Wykł Miażdżyca-bez rycin WL 2013 [tryb zgodności]

LIPOPROTEINY VLDL

Transportują trójglicerydy endogenne

Powstają w wątrobie z trójglicerydów, choesterolu,

estrów cholesterolu, fosfolipidów oraz apoproteiny B

100

We krwi obwodowej

ulegaj przemianą do LDL

tworząc

We krwi obwodowej

ulegaj przemianą do LDL

tworząc

pośrednią lipoproteinę IDL (VLDL→IDL →LDL)

Podlegają działaniu lipazy lipoproteinowej w tkance

tłuszczowej, sercu, mięśniach szkieletowych, gdzie
dostarczają substratów energetycznych.

LIPOPROTEINY LDL

Dostarczają cholesterol do komórek

Komórki

odbierają

LDL

drodze

receptorowej

głównym receptorem jest

receptor apo B

100

Pojawienie się we wnętrzu komórki cholesterolu hamuje

wewnątrzkomórkową

syntezę

cholesterolu

blokując

enzym:

reduktazę hydroksymetyloglutarylo-CoA (HMG-

CoA),

co wpływa na zmniejszenie ekspresji receptorów

dla

LDL

błonie

komórkowej

prowadząc

zmniejszenia pobierania cholesterolu przez komórkę.

CHOLESTEROL POKARMOWY

Występuje w tkankach zwierzęcych

Syntetyzują go wszystkie komórki. Z tego powodu u

człowieka nie występuje zapotrzebowanie na cholesterol.

Produkty bogate w cholesterol to: Ŝółtko jaja,
tłuszcz

mleczny,

mięso,

wątroba,

móŜdŜek,

nerki,

tłuszcz

mleczny,

mięso,

wątroba,

móŜdŜek,

nerki,

krewetki, pasztety, wędliny podrobowe

40% cholesterolu zostaje wchłonięte, a 60% wydalone
z kałem.

Dzienne spoŜycie cholesterolu powinno

być mniejsze

niŜ 300mg/24h

LIPOPROTEINA Lp(a)

Lipoproteina ta nie występuje u wszystkich ludzi,
a u 95% nie osiąga wysokiego stęŜenia.

Jest

zmodyfikowana

lipoproteina

LDL,

posiadająca

dodatkową

komponentę

białkową

posiadająca

dodatkową

komponentę

białkową

apo(a) syntetyzowaną w wątrobie i łączącą się z
LDL w krąŜeniu. Lp(a) zawiera podobnie jak LDL
apoproteinę apo-B

100

Jej poziom nie zaleŜy od diety.

Lp(a) bierze udział w następujących

procesach:

1. Dostarcza budulca do regeneracji i naprawy naczyń

2. Sprzyja procesom zakrzepowym

3. Nasila chemotaksję monocytów i aktywuje płytki
(tworzenie blaszki miaŜdŜycowej)

STĘśENIE W SZEROKICH GRANICACH 1-100mg/dl
(>30mg/dl - zwiększone ryzyko występowania choroby
niedokrwiennej serca -5% populacji)

Nieenzymatycznej glikacja LDL.

1.Reakcja glukozy z LDL powoduje powstawanie
tzw. glikowanych LDL (cukrzyca, starzenie).

2. Produkty glikacji białek powodują:

mikroangiopatię

(retinopatia,

nefropatia,

2. Produkty glikacji białek powodują:

•

mikroangiopatię

(retinopatia,

nefropatia,

neuropatia)

•

makroangiopatię (miaŜdŜyca)

•

hamują prostacyklinę i NO

Modyfikacja LDL przez oksydację

1.Działanie wolnych rodników tlenowych, wraz
z

wyczerpaniem

się

naturalnych

antyoksydantów,

doprowadza

oksydacji

LDL.

2.Zmienione LDL zmieniają swoje właściwości
fizykochemiczne i nie są rozpoznawane przez
receptory dla tzw. natywnych LDL - stają się
obce antygenowo.

RECEPTORY DLA

ZMODYFIKOWANYCH

LIPOPROTEIN

1.Utlenione LDL oraz glikowane LDL są usuwane z
krąŜenia za pomocą tzw.

receptorów „scavenger”,

1.Utlenione LDL oraz glikowane LDL są usuwane z
krąŜenia za pomocą tzw.

receptorów „scavenger”,

których

rolą

jest

usunięcie

organizmu

nieprawidłowych białek.

Receptory

znajdują

się

hepatocytach,

makrofagach (histiocyty).

RECEPTORY DLA

ZMODYFIKOWANYCH LIPOPROTEIN

3.Aktywność

tych

receptorów

komórkach

fagocytujących

nie

jest

regulowana

zawartością

cholesterolu

(pobieranie

nieograniczonej

ilość

cholesterolu

(pobieranie

nieograniczonej

ilość

zmodyfikowanych

LDL

tworzenie

komórek

piankowatych).

4. Małe ilości zmienionych LDL są wychwytywane przez
makrofagi

trafiają

układy

siateczkowo-

śródbłonkowego.

Konsekwencje modyfikacja LDL

przez oksydację

1. Tlenek azotu (NO) wytwarzany przez
komórki śródbłonka naczyniowego działa
antyoksydacyjnie na natywne LDL.

komórki śródbłonka naczyniowego działa
antyoksydacyjnie na natywne LDL.

Utlenione LDL hamują syntezę NO.

2. Pod wpływem utlenionych LDL zmienia się
fenotyp komórek śródbłonka naczyniowego na
prozapalny.

LIPOPROTEINY HDL

Odpowiedzialne za transport zwrotny

cholesterolu, z komórek i

tkanek

obwodowych do wątroby.

Wątroba

jest

jedynym

organem

zdolnym do eliminacji cholesterolu z
ustroju

drogą

syntezy

kwasów

Ŝółciowych.

LIPOPROTEINY HDL

Pierwotne HDL

(

nascent HDL

) po odebraniu

cholesterolu z komórek stają się substratami dla
LCAT. W obrębie HDL tworzą się

estry

cholesterolu i jest to frakcja HDL

HDL

przy udziale enzymu

wymieniają estry

HDL

przy udziale enzymu

wymieniają estry

cholesterolu na TG w lipoproteinach bogatych w TG
tworząc tzw. HDL

HDL

ulega transformacji do pierwotnych HDL w

wyniku hydrolizy TG

i słuŜą jak akceptor

cholesterolu komórkowego.

ROLA FIZJOLOGICZNA

ŚRÓDBŁONKA

reguluje

przepuszczalność

naczyń

●

czynniki

rozszerzające

naczynia:

prostacyklina, NO, EDHF (CNP)

●

czynniki

kurczące

naczynia:

●

czynniki

kurczące

naczynia:

PGE

endotelina-1,

enzym

konwertujący

angiotensynę

(Ang II)

bierze udział w procesie

angiogenezy

tworzenia krąŜenia

obocznego

●

VEGF

ROLA ANGIOTENSYNY II W

PATOGENEZIE MIAśDśYCY

Silnie kurczy naczynia

Zwiększa proliferację miocytów

Działa prozakrzepowo i upośledza fibrynolizę (↑
PAI 1 i 2)

Pobudza agregację płytek

ROLA FIZJOLOGICZNA

ŚRÓDBŁONKA

hamuje proces

agregacji płytek

•

Prostacyklina

•

Prostacyklina

•

ADP-aza

ROLA FIZJOLOGICZNA

ŚRÓDBŁONKA

odpowiedzialny

jest

sekrecję

białek

macierzy pozakomórkowej

•

fvW,

•

kolagen IV,

•

kolagen IV,

•

fibronektyna,

•

elastyna,

•

laminina,

•

trombospondyna

ROLA FIZJOLOGICZNA

ŚRÓDBŁONKA

wpływa na procesy

krzepnięcie

●

pobudzające

fvW

tromboplastynę tkankową

●

hamujące

siarczan heparanu (kofaktor AT III),

siarczan dermatanu w subendotelium (aktywator antytrombinowego
kofaktora heparyny II),

TFPI (tissue factor pathway inhibitor),

trombomodulina

ROLA FIZJOLOGICZNA

ŚRÓDBŁONKA

syntetyzują związki

fibrynolityczne

●

profibrynolityczne

plazminogen

t-Pa

u-Pa

●

antyfibrynolityczne

PAI -1

ROLA FIZJOLOGICZNA

ŚRÓDBŁONKA

ulega

aktywacji

pod

wpływem

molekuł

procesu

zapalnego

(Il-1,

TNF-alfa)

syntetyzuje cytokiny

●

Il-8, MCP-1, MCSF, Il-6, Il-1

wpływa na

przechodzenie leukocytów do

tkanek

●

molekuły adhezyjne:

selektyny - P, E

adhezyny – ICAM-1, VICAM-1, PECAM-1

●

czynniki chemotaktyczne : MCP-1, Il-8, PAF

ROLA FIZJOLOGICZNA

ŚRÓDBŁONKA

moduluję

proliferację

komórek

mięśni

gładkich

●

pobudza

PDGF

endotelina

angiotensyna II (enzym konwert.)

●

hamuje

TGF-β

KONSEKWENCJE ZABURZEŃ

KOMÓREK ŚRÓDBŁONKA

SKURCZ NACZYNIA

↓

syntezy NO

↓syntezy prostacykliny

STAN ZAPALNY W NACZYNIU

↑ syntezy cytokin

ekspresja cząstek adhezyjnych (dipedeza)

adhezja płytek krwi

KONSEKWENCJE ZABURZEŃ

KOMÓREK ŚRÓDBŁONKA

ZAKRZEPICA

↓

t-Pa,

↑ PAI-1

↓ siarczanu heparanu,

↓ trombomoduliny

TWORZENIE NEOINTIMY

zwiększenie proliferacji komórek mięśni gładkich

CZYNNIKI USZKADZAJĄCE

ŚRÓDBŁONEK

1. Uszkodzenia mechaniczne

złuszczanie endotelium

na skutek działania sił

hemodynamicznych krwi (nadciśnienie)

inne czynniki uszkadzające to: -
wysoki CH
niedotlenienie,
przeciwciała
kompleksy immunologiczne
stres

CZYNNIKI USZKADZAJĄCE

ŚRÓDBŁONEK

2.Wolne rodniki

peroksydacja lipidów (lipofuscyna- włóknienie ściany

naczynia)
oxy LDL ( ↓PGI

, ↓ NO)

oxy LDL ( ↓PGI

, ↓ NO)

3.Glikozylacja LDL

powstawanie komórek piankowatych
zahamowanie NO i prostacykliny

CZYNNIKI USZKADZAJĄCE

ŚRÓDBŁONEK

4.Homocysteina

Aminokwasem siarkowym powstającym przejściowo
w wyniku przemian:

metionina - cystationina -

cysteina.

Do prawidłowych jej przemian niezbędna jest

kwas

foliowy i wit. B

, wit B

Przyczyny wysokiego stęŜenia homocysteiny to:
wysokie spoŜycie mięsa i niedobór wit B

oraz

kwasu, foliowego

ROLA HOMOCYSTEINY W

POWSTAWANIU MIAśDśYCY

miejscowe złuszczanie śródbłonka

proliferacja miocytów

ściany naczyń.

zwiększona adhezja płytek i monocytów

do ściany

zwiększona adhezja płytek i monocytów

do ściany

naczynia

synteza

nieprawidłowych

proteoglikanów

(większe

wiązanie LDL),

działanie prokoagulogenne

(obniŜa: AT III, białko C)

CZYNNIKI USZKADZAJĄCE

ŚRÓDBŁONEK

5. Drobnoustroje

Helicobacter pylori

, wirusy

Cytomegalii, Herpes simplex

I i II,

Chlamydia pneumoniae

Drobnoustroje te powodują przewlekłe lub

nawracajace

Drobnoustroje te powodują przewlekłe lub

nawracajace

infekcje

i mogą wywierać długotrwały uszkadzający

wpływ na endotelium.

Chlamydia pneumoniae jest jednym z najpowaŜniejszych

proponowanych

czynników

etiologicznych

miaŜdŜycy

(częstsza zapadalność u osób z chorobą niedokrwienną
serca).

Co to jest miaŜdŜyca?

MiaŜdŜyca jest przewlekłą chorobą duŜych i

średnich tętnic i charakteryzuje się

zmianami w błonie tych naczyń. Ściany ulegają

zgrubieniu, tracą swoją spręŜystość, i tworzą

się w nich złogi cholesterolu

PodłoŜe patomorfologiczne miaŜdŜycy

Morfologiczną istotą miaŜdŜycy jest powstawanie blaszki

miaŜdŜycowej,

w skład której wchodzą:

1. Elementy komórkowe:

Komórki piankowate (makrofagi obładowane

cholesterolem)

Komórki mięśni gładkich naczyń (

vascular smooth muscle

cells

; VSMC)

Limfocyty (głównie T)

Granulocyty obojętnochłonne

Komórki tuczne (rejon zawiasowy blaszki miaŜdŜycowej)

2. Składniki niekomórkowe blaszki miaŜdŜycowej:

włókna tkanki łącznej, produkowane przez SMC i tworzące
tzw. czepiec włóknisty

złogi cholesterolu

PodłoŜe patomorfologiczne miaŜdŜycy

złogi cholesterolu

proteoglikany

złogi wapnia

Im bardziej zaawansowany jest proces, tym więcej pojawia
się włókien kolagenowych, warunkujących wzrost
sztywności naczynia.

ZNACZENIE BIAŁEK TKANKI

ŁĄCZNEJ I PROTEOGLIKANÓW W

PATOGENEZIE MIAśDśYCY

Elastyna to białko silnie aterogenne (receptoty na
fibroblastach i miocytach)

Związanie elstyny z receptorem doprowadza do
wydzielenia elastazy i pęknięcia blaszki miaŜdŜycowej

Im większa ilośc grup siarkowych w proteoglikanach
tym większa zdolnosć do wiazania LDL ( homocysteina)

KONSEKWENCJE MIAśDśYCY

NADCIŚNIENIE

DUSZNICA BOLESNA (ANGINA PECTORIS)

ZAWAŁ

TĘTNIAK

INNE DOLEGLIWOŚCI WYNIKAJĄCE Z ZATKANIA TĘTNIC

UDAR MÓZGU

ZAKRZEPY

NIEWYDOLNOŚĆ NEREK

SPADEK PAMIĘCI I KONCENTRACJI

CHROMANIE PRZESTANKOWE

5 latach

zerwania z nałogiem palenia

ryzyko zawału jest mniejsze o

50-70%

ObniŜenie

poziomu

cholesterolu

zmniejsza ryzyko

zawału serca o 2-3%

Zmniejszenie

ciśnienia rozkurczowego o 1mm

Zmniejszenie

ciśnienia rozkurczowego o 1mm

obniŜa ryzyko

zawału serca

o kolejne

2-3%

Redukcja

otyłości

prowadząca

normalizacji masy ciała zmniejsza

ryzyko

zawału o 33-55%

. Podobnie w przypadku

zwiększenia

aktywności fizycznej