GENETYKA ćwiczenie 1 DZIEDZICZNY RAK SUTKA (DRS)

Program DRS:

Cel: Właściwe postępowanie w prowadzeniu rodzin z DRS:

1. diagnoza

2. badania okresowe

3. profilaktyka

4. leczenie

Nowotwór sutka:

10% dziedziczny

90% sporadyczny

Cechy dziedziczenia raka sutka (HBC = hereditary breast cancer)

1. znacznie niższy wiek zachorowania (średnio o 15-20 lat)

2. przeważający odsetek raków obustronnych i wieloogniskowych (występują w więcej niż jednym segmencie tego samego sutka)

3. inne guzy u dotkniętych członków rodziny (współistniejące guzy mogą dotyczyć jajnika, jelita grubego, prostaty, endometrium lub być mięsakiem)

Cechy dziedziczenia nowotworu wg Lynch'a:

1. co najmniej 3 nowotwory u krewnych I stopnia

2. przynajmniej 1 nowotwór poniżej 50 roku życia

3. transmisja pionowa

Mutacje konstytucjonalne: przekazywane w momencie powstawania zygoty; po jednym genie zmutowanym i prawidłowym w

każdej komórce; ekspresja tego genu w piersiach, jelicie grubym, endometrium...; jeden gen jest supresorowy → jego

nieobecność powoduje chorobę; zadziałanie czynników środowiskowych → druga mutacja (somatyczna = oba geny

nieaktywne); nowotworzenie.

Za DRS odpowiedzialne są głównie mutacje w genie BRCA1; prawidłowe białko BRCA1 chroni przed rozwojem

komórek nowotworowych (odpowiedzialne jest za regulację cyklu komórkowego).

W przypadku nowotworu dziedzicznego postępowanie jest odmienne niż w nowotworze sporadycznym, np.: nowotwór dziedziczny jelita grubego → całkowite wycięcie jelita; nowotwór sutka → całkowita mastektomia.

W przeważającej liczbie przypadków obserwuje się autosomalny dominujący tor dziedziczenia:

1. u każdego osobnika bez względu na płeć

2. rodowód pionowy (z pokolenia na pokolenie)

3. ryzyko dziedziczenia przez potomstwo 50%

10% choroba jednogenowa - ryzyko u krewnych 50%

30% choroba wielogenowa - ryzyko u krewnych 10%

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE:

I. Definitywna diagnoza - spełnione wszystkie 3 kryteria:

1. Przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem sutka; 1 z nich jest krewnym I° dla 2 pozostałych

2. Dotknięci są członkowie przynajmniej 2 kolejnych pokoleń (pionowa transmisja choroby)

3. Przynajmniej u 1 z krewnych rak sutka jest obustronny lub wieloogniskowy, lub wystąpił przed 50 r.ż.

II. Diagnoza wysoce prawdopodobna - spełnione 2 kryteria

III. Grupa zwiększonego ryzyka - nie spełniają powyższych, przynajmniej 1 z poniższych kryteriów:

1. Rak sutka zdiagnozowany poniżej 35 r.ż. (40 r.ż.)

2. Rak rdzeniasty lub atypowo rdzeniasty (w rozpoznaniu histopatologicznym)

3. Rak sutka u mężczyzny

4. Rak sutka i rak jajnika u tej samej osoby w dowolnym wieku

5. Obustronny rak piersi, przy czym 1 z nich zdiagnozowany przed 50 r.ż.

Typy DRS:

1. miejscowo specyficzny DRS (HBC)

2. zespół rak sutka-jajnika (HBOC)

3. inne schorzenia sprzężone z rakiem sutka

• zespół Li-Fraumeni (rak sutka, mięsaki, guzy mózgu, białaczki, rak nadnerczy)

• choroba Cowden'a

• zespół Lynch typ II (rak jelita grubego, odbytu, innych organów + rak sutka)

• zespół Peutz-Jeghers

• zespół Ruvalcaba-Myhre-Smith

• ataxia teleangiectasia

• nosiciele mutacji genu ATH

• zespół Klinefeltera

Gen BRCA1 odkryty w 1991

Gen BRCA2 odkryty w 1992

Metoda SSCP wykrywa (w Polsce) 4 najczęstsze mutacje:

C61G

4154 del A

5382 ins C

185 del AG

Skala problemu: HBC - definitywna diagnoza 2,5%

HBC - wysokie prawdopodobieństwo 7,5%

Polska: 0,5 - 1 mln nosiciele zmutowanych genów

BRCA1, BRCA2 rak sutka

MSH2, MLH1 rak jelita grubego, trzonu macicy

APC rak jelita grubego

VHL rak nerek, guzy mózgu, nadnerczy, oka

RET rak rdzeniasty tarczycy

NF1, NF2 nerwiakowłókniaki

Rb-1 siatkówczak

BRCA1 (17q21) ich mutacje rak sutka medullarny

BRCA2 (13q12-13) predysponują do DRS rak sutka u mężczyzn, lobularny, tubularny

Mutacja w BRCA1 - cechy guza:

• ↑ raków medullarnych

• ↑ aneuploidii duża dynamika

• ↑ indeksu mitotycznego

• ↓ nawrotów

Ryzyko rozwoju nowotworu u nosiciela mutacji w BRCA1 z rodzin z DRS:

rak sutka - 80%

rak jajnika - 70%

Ryzyko raka prostaty: ↑ 3x

raka jelita grubego: 4x

drugiego raka sutka: 65%

Co 5 rak jajnika (15-20%) jest dziedziczny i związany z mutacją w genie BRCA1.

Diagnostyka molekularna HBOC: SSCP, sekwencjonowanie DNA/RNA, ASA-PCR (primer wykrywający mutacje)

Profilaktyka u osób ze stwierdzoną mutacją:

Piersi: badanie od 20 r.ż. systematycznie

USG od 25 r.ż. co 6 miesięcy

mammografia od 30 r.ż. co 12 miesięcy

Drogi rodne: USG przezpochwowe + CA125 - 35 r.ż. co 12 miesięcy (lub 20-35 r.ż. co 6 miesięcy, jeżeli rak w rodzinie)

Prostata: badanie fizyczne + USG + PSA - 50 r.ż. co 24 miesiące

Jelito grube: kolonoskopia + „barium enema”

Profilaktyka:

• doustna antykoncepcja i okołomenopauzalna hormonalna terapia zastępcza są przeciwwskazane

• nie nadużywać alkoholu

• należy unikać promieniowania radiacyjnego

• należy rozważyć chemoprewencję tamoxifenem (antagonista receptora estrogenowego w sutku (nie w jajniku)) szczególnie w rodzinach z rakami sutka ER+

• należy rozważyć profilaktyczną mastektomię i/lub oopheroktomię

Czynniki modyfikujące ryzyko raka sutka (RS) / raka jajnika (RJ) u nosicieli mutacji BRCA1:

antykoncepcja RS ↑1,5 x →10%

usunięcie jajowodów RJ 40%→10%

adnexektomia RJ 40%→5%; RS 80%→40%

tamoxifen RS 80%→40%

tamoxifen + adnexectomia: RS 80%→15%

mastektomia profilaktyczna: RS 80%→1-2%

otyłość/dieta ?

Czynniki warunkujące 10-letnie przeżycie: adnexectomia ↑2x; obustronna mastektomia ↑2x

Leczenie:

• radykalna mastektomia (a nie leczenie konserwatywne, tj. lumpektomia, radioterapia) u chorych z DRS

• chirurgiczna owarektomia (a nie radiacyjna ablacja jajników) u chorych z DRS z ER+ lub z rodzin z zespołem sutek-jajnik

Opieka onkologiczno-genetyczna zapobiega nowotworom lub wykrywa je we wczesnym stadium.

Wskazania do konsultacji genetyczno-onkologicznej:

1. zachorowanie co najmniej 3 krewnych na nowotwory

2. zachorowanie co najmniej 1 krewnego na nowotwór poniżej 50 r.ż.

3. zachorowanie krewnej na raka jajnika w dowolnym wieku

4. planowane stosowanie środków hormonalnych (doustnej antykoncepcji lub hormonalnej terapii zastępczej)

Najczęstszy rak sutka: Ca ductale

Średni wiek zachorowań na raka sutka: 55-60 lat

45 lat DRS

Mammografia wydłuża życie tak naprawdę dopiero po 50 roku życia; do tego czasu dużo w niej nie widać, bo pierś jest gęściej utkana.

---