WYKŁAD

Choroby OUN

Mózg: 2,5% wagi ciała

20-25% zużycia tlenu

15% rzutu minutowego serca

Neurony (15-20 mld) stanowią jedne z najwyżej wyspecjalizowanych i zróżnicowanych morfologiczno - funkcjonalnie elementów organizmu żywego rozwijające się z nabłonka neuroektodermalnego.

Przekazywanie sygnału: dendryty ciało komórki akson

Neuroprzekaźniki:

• Aminokwasowe

• Pobudzające: kw. Glutaminowy

• Hamujące: GABA

• Aminowe:

• Pobudzające: NA, DA, Ach

• Hamujące: 5-HT (serotonina)

• Peptydowe (neuromodulatory):

neurotensyna cholecystokinina

wazopresyna angiotensyna

substancja P somatostatyna

endorfiny enkefaliny, VIP, ...

Układ cholinegriczny: Ch1-Ch4, Ch5-Ch6 Jądra podkorowe mózgu, ich aksony docierają do każdego miejsca w mózgu.

Zaburzenia: 1. metabolizmu, 2. neurotransmisji, 3. krążenia

Choroba Alzheimera

Jest uwarunkowanym wiekiem postępującym stanem zwyrodnieniowym:

• Spadek liczby neuronów (szczególnie cholinergicznych)

• Pozakomórkowym gromadzeniem się płytek starczych

• Wewnąrzneuronalnym gromadzeniem się splotów neurowłókienkowych

• Zanik nerwów cholinergicznych

• Postępująca demencja

Choroba Alzheimera stanowi 60-65% demencji. Ma charakter polietiologiczny. Występuje w postaci spontanicznej lub rodzinnej, uwarunkowanej genetycznie.

Etiopatogeneza, czynniki ryzyka:

• Wiek: 60 lat - 1%

80 lat - 20%

90 lat - 33-50%

• Płeć żeńska

• Niski poziom wykształcenia

• Występowanie u rodziców lub rodzeństwa

• Uraz głowy

• Zaawansowany wiek rodzącej (ponad 40 lat)

• Podłoże genetyczne: 15 % mutacji w obrębie

• chromosomu 21 (gen odpowiadający za wytwarzanie białka β-amyloidowego - APP)

• chromosomu 19 (geny odpowiadające za syntezę ApoE4)

• chromosomu 1 i 14 (geny odpowiadające za syntezę preselin)

Białko preseliny: PS1 - 467 aminokwasów, PS2 - 448 aminokwasów

Najsilniejsza ekspresja preselin w komórkach Purkiniego i w hipokampie.

Mutacje genowe - w obrębie genu PS1 opisano 42 mutacje (kliniczne objawy w wieku 32-56 lat), w obrębie PS2 - 2 mutacje (kliniczne objawy w wieku 40-85 lat). Opisano je u Niemców Nadwołożańskich.

• Czynniki immunologiczno - zapalne:

• 25 % przypadków

• teoria zakłada że w wyniku infekcji wirusowych powstają autoprzeciwciała niszczące neurony

• Zatrucia egzogenne:

• Zatrucia glinem

• Zaburzenia homeostazy mózgowej żelaza

• Stres oksydacyjny - uszkodzenie tkanki mózgowej związane z redukcją enzymatycznych i nieenzymatycznych wykładników bariery antyoksydacyjnej.

Cechy makromorfologii:

• Zwężenie zakrętów

• Poszerzenie rowków

Układ cholinergiczny - powstawanie amyloidu:

1. APP (695) (amyloid precursor protein)

2. APPs - fragment rozpuszczalny APP, α - miejsce działania sekretazy α (pomiędzy 15 a 16 aminokwasem)

3. t-APP - skrócony rozpuszczalny APP, β i γ miejsca działania sekretaz uwalniających amyloidogenny peptyd Aβ

Sploty nerwowowłókienkowe - są cytoplazmatycznymi agregatami parzystych helikalnie skręconych włókienek (PHF)

• nadmiernie ufosforylowane białko τ (tau) - efekt nadmiernej aktywacji kinaz bądź dezaktywacji fosfataz - nie wiadomo

• ubikwityna (uczestniczy w procesach obronnych)

Rozwój zmian:

1. pojawienie się ziarnistego złogu w cytoplazmie neuronów

2. wzrost ilości materiału ziarnistego (w formie agregatów)

3. perikarion i wypustki wypełnione splotem

4. rozpad neuronu

NGF - nerve growth factor - czynnik wzrostu neuronów:

1. uwalnianie NGF przez komórki docelowe

2. związanie NGF z receptorem TrkA i internalizacja kompleksu NGF-receptor

3. wsteczny transport aksonalny kompleksu NGF-receptor

4. zmiana ekspresji genów

Zmiany w poziomie NGF i jego receptorów TrkA i p75^NTR w chorobie Alzheimera.

↑NGF ↓TrkA ↑p75^NRT spowodowane zaburzeniem transportu aksonalnego

Choroba Parkinsona

Układy dopaminergiczne:

• nigrostriatalny (istota czarna, prążkowie) (uszkodzony w ch. Parkinsona, spadek poziomu DA do 20%)

• mezolimbiczny (VTA)

• mezokortykalny (kora mózgu)

Częstość występowania choroby - 5%

Występowanie zespołu hipertoniczno - hipokinetycznego.

Objawy kliniczne:

• akinezja (spowolnienie ruchu)

• wzrost napięcia mięśniowego

• drżenie spoczynkowe - nasilające się podczas ruchu

• objawy wegetatywne: łzawienie, ślinotok, pocenie

Objawy parkinsonowskie mogą wystąpić w wyniku:

• zapalenia mózgu

• nowotworu mózgu

• urazu mózgu

• substancji toksycznych: CO, mangan

• po neuroleptykach

Patomechanizm:

1. Czynniki genetyczne - na chromosomie 4 - PARKIN1 odpowiedzialny za produkcję α-symukleiny (rola nieznana)

2. Stres oksydacyjny (najbardziej prawdopodobny) - wzrost ilości wolnych rodników (OH۰) powstających w reakcji Fentona

3. Interakcja Fe i NO w rozwoju neurotoksyczności

Potencjalne źródła Fe²⁺:

• ferrytyna SN

• ferrytyna mikrogleju

• neuromelaniana

• Mechanizm toksyczny

MPTP (zanieczyszczenie kokainy) MPP⁺ (neurotoksyna egzogenna) uszkadza układ nigrostriatalny. Obraz morfologiczny jak w chorobiw Parkinsona z wyjątkiem braku ciałek Lewy'ego.

---