CZĄSTKI ADHEZYJNE
CELL ADHESION MOLECULES (CAMs)
Główne funkcje biologiczne:
segregacja komórek prowadząca do utworzenia pierwotnych listków zarodkowych
migracja komórek (CAM umożliwiają kontakt z podłożem - istotą międzykomórkową (ECM)
udział w tworzeniu kontaktów i połączeń międzykomórkowych
adhezja identycznych (homofilna) lub różnych (heterofilna) typów CAMs/komórek.
Proces adhezji wymaga zazwyczaj udziału kationów dwuwartościowych (głównie Ca++ ale także Mg++, czasem Mn++) Wyjątkiem są CAMs należące do nadrodziny immunoglobulin oraz integralny proteoglikan błony komórkowej - syndekan (tu nie omawiany).
Rodziny cząstek adhezyjnych:
Kadheryny, integryny, selektyny nadrodzina immunoglobulin.
Kadheryny (homodimery)
Występowanie: błony komórkowe większości komórek. Typ adhezji: homofilny.
Budowa: 700-750 reszt aminokwasowych. Domena zewnątrzkomórkowa jest zbudowana z 5 powtarzających się motywów (odcinków). Miejsca wiążące Ca++ są zlokalizowane pomiędzy odcinkami. Wzrost poziomu jonów wapnia wywołuje kolejno wzrost sztywności cząstki, a następnie jej wiązanie do dimeru kadheryny sąsiedniej komórki.
W desmosomach oraz obwódkach/powięziach przylegania usunięcie jonów wapnia powoduje zmiany konformacyjne kadheryn (stają się wiotkie i wrażliwe na proteolizę).
W desmosomach domeny cytoplazmatyczne kadheryn (nazwanych tu desmogleinami) przyłączają się do filamentów pośrednich za pośrednictwem białek: desmoplakin i plakoglobin.
W połączeniach typu obwódki przylegania, kadheryny wiążą się z filamentami aktynowymi (mikrofilamentami) za pośrednictwem katenin i innych białek łączących. Kateniny uwolnione z połączeń komórkowych odgrywają istotną rolę w regulacji cyklu komórkowego (protoonkogeny).
Kadheryny wykazują pewien stopień swoistości tkankowej (komórkowej): . E- kadheryny wykazują ekspresję na powierzchni komórek nabłonkowych i embrionalnych., N-kadheryny na powierzchni komórek nerwowych, mięśniowych i soczewkowych
P-kadhertyny na komórkach naskórka i łożyska.
Integryny. Są heterodimerami zbudowanymi z łańcuchów (9 typów: 1,2,3,4,5,s...) oraz łańcuchów (24 typy).Większość integryn wiąże komórki z podłożem (ECM), niektóre łączą komórki do innych komórek w sposób heterofilny (za pośrednictwem cząstek z nadrodziny immunoglobulin)
Odcinek cytoplazmatyczny cząsteczki integryny może być połączony z filamentami aktynowymi za pośrednictwem zespołu białek: vinkuliny, taliny, aktyniny i innych. W połączeniach mechanicznych (półdesmosomach) integryny są połączone do filamentów pośrednich przy udziale białek nazywanych plektynami. Odcinki zewnątrzkomórkowe integryn wiążą elementy istoty międzykomórkowej (ECM) rozpoznając zazwyczaj sekwencję aminokwasową RGD (Arg-Gly-Asp) występującą w fibronektynie, lamininie, trombospondynie, entaktynie, kolagenie a także w fibrynogenie (płytki).
Integryny -1 (wiele podgrup) uczestniczą w adhezji limfocytów, monocytów i płytek do ECM. Integryny - 2 biorą udział w adhezji leukocytów do komórek śródbłonka (za pośrednictwem ICAM - omówionych poniżej), fibroblastów i komórek maziowych do podłożą a także adhezji monocytów i makrofagów do bakterii i niektórych protozoa (malaria). Integryny -3 (podobnie jak beta-1 rozpoznają RGD) i uczestniczą w adhezji wielu rodzajów komórek do śródbłonków i ECM
Integryny uczestniczą w sygnalizacji komórek: zmiany metaboliczne komórki modyfikują czynność domen zewnętrznych , a przyłączenie do domeny zewnętrznej składników ECM lub cząstek ICAM reguluje procesy metaboliczne komórki. Fosforylacja domeny cytoplazmatycznej integryn prowadzi do dezintegracji układu aktyna-integryna-liganda co umożliwia proces przyłączanie-odłączanie komórki do podłoża (kontakty ogniskowe) i jej ruch. Integryny kontaktów ogniskowych uczestniczą także w regulacji ekspresji genów poprzez regulację aktywności szeregu kinaz białkowych. Mają także wpływ na procesy apoptozy oraz wzrost i rozprzestrzenianie się nowotworów.
Selektyny.
Budowa: część zewnątrzkomórkowa cząsteczki jest utworzona z: (1) szeregu powtórzeń motywu CRP (analog białka regulatorowego complementu) (2) domeny homologicznej do EGF oraz (3) końcowej lektyny, która rozpoznaje i wiąże węglowodany (odcinek oligosacharydowy) obecne na powierzchni innych komórek..
Typy E, P, L.
Lokalizacja: selektyny E, P: komórki śródbłonka - wiążą leukocyty (pierwotna, „słaba” adhezja w reakcji zapalnej). Selektyny P są magazynowane w ciałkach Weibel-Palade'a i uwalniane pod wpływem czynników zapalnych.
Selektyny L występują na większości leukocytów. Oprócz procesów zapalnych uczestniczą w recyrkulacji limfocytów („homing” w obszarze żyłek o wysokim śróbłonku.)
Nadrodzina immunoglobulin
Budowa: zmienna, zawierają domeny homologiczne do Ig, pozbawione zdolności wiązania antygenu (CD4, CD8). Do nadrodziny immunoglobulin należą cząstki: N-CAM na komórkach nerwowych, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 na komórkach śródbłonka, a ICAM-3 także na większości leukocytów. N-CAM są homofilne , ICAM są głównie heterofilne (rozpoznawane i wiązane przez integryny- patrz wyżej). Cytokiny takie jak TNF oraz interferon γ zwiększają ekspresję tych cząstek..