2. Ag są rozpoznawane i prezentowane

  3. rozpoznawane sa przez limfocyty Th2 i B

  4. na skutek współpracy tych limfocytów i IL4 (prod. przez Th2) limf. B produkują IgE

  5. Ig mają duże powinowactwo do mastocytów i bazofili

  6. na powierzchni tych komórek znajdują się receptory dla fragmentów Fc IgE

  7. są to receptory o wysokim powinowactwie, połączenie jest trwałe u ludzi bez skłonności do alergii

 u osobników nadwrażliwych ilość Ig przeciwko Ag jest b.duża

 duża ilość Ig o tej samej swoistości opłaszcza się na mastocytach

 ponowny kontakt z tym samym alergenem  alergey łączą się z antydeterminantami IgE opłaszczonych na mastocycie  mostkowanie Ig na powierzchni mastocytów

 zmostkowanie >100 IgE  degranulacja mastocyta  wyrzucenie ziarnistości (mediatorów)

 konieczna obecność Ca++ we wnętrzu komórki

 o degranulacji decyduje też stosunek cAMP/cGMP (wysokie cAMP - brak degranulacji)

 mediatory dzieli się na 2 grupy : już istniejące i syntetyzowane de novo

One odpowiedzialne są za objawy reakcji I rzędu (zależnie od tego, gdzie dostał się Ag)

Leki stosowane w różnych fazach :

 zmniejszające degranulację mastocytów (izoprotenol, teofilina - wpływ. na poziom cAMP ;

kromoglikan dwusodowy - ”-” napływu Ca++ do komórki ; antyhistaminiki)

 leki przeciw mediatorom (kortykosterydy, indometacyna, cyklosporyna A)

 mediatory r. anafilaktycznej typu I

  1. fazy wczesnej (histamina, heparyna, chymaza, tryptaza, PAF, czynniki chemotaktyczne :

ECF A (eozynofili), NCF A (neutrofili)

  1. mediatory fazy późnej (PG, LT, PAF)

- są produktem przemian metabolicznych kwasu arachidonowego

- LT - działanie podobne do histaminy, ale krótsze

 funkcje mediatorów : rozszerzenie naczyń krwionośnych, zwiększenie ich przepuszczalności;

skurcz mm. gładkich ; wzrost wydzielania śluzu ; powst. wysypki(świąd)

obrzęk śluzówki ; uszkodz. nabłonka oskrzeli, ich skurcz ; przekrwienie

Degranulacja kom. tucznych

swoista - IgE mostkowanie

nieswoista - odpowiada za nią szereg czynników a objawy są takie same

*czynniki powstające w czasie kaskady dopełniacza C3A C5Amają charakter anafilotoksyn - powodują nieswoistą degranulacje mastocytów

*lektyny - powodują nieswoistą degranulacje mastocytów

*środki cieniujące stosowane w rendgenografi, barwniki kontrastowe

Leki: kodeina, morfina

Eozynofile pełnią 2 przeciwstawne funkcje

  1. w fazie wczesnej r. typu 1 kiedy jest niewiele mediatorów reakcji wyhamowują r. anafilaktyczną przez: