Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3

Artykuł oryginalny/Original paper

Adres do korespondencji:

dr hab. med. Marzena Dworacka, Katedra i Zakład Farmakologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu,

ul. Rokietnicka 5 a, 60-806 Poznań, tel. [phone], faks [phone], e-mail: [e-mail]

Przyczyny hiperproinsulinemii u chorych na cukrzycę
typu 2 ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca

The causes of hyperproinsulinaemia in type 2 diabetic patients
with coronary artery disease

Małgorzata Abramczyk, Marzena Dworacka, Hanna Winiarska, Magdalena Borowska

Katedra i Zakład Farmakologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2, 3: 139–145

S

Słłoow

waa kklluucczzoow

wee:: hiperproinsulinemia, cukrzyca typu 2, choroba niedokrwienna serca.

K

Keeyy w

woorrddss:: hyperproinsulinaemia, diabetes type 2, coronary artery disease.

S t r e s z c z e n i e

C

Ce

ell p

prra

accyy:: Celem pracy było zbadanie zależności pomiędzy podstawowym stężeniem proinsuliny w surowicy a wykładnikami

wyrównania metabolicznego oraz parametrami charakteryzującymi przebieg cukrzycy, takimi jak dysfunkcja komórek

β wysp trzustki

i obwodowa insulinooporność, u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca.
M

Ma

atte

erriia

ałł ii m

me

etto

od

dyy:: Zbadano 67 chorych na cukrzycę typu 2, 80 chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą niedokrwienną

serca, 88 osób z chorobą niedokrwienną serca oraz 31 zdrowych ochotników. Oceniono glikemię na czczo, określono stężenie HbA

1

c we

krwi, wykładniki gospodarki lipidowej wraz ze stężeniem lipoproteiny (a), stężenie peptydu C, insuliny i proinsuliny w surowicy na czczo.
W

Wyyn

niik

kii:: Stwierdzono, że podstawowe stężenie proinsuliny u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą niedokrwienną

serca jest istotnie wyższe w porównaniu z osobami zdrowymi i w porównaniu z chorymi na chorobę niedokrwienną serca. Stężenie
proinsuliny w surowicy na czczo w tej grupie korelowało ze stężeniem cholesterolu HDL i trójglicerydów w surowicy, a analiza
wielokrotnej regresji wykazała, że parametrem wpływającym na stężenie proinsuliny w sposób niezależny od pozostałych jest wskaźnik
obwodowej insulinooporności, a w mniejszym stopniu – wskaźnik dysfunkcji komórek

β wysp trzustki.

W

Wn

niio

ossk

kii:: Wprawdzie istnieje związek pomiędzy hiperproinsulinemią a zaburzeniami gospodarki lipidowej, ale czynnikiem, który

wywiera największy wpływ na jej nasilenie w grupie chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca, jest
obwodowa insulinooporność. Sugeruje to możliwość zmniejszenia ryzyka miażdżycy uwarunkowanego hiperproinsulinemią za pomocą
stosowania leków zmniejszających oporność tkankową na insulinę.

A b s t r a c t

A

Aiim

m:: We aimed to evaluate the relation between the basal serum proinsulin concentration and metabolic control parameters,

markers of pancreatic

β cells secretory dysfunction, indices of insulin resistance in type 2 diabetic patients with concomitant

coronary artery disease.
M

Ma

atte

erriia

all a

an

nd

d m

me

etth

ho

od

dss:: We studied 67 type 2 diabetic patients, 80 patients with diabetes type 2 and concomitant coronary

artery disease, 88 patients with coronary artery disease and 31 healthy volunteers. Fasting glycaemia, HbA

1

c, lipid profile

incuding lipoprotein (a) concentration, C-peptide, insulin and proinsulin concentrations in serum at fasting conditions were
estimated.
R

Re

essu

ullttss:: There was an increase in proinsulin serum level in patients with diabetes type 2 and concomitant coronary artery

disease in comparison to patients with coronary artery disease and to healthy group. Serum proinsulin level was correlated

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3

140

Małgorzata Abramczyk, Marzena Dworacka, Hanna Winiarska, Magdalena Borowska

Wstęp

Podwyższone ryzyko miażdżycy w populacji chorych

na cukrzycę związane jest z występowaniem tzw. kla-
sycznych czynników ryzyka miażdżycy oraz czynników
charakterystycznych przede wszystkim, choć nie wyłącz-
nie, dla cukrzycy, tj. hiperglikemii i dysinsulinemii, a także
ich pochodnych – insulinooporności, hiperinsulinemii
i hiperproinsulinemii [1, 2].

Proinsulina jest prekursorem insuliny i działa

na poziomie komórkowym analogicznie do niej. Pobu-
dza receptor insulinowy, jednakże jej powinowactwo
do tego receptora jest znacznie mniejsze niż powino-
wactwo insuliny i w związku z tym znacznie słabiej
wyrażone jest jej działanie biologiczne [3, 4].

Hiperproinsulinemia stanowi istotny wskaźnik ryzy-

ka wieńcowego u osób z cukrzycą typu 2 [5]. Promiaż-
dżycowe działanie proinsuliny jest związane z jej wpły-
wem na regulację fibrynolizy poprzez bezpośrednią sty-
mulację syntezy inhibitora aktywatora plazminogenu
typu 1 (ang. plasminogen activator inhibitor-1 – PAI-1)
w komórkach śródbłonka oraz hepatocytach [1, 5]. Ze
względu na podobieństwo w budowie receptorów insu-
liny i insulinopodobnych czynników wzrostu (ang. insu-
lin-like growth factors – IGFs), a także z uwagi na homo-
logiczność struktury aminokwasowej proinsuliny ze
strukturą IGF-1 i IGF-2, konsekwencją interakcji proin-
suliny ze wspomnianymi receptorami może być prolife-
racja i migracja miocytów ścian tętnic [4].

Nie wyjaśniono dotychczas jednoznacznie, czym

uwarunkowane są podwyższone stężenia proinsuliny
u chorych na cukrzycę typu 2. Sugeruje się, że zwięk-
szona sekrecja proinsuliny jest zjawiskiem wtórnym
w stosunku do czynników zewnętrznych aktywujących
komórki

β wysp trzustki lub stanowi efekt wrodzonego

zaburzenia ich czynności [6–8]. Wyniki badań wskazują
także na fakt, iż zwiększenie wydzielania proinsuliny
jest efektem większego zapotrzebowania na insulinę
i w konsekwencji powoduje wytwarzanie zwiększonej
ilości jej prekursora [9]. Taki mechanizm potwierdzają
wyniki badań, które wykazały podwyższone, w porów-
naniu do zdrowych ochotników, stężenie proinsuliny,
także u chorych na chorobę niedokrwienną serca w po-
pulacji bez jawnych klinicznie zaburzeń gospodarki
węglowodanowej, ale ze znacząco zwiększoną insulino-
opornością obwodową [10, 11].

Wobec dość skąpych danych na ten temat, po-

wstaje pytanie o wpływ kontroli metabolicznej cu-
krzycy – zarówno w zakresie gospodarki węglowoda-
nowej, jak i lipidowej – na poziom proinsuliny w suro-
wicy. Wśród dyslipidemii związanych z aterogenezą
szczególne zainteresowanie budzi zwiększone stęże-
nie lipoproteiny (a) [12, 13]. Uważa się, że proatero-
genny wpływ podwyższonych stężeń Lp(a) wynika
m.in. z jej działania jako nieaktywnego naśladowcy
plazminogenu. Integralna część Lp(a) – apolipoprote-
ina (a) [apo(a)] może bowiem utrudniać dostęp pla-
zminogenu do miejsc skrzepliny wiążących fibrynę,
spowalniać aktywację plazminogenu i następczą lizę
skrzepliny przyściennej. Lipoproteina (a) wpływa rów-
nież na hamowanie fibrynolizy poprzez interferencję
z innymi regulatorami aktywności plazminy, tj. tkan-
kowym aktywatorem plazminogenu (PAI-1) i

α

2

-anty-

plazminą [12, 14, 15]. W tym względzie promiażdżyco-
we oddziaływanie hiperproinsulinemii oraz zwiększo-
nych stężeń Lp(a) wydaje się być zbliżone.

Podstawowe stężenie proinsuliny w surowicy u cho-

rych na cukrzycę typu 2 jest wielokrotnie wyższe niż
w ogólnej populacji [16]. Podobną różnicę w zakresie
stężeń proinsuliny w surowicy na czczo zaobserwowa-
no pomiędzy osobami cierpiącymi na chorobę niedo-
krwienną serca bez współistniejących zaburzeń gospo-
darki węglowodanowej a osobami zdrowymi [17]. W ob-
liczu tych danych szczególne zainteresowanie wzbudza
grupa chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą
chorobą niedokrwienną serca.

Celem pracy było zbadanie zależności pomiędzy

podstawowym stężeniem proinsuliny w surowicy a wy-
kładnikami wyrównania metabolicznego oraz parame-
trami charakteryzującymi przebieg cukrzycy, takimi jak
dysfunkcja komórek

β wysp trzustki i obwodowa insuli-

nooporność u chorych na cukrzycę typu 2 ze współist-
niejącą chorobą niedokrwienną serca.

Materiał i metody

Zbadano łącznie 266 osób, w tym 67 chorych na

cukrzycę typu 2, 80 chorych na cukrzycę typu 2 ze współ-
istniejącą chorobą niedokrwienną serca, 88 osób z choro-
bą niedokrwienną serca oraz 31 zdrowych ochotników.
Badani chorzy byli pacjentami poznańskich szpitali. Pełną

with HDL cholesterol and triglycerides but multivariate regression analysis revealed that proinsulin concentration in serum is
mainly determined by insulin resistance index, and less significantly, by markers of

β cells dysfunction.

C

Co

on

nccllu

ussiio

on

nss:: These data show that fasting serum proinsulin concentration in patients with diabetes type 2 and concomitant coronary

artery disease is related to dyslipidemia, however is mainly dependent on insulin resistance. It suggests that using antidiabetic agents
decreasing insulin resistance proinsulin-dependent risk of atherosclerosis could be diminished.

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3

Przyczyny hiperproinsulinemii u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca

141

charakterystykę chorych zamieszczono w tab. I i II.
U wszystkich badanych wykluczono niewydolność nerek,
wątroby oraz zaburzenia funkcji tarczycy. Osoby włączone
do badań miały zachowaną podstawową czynność wy-
dzielniczą komórek

β wysp trzustki (podstawowe stężenie

peptydu C w surowicy u wszystkich badanych osób wyno-
siło

≥0,5 ng/ml). U chorych na cukrzycę typu 2 leczenie

hipoglikemizujące zainicjowano przynajmniej 3 mies.
przed rozpoczęciem badań. Chorzy byli leczeni pochodny-
mi sulfonylomocznika (61 chorych) lub insuliną w sposób
konwencjonalny (65 chorych), lub metodą skojarzoną
(21 chorych).

Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji

Bioetycznej przy Akademii Medycznej im. K. Marcin-

kowskiego w Poznaniu, a wszystkie osoby były poinfor-
mowane o celu badań i wyraziły na nie zgodę.

Krew do badań pobierano na czczo, z żyły zgięcia

łokciowego. Materiał biologiczny stosowany do badań
stanowiły krew pełna, osocze i surowica.

Oceniono następujące parametry wyrównania me-

tabolicznego – glikemię na czczo, stężenie HbA

1c

we

krwi, stężenie trójglicerydów, cholesterolu całkowitego
oraz stężenie cholesterolu frakcji HDL i LDL w surowicy
na czczo. Zbadano także stężenie peptydu C, insuliny
i proinsuliny oraz stężenie Lp(a) w surowicy na czczo.

Oceny dysfunkcji komórek

β wysp trzustki dokona-

no w oparciu o stężenie peptydu C i wartości wskaźni-
ków PRO/PEPC (stężenie proinsuliny na czczo/stężenie

T

Ta

ab

be

ella

a II.. Charakterystyka badanych grup

T

Ta

ab

blle

e II.. The characteristics of examined groups

P

Pa

arra

am

me

ettrr

C

Ctt2

2 ((n

n=

=6

67

7))

C

Ctt2

2 +

+ C

Ch

hN

NS

S ((n

n=

=8

80

0))

C

Ch

hN

NS

S ((n

n=

=8

88

8))

K

KO

ON

NT

TR

RO

OLLA

A ((n

n=

=3

311))

x

x–

–±±SSD

D m

me

ed

diia

an

na

a

x

x–

–±±SSD

D m

me

ed

diia

an

na

a

x

x–

–±±SSD

D m

me

ed

diia

an

na

a

x

x–

–±±SSD

D m

me

ed

diia

an

na

a

wiek (lata)

61,9±10,0

a

(60,5)

66,9±9,0

a

(68,0)

63,4±11,4

a

(63,0)

48,9±8,7 (48,0)

BMI (kg/m

2

)

27,1±5,6 (27,0)

28,9±6,3 (27,8)

27,9±4,1 (27,0)

26,9±5,7 (27,0)

glikemia na czczo (mg/dl)

172,1±64,0

b

(160,0)

166,2±68,8

b

(153,5)

96,3±9,8 (97,0)

92,2±9,4 (92,0)

HbA

1

c (%)

7,3±2,4

b

(6,8)

7,1±2,3

b

(7,1)

4,0±1,0 (3,8)

5,5±0,4 (5,5)

cholesterol całkowity (mg/dl)

225,3±51,7 (217,0)

217,2±45,8 (209,0)

233,7±56,2 (221,5)

188,8±7,9 (188,5)

HDL (mg/dl)

51,7±17,4 (45,5)

43,5±11,7

c

(42,0)

47,0±13,7 (46,0)

36,8±9,8 (37,5)

LDL (mg/dl)

146,9±46,0 (146,0)

133,1±37,3

b

(128,0)

160,3±50,2 (150,0)

51,8±7,9 (51,5)

TG (mg/dl)

137,4±59,1 (121,0)

196,0±136,4

c

(155,0)

155,6±67,2 (145,0)

138,8±14,5 (141,5)

Ct2 – cukrzyca typu 2
ChNS – choroba niedokrwienna serca

a

różnica istotna statystycznie dla p

≤0,05 wobec grupy kontrolnej

b

różnica istotna statystycznie dla p

≤0,05 wobec chorych na chorobę niedokrwienną serca (ChNS) i grupy kontrolnej

c

różnica istotna statystycznie dla p

≤0,05 wobec chorych na cukrzycę typu 2 (Ct2) i grupy kontrolnej

T

Ta

ab

be

ella

a IIII.. Wykładniki dysfunkcji komórek

β i obwodowej insulinooporności

T

Ta

ab

blle

e IIII.. Markers of

β

cells dysfunction and peripheral insulin resistance

P

Pa

arra

am

me

ettrr

C

Ctt2

2

C

Ctt2

2 +

+ C

Ch

hN

NS

S

C

Ch

hN

NS

S

K

KO

ON

NT

TR

RO

OLLA

A

x

x–

–±±SSD

D m

me

ed

diia

an

na

a

x

x–

–±±SSD

D m

me

ed

diia

an

na

a

x

x–

–±±SSD

D m

me

ed

diia

an

na

a

x

x–

–±±SSD

D m

me

ed

diia

an

na

a

peptyd C na czczo (ng/ml)

1,77±1,48 (1,2)

2,8±1,6 (2,7)

2,4±2,1 (1,7)

2,0±1,3 (1,6)

PRO/PEPC

8,46±8,3 (5,85)

7,77±9,03 (4,08)

6,86±7,78 (4,18)

4,03±4,42 (2,32)

PRO/INS

4,08±3,31 (3,31)

1,88±2,8 (1,45)

0,73±1,23 (0,20)

0,32±0,33 (0,21)

GLIK/INS

26,39±25,45 (16,25)

8,72±15,3 (3,32)

6,14±8,88 (2,65)

6,04±3,95 (8,10)

GLIK/PEPC

104,99±66,73 (92,75)

74,58±54,0 (58,44)

74,82±62,31 (55,217)

50,0±10,34 (52,12)

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3

Małgorzata Abramczyk, Marzena Dworacka, Hanna Winiarska, Magdalena Borowska

142

R

Ryycciin

na

a 2

2.. Stężenie Lp(a) w surowicy na czczo w badanych

grupach chorych
FFiig

gu

urre

e 2

2.. Fasting Lp(a) concentration in examined groups

ChNS

grupa

kontrolna

Ct2+ChNS

Ct2

Lp(a)

[mg/dl]

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

-20

Ct2 – cukrzyca typu 2
ChNS – choroba niedokrwienna serca



wartości stężeń Lp(a) u poszczególnych pacjentów

* różnica istotna statystycznie dla p

≤0,05

w porównaniu z pozostałymi badanymi grupami

– mediana

ChNS

grupa

kontrolna

Ct2+ChNS

Ct2

[pmol/I]

100

80

60

40

20

0

-20

Ct2 – cukrzyca typu 2
ChNS – choroba niedokrwienna serca



wartości stężeń proinsuliny u poszczególnych pacjentów

* różnica istotna statystycznie dla p

≤0,05 w porównaniu

z chorymi na ChNS oraz z grupą kontrolną

– mediana

R

Ryycciin

na

a 11.. Stężenie proinsuliny w surowicy na czczo w bada-

nych grupach chorych
FFiig

gu

urre

e 11.. Fasting serum proinsulin concentration in examined

groups

pr

o

insulina

peptydu C na czczo) i PRO/INS (stężenie proinsuliny
na czczo/stężenie insuliny na czczo). Nasilenie obwodowej
insulinooporności określano na podstawie wartości
wskaźników GLIK/INS (glikemia na czczo/insulinemia
na czczo) i GLIK/PEPC (glikemia na czczo/stężenie pepty-
du C na czczo).

Stężenie glukozy w pełnej krwi żylnej oraz profil lipi-

dowy badano, stosując standardowe metody laboratoryj-
ne. Stężenie HbA

1c

we krwi oceniono metodą wysoko-

sprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), stosując testy
Variant

TM

Hemoglobin A

1c

, BIO-RAD. Stężenie peptydu C

i insuliny oznaczano metodą immunoenzymatyczną
(ELISA) z zastosowaniem zestawu DAKO C-peptide kit
i DAKO Insulin kit. Stężenie proinsuliny i Lp(a) badano
również metodami immunoenzymatycznymi, używając
zestawów ELISA (DAKO Proinsulin kit i IMUBIND Lp(a) kit).

Zastosowany do badań zestaw odczynników ELISA

DAKO Proinsulin kit pozwala na oznaczenie stężenia
w surowicy nieuszkodzonych cząsteczek proinsuliny z wy-
kluczeniem jej intermediatów. Zakres wartości referencyj-
nych dla zastosowanej metody oznaczania stężenia pro-
insuliny w surowicy na czczo wynosi 2–6 pmol/l. Czułość
metody – 1 pmol/l; współczynniki powtarzalności ocenio-
no na 5,0–7,8% (międzyseryjnej – intra-assay CV)

i 4,9–9,1% (wewnątrzseryjnej – inter-assay CV). Nie wystę-
pują reakcje krzyżowe pomiędzy proinsuliną a insuliną
lub peptydem C.

Ocena statystyczna wyników

Wyniki przedstawiono w postaci średniej arytme-

tycznej wraz z odchyleniem standardowym i/lub w po-
staci mediany. Za znamienne statystycznie przyjęto
wartości dla p

≤0,05. W zależności od charakterystyki

rozkładu danych hipotezy statystyczne sprawdzano te-
stem t-Studenta dla zmiennych niepowiązanych (roz-
kład normalny) lub testem U Manna-Whitneya i testem
Kruskalla-Wallisa (rozkład nienormalny). Korelacje po-
między badanymi cechami badano testem Spearmana.
W celu oceny, który z badanych czynników wpływa nie-
zależnie od pozostałych na wartości stężeń proinsuliny,
zastosowano analizę wielokrotnej regresji.

Wyniki

Najwyższe stężenie proinsuliny w surowicy na czczo

stwierdzono w grupie chorych na cukrzycę typu 2 ze
współistniejącą chorobą niedokrwienną serca (media-
na 9,3 pmol/l). Różnica ta była statystycznie znamien-

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3

Przyczyny hiperproinsulinemii u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca

143

na wobec grupy chorych cierpiących wyłącznie na
chorobę niedokrwienną serca (mediana 8,1 pmol/l).
Stężenia proinsuliny na czczo we wszystkich badanych
grupach chorych były istotnie wyższe niż w grupie
kontrolnej (mediana 4,8 pmol/l) (ryc. 1.).

Najwyższe stężenie Lp(a) w surowicy spośród

wszystkich badanych grup odnotowano u chorych
na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą niedo-
krwienną serca (mediana 38,1 mg/dl) (ryc. 2.).

Nie wykazano korelacji między stężeniem proinsuli-

ny a poziomem HbA

1c

oraz pomiędzy stężeniem proin-

suliny a glikemią na czczo w grupie chorych na cukrzycę
typu 2 z towarzyszącą chorobą niedokrwienną serca.
Nie wykazano także korelacji pomiędzy stężeniem
proinsuliny a stężeniem cholesterolu całkowitego i cho-
lesterolu LDL w surowicy w tej grupie chorych.

Zaobserwowano natomiast ujemną korelację pomię-

dzy stężeniem proinsuliny w surowicy a poziomem chole-
sterolu frakcji HDL [r=(–0,474); dla p

≤0,05] oraz dodatnią

korelację pomiędzy stężeniem proinsuliny a stężeniem
trójglicerydów w surowicy na czczo (r=0,374).

Nie stwierdzono istotnych zależności pomiędzy stęże-

niem Lp(a) a stężeniem proinsuliny w surowicy na czczo.

Zaobserwowano dodatnią korelację pomiędzy stę-

żeniem proinsuliny w surowicy na czczo a wykładnika-
mi dysfunkcji komórek

β wysp trzustki PRO/PEPC

(r=0,79) i PRO/INS (r=0,51), oraz ujemną korelację po-
między stężeniem proinsuliny a wskaźnikiem obwodo-
wej insulinooporności GLIK/PEPC [r=(–0,46)].

Aby wyjaśnić, który z uprzednio analizowanych

czynników korelujących ze stężeniem proinsuliny w su-
rowicy na czczo wpływa na kształtowanie się jej warto-
ści niezależnie od pozostałych, przeprowadzono obli-
czenia uwzględniające następujące zmienne niezależne
– stężenie cholesterolu frakcji HDL, stężenie trójglicery-
dów, wskaźniki PRO/PEPC, PRO/INS i GLIK/PEPC.
Wykazano, że niezależnymi czynnikami modyfikujący-
mi podstawowe stężenie proinsuliny w grupie chorych
na cukrzycę typu 2 z towarzyszącą chorobą niedo-
krwienną serca są PRO/PEPC [wskaźnik

β=0,43;

R

2

=0,46] i GLIK/PEPC [wskaźnik

β=(–0,51); R

2

=0,46].

Omówienie

Wyniki badań z ostatnich kilkunastu lat przemawia-

ją za proaterogennym znaczeniem hiperproinsulinemii
[5, 10, 11]. Podwyższony poziom proinsuliny uważany
jest w chwili obecnej za wykładnik ryzyka choroby nie-
dokrwiennej serca, nie tylko dla osób z cukrzycą, ale
i dla populacji ogólnej [11, 18]. Świadomość zmian za-
chodzących w stężeniu proinsuliny u poszczególnych
chorych pozwoliłaby zatem w pewnym stopniu przewi-
dywać przebieg choroby, a zwłaszcza ocenić zagrożenie

powikłaniami o charakterze makroangiopatii [19]. Wielu
autorów uważa wręcz, że wspomniane wyniki badań
skłaniają do rutynowego oznaczania stężenia proinsuli-
ny w praktyce klinicznej w celu określenia zagrożenia
chorobą niedokrwienną serca, zwłaszcza wśród tzw.
trudnych pacjentów z cukrzycą typu 2, u których obraz
kliniczny choroby niedokrwiennej serca jest często nie-
typowy i niejednoznaczny [18, 19].

Nie ulega też wątpliwości, że możliwość zapobiegania

pojawianiu się wysokich proaterogennych stężeń proinsu-
liny w surowicy uwarunkowana jest znajomością etiopa-
togenezy tego zjawiska i czynników ściśle z nim związa-
nych. Przeprowadzone badania potwierdziły znamiennie
wyższe stężenia proinsuliny u chorych na cukrzycę typu 2
ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca w po-
równaniu z grupą kontrolną, jaką stanowili zdrowi ochot-
nicy, oraz w porównaniu z osobami z chorobą niedo-
krwienną serca bez towarzyszących jawnych zaburzeń
w zakresie gospodarki węglowodanowej. Grupa ta zatem
stanowi dobry model badawczy do poszukiwania czynni-
ków sprawczych hiperproinsulinemii.

Jakie są wobec tego relacje pomiędzy kontrolą meta-

boliczną cukrzycy a podstawowym stężeniem proinsuliny
w surowicy? Wyniki prezentowanych badań zaprzeczają
twierdzeniu, że niskie wartości glikemii na czczo i wyrów-
nanie w zakresie przewlekłej hiperglikemii istotnie wpły-
wa na podstawowe stężenie proinsuliny.

Wysokie stężenia proinsuliny w surowicy na czczo za-

obserwowano natomiast przede wszystkim u osób z ni-

R

Ryycciin

na

a 3

3.. Wpływ stężenia cholesterolu HDL, trójglicerydów,

wskaźników dysfunkcji komórek

β wysp trzustki cukrzycy

oraz wykładników obwodowej insulinooporności na stężenie
proinsuliny w surowicy na czczo
FFiig

gu

urre

e 3

3.. Influence of HDL cholesterol, triglicerides, parameters

of pancreatic

β cells dysfunction and peripheral insulin resi-

stance on fasting serum proinsulin concentration

p=0,05

HDL

PRO/INS

trójglicerydy

PRO/PEPC

GLIK/PEPC

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3

Małgorzata Abramczyk, Marzena Dworacka, Hanna Winiarska, Magdalena Borowska

144

skimi stężeniami cholesterolu HDL oraz u pacjentów z wy-
sokimi poziomami trójglicerydów w surowicy na czczo.
Związek pomiędzy podstawowym stężeniem proinsuliny
a parametrami gospodarki lipidowej był również przed-
miotem badań Haffnera i wsp. [20]. Wykazali oni odwrot-
nie proporcjonalną zależność pomiędzy stężeniem proin-
suliny i cholesterolu frakcji HDL u osób bez cukrzycy. Na-
tomiast Nagi i wsp. [21] odkryli podobny związek tych
parametrów u osób chorujących na cukrzycę typu 2.

W patofizjologii procesu miażdżycowego niebaga-

telne znaczenie ma indukowane hiperproinsulinemią
hamowanie konwersji plazminogenu do plazminy (sty-
mulacja syntezy PAI-1), stanowiące potencjalny mecha-
nizm zarówno promiażdżycowego oddziaływania proin-
suliny, jak i Lp(a) [1, 4, 14]. Jakkolwiek istnieją pewne kon-
trowersje, co do znaczenia podwyższonych stężeń Lp(a)
w surowicy u chorych na cukrzycę typu 2 [22], to jednak
większość badaczy określa wysokie stężenia Lp(a) mia-
nem czynnika ryzyka choroby niedokrwiennej serca
u tych chorych [13, 23, 24]. Stężenie Lp(a) u chorych na cu-
krzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą niedokrwienną
serca, podobnie jak podstawowe stężenie proinsuliny, by-
ło istotnie wyższe w porównaniu z chorymi na cukrzycę
typu 2, osób z chorobą niedokrwienną serca oraz w odnie-
sieniu do grupy kontrolnej. Nie stwierdzono jednak wyraź-
nej korelacji pomiędzy tymi czynnikami. Wydaje się za-
tem, że prozakrzepowe oddziaływanie proinsuliny i Lp(a)
nie jest wzajemnie powiązane, a w grupie chorych na cu-
krzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą niedokrwien-
ną serca obserwuje się jedynie zjawisko współwystępo-
wania tych dwóch istotnych czynników o charakterze
proaterogennym.

Wśród czynników, którym przypisuje się indukowa-

nie hiperproinsulinemii, wymienia się zarówno dys-
funkcję komórek

β wysp trzustki, jak też obwodową in-

sulinooporność [6, 7, 9, 25]. W odniesieniu do badanej
grupy chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą
chorobą niedokrwienną serca stwierdzono, że hiperproin-
sulinemia uwarunkowana jest przede wszystkim nasile-
niem obwodowej insulinooporności, w mniejszym zaś
stopniu dysfunkcją komórek

β, a czynniki te wywierają

wpływ na poziom proinsuliny niezależnie od współistnie-
nia wspomnianych wcześniej zaburzeń gospodarki lipido-
wej. Pozwala to żywić nadzieję, iż stosowanie leków z gru-
py biguanidów, glitazonów czy też glitazarów może mieć
korzystny, ograniczający hiperproinsulinemię wpływ
na redukcję ryzyka miażdżycy zależnego od tego czynni-
ka. Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań dotyczą-
cych skuteczności leczenia tiazolidynodionami w odnie-
sieniu do hiperproinsulinemii potwierdzają to przypusz-
czenie [26]. Niestety, możliwości modyfikacji stężenia
proinsuliny za pośrednictwem wpływu na czynność wy-
dzielniczą komórek

β wysp trzustki są znacznie bardziej

ograniczone. Wprawdzie nie są znane jakiekolwiek dane
mówiące o ewentualnym wpływie meglitynidów czy też
preparatów z grupy analogów inkretyn na wydzielanie
nadmiernych ilości proinsuliny, ale nie ulega wątpliwości
fakt, że powszechnie stosowane w leczeniu cukrzycy ty-
pu 2 pochodne sulfonylomocznika nie tylko nie zmniej-
szają, ale wręcz nasilają zjawisko hiperproinsulinemii [27].

Podsumowując, stwierdzić należy, iż hiperproinsuli-

nemia obserwowana u chorych na cukrzycę typu 2 ze
współistniejącą chorobą niedokrwienną serca jest uwa-
runkowana przede wszystkim nasileniem obwodowej
insulinooporności, co stwarza realną szansę na skory-
gowanie tego proaterogennego zaburzenia poprzez sto-
sowanie odpowiednich środków farmakologicznych.

Wnioski

1. Hiperproinsulinemia obserwowana u chorych na cu-

krzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą niedokrwien-
ną serca jest uwarunkowana przede wszystkim nasile-
niem obwodowej insulinooporności, a w mniejszym
stopniu dysfunkcją komórek

β wysp trzustki.

2. Wyrównanie metaboliczne cukrzycy w zakresie go-

spodarki węglowodanowej nie ma znaczenia dla na-
silenia hiperproinsulinemii.

3. Hiperproinsulinemia u chorych na cukrzycę typu 2 ze

współistniejącą chorobą niedokrwienną serca współist-
nieje z innymi czynnikami ryzyka miażdżycy, takimi jak
niskie stężenie cholesterolu HDL, hipertrójglicerydemia
oraz wysokie stężenia lipoproteiny (a) w surowicy.

4. Oznaczanie stężenia proinsuliny u chorych na cukrzy-

cę typu 2 ze współistniejącą chorobą niedokrwienną
serca wydaje się konieczne do oceny ryzyka progresji
choroby wieńcowej u tych chorych oraz podjęcia de-
cyzji o wdrożeniu odpowiedniego, korygującego hi-
perproinsulinemię, leczenia farmakologicznego.

Piśmiennictwo

1. McNally PG. Choroby układu sercowo-naczyniowego a cukrzyca.

Via Medica, Gdańsk 2000.

2. Problemy kardiologiczne w cukrzycy. Kinalska I (red.). alfa-medica

press, Bielsko-Biała 2001.

3. Wójcikowski C. Proinsulina – znaczenie kliniczne. Pol Tyg Lek

1992; 1-2: 51-5.

4. Davis SN, Granner DK. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the

pharmacology of the endocrine pancreas. In: Goodman and Gil-
man’s Pharmacological Basis of Therapeutics Digital Edition
(Hardcover). Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker
(eds). The McGraw-Hill Companies, New York 2001; 1679-86.

5. Yudkin JS. The Deidesheimer Meeting: significance of classical

and new risk factors in non-insulin-dependent diabetes mellitus.
J Diabetes Complications 1997; 11: 100-3.

6. Porte D, Kahn SE. Beta-cell dysfunction and failure in type 2 dia-

betes: potential mechanisms. Diabetes 2001; 50 suppl. 1: 160-3.

7. Røder ME, Porte D Jr, Schwartz RS, Kahn SE. Disproportionately

elevated proinsulin levels reflect the degree of impaired B cell se-

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3

cretory capacity in patients with noninsulin-dependent diabetes
mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1998; 2: 604-8.

8. Halban PA, Irminger JC. Mutant proinsulin that cannot be conver-

ted is secreted efficiently from primary rat beta-cells via the regu-
lated pathway. Mol Biol Cell 2003; 14: 1195-203.

9. Grill V, Dinesen B, Carlsson S, et al. Hyperproinsulinemia and pro-

insulin-to-insulin ratios in Swedish middle-aged men: association
with glycemia and insulin resistance but not with family history
of diabetes. Am J Epidemiol 2002; 155: 834-41.

10. Lindahl B, Dinesen B, Eliasson M, et al. High proinsulin concen-

tration precedes acute myocardial infarction in a nondiabetic
population. Metabolism 1999; 48: 1197-202.

11. Rewers M, Zaccaro D, D’Agostino R, et al. Insulin sensitivity, in-

sulinemia, and coronary artery disease: the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study. Diabetes Care 2004; 27: 781-7.

12. Cukrzyca. Sieradzki J (red.). Via Medica, Gdańsk 2006.
13. Wassef GN. Lipoprotein (a) in android obesity and NIDDM:

a new member in ”the metabolic syndrome”. Biomed Pharma-
cother 1999; 53: 462-5.

14. Koschinsky ML. Novel insights into Lp(a) physiology and patho-

genicity: more questions than answers? Cardiovasc Hematol
Disord Drug Targets 2006; 6: 267-78.

15. Dahlen GH. Lp(a) lipoprotein in cardiovascular disease. Athero-

sclerosis 1994; 108: 111-26.

16. Bolinder J, Fernlund P, Borg H, et al. Hyperproinsulinemia se-

gregates young adult patients with newly diagnosed autoim-
mune (type 1) and non-autoimmune (type 2) diabetes. Scand
J Clin Lab Invest 2005; 65: 585-94.

17. Abramczyk M. Ocena stężenia proinsuliny u chorych na cukrzy-

cę typu 2 i chorobę niedokrwienną serca z uwzględnieniem
farmakologicznego leczenia hipoglikemizującego. Tezy pracy
doktorskiej. Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego
w Poznaniu, 2005.

18. Oh JY, Barrett-Connor E, Wedick NM. Sex differences in the as-

sociation between proinsulin and intact insulin with coronary
heart disease in nondiabetic older adults: the Rancho Bernar-
do Study. Circulation 2002; 105: 1311-6.

19. Guillausseau PJ, Jennings PE. Zapobieganie powikłaniom cu-

krzycy typu 2. Via Medica, Gdańsk 2000

20. Haffner SM, Mykkanen L, Stern MP, et al. Relationship of pro-

insulin and insulin to cardiovascular risk factors in nondiabetic
subjects. Diabetes 1993; 42: 1297-302.

21. Nagi DK, Hendra TJ, Ryle AJ, et al. The relationships of concen-

trations of insulin, intact proinsulin and 32-33 split proinsulin
with cardiovascular risk factors in type 2 (non-insulin-depen-
dent) diabetic subjects. Diabetologia 1990; 33: 532-7.

22. Saely CH, Koch L, Schmid F, et al. Lipoprotein (a), type 2 diabe-

tes and vascular risk in coronary patients. Eur J Clin Invest
2006; 36: 91-7.

23. Shai I, Schulze MB, Manson JE, et al. A prospective study of li-

poprotein (a) and risk of coronary heart disease among wo-
men with type 2 diabetes. Diabetologia 2005; 48: 1469-76.

24. Hiraga T, Kobayashi T, Okubo M, et al. Prospective study of lipo-

protein (a) as a risk factor for atherosclerotic cardiovascular di-
sease in patients with diabetes. Diabetes Care 1995; 18: 241-4.

25. Riserus U, Vessby B, Arner P, et al. Supplementation with

trans10cis12-conjugated linoleic acid induces hyperproinsuli-
naemia in obese men: close association with impaired insulin
sensitivity. Diabetologia 2004; 47: 1016-9.

26. Wyne KL. The metabolic syndrome: evolving evidence that

thiazolidinediones provide rational therapy. Diabetes Obes Me-
tab 2006; 8: 365-80.

27. Dworacka M, Abramczyk M, Winiarska H, et al. Disproportiona-

tely elevated proinsulin levels in type 2 diabetic patients tre-
ated with sulfonylurea. Int J Clin Pharmacol Ther 2006;
44: 14-21.

Przyczyny hiperproinsulinemii u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca

145