Dr hab. Tomasz Liberek, Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób
Wewnętrznych Akademii Medycznej w Gdańsku
Miejsce nowych płynów w dializie otrzewnowej
Rozwój dializy otrzewnowej w ostatnich kilkudziesięciu latach związany był
z wprowadzeniem w 1976 roku ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej, a następnie pod
koniec lat osiemdziesiątych automatycznej dializy otrzewnowej. Jest ona dzisiaj, obok
hemodializy i przeszczepienia nerki wartościową metodą leczenia nerko zastępczego.
Zasadnicze zalety tej formy dializy wynikają z faktu, że jest ona prowadzona w warunkach
domowych, pozwala to pacjentowi na prawidłowe funkcjonowanie w pracy zawodowej,
szkole czy życiu rodzinnym. Te zalety dializy otrzewnowej decydują o wysokiej jakości życia
pacjentów i zadowoleniu z terapii. Ponadto jest ona metodą ciągłą – pozwala ona w ten
sposób na utrzymanie stabilnych parametrów gospodarki wodno – elektrolitowej i wpływa
na dobre samopoczucie pacjentów.
Pomimo niewątpliwego sukcesu dializy otrzewnowej jako terapii nerkozastępczej
w schyłkowej niewydolności nerek, jej zastosowanie naraża chorych na wystąpienie szeregu
powikłań. Część tych powikłań wynika z bioniezgodności płynów dializacyjnych. Należą
do nich między innymi powikłania metaboliczne związane z absorpcją glukozy. Może być to
przyczyną pogorszenia wyrównania glikemii u chorych cukrzycą, a także powodem
częstszego rozwoju cukrzycy de novo u chorych leczonych dializą otrzewnową [1].
Obciążenie glukozą wchłanianą z dializatu jest również uważane za przyczynę częstszego
rozwoju hiperlipidemii, a szczególnie hipertriglicerydemii [2].
Płyny dializacyjne wywierają również w jamie otrzewnej niekorzystne działania miejscowe
związane z upośledzeniem mechanizmów odpornościowych, a także, szczególnie u chorych
długotrwale leczonych, niekorzystnym działaniem na funkcję i strukturę błony otrzewnowej
[3,4]. Najważniejsze czynniki odpowiedzialne za niekorzystne działania standardowych
płynów dializacyjnych są związane z obecnością wysokiego stężenia glukozy, z którego
wynika wysoka osmolarność i obecność produktów degradacji glukozy powstających
w czasie termicznej sterylizacji płynów. Ponadto, toksyczne działanie płynów wiąże się z ich
niskim odczynem (pH) i wysokim stężeniem mleczanu [5-17]. Te czynniki związane z niską
biozgodnością płynów zostały zidentyfikowane ponad 30 lat temu w pracy Duwe i wsp. [18].
Od tego czasu wpływ płynów dializacyjnych na otrzewną stał się przedmiotem intensywnych
badań, zaowocowały one nie tylko poznaniem mechanizmów ich niekorzystnego działania,
ale również przyczyniły się one do powstania nowych bardziej biozgodnych płynów
dializacyjnych, które przynajmniej w części, weszły już do praktyki klinicznej.
Najwcześniej dokonaną zmianą było wprowadzenie nowych czynników osmotycznych.
Ponieważ, szczególnie u chorych z wysoką przepuszczalnością otrzewnej, glukoza
jest szybko wchłaniana, aby zmniejszyć to niekorzystne zjawisko i poprawić ultrafiltrację,
w miejsce glukozy zastosowano polimer glukozy – ikodekstrynę. Płyn ten wywołuje powolną
lecz długotrwałą ultrafiltrację wykorzystując efekt koloidoosmotyczny. Można go stosować
w czasie dziennej wymiany u chorych leczonych dializą automatyczną lub w czasie długiej
wymiany w nocy u chorych leczonych CADO. Kolejnym płynem, w którym dokonano
modyfikacji czynnika osmotycznego jest płyn zawierający zamiast glukozy 1,1% roztwór
aminokwasów. Zastosowanie go ma na celu poprawę bilansu azotowego u chorych
niedożywionych, którzy spożywają niedostateczne ilości białka. Oba te płyny, poza
wymienionymi powyżej wskazaniami, są również używane w celu zmniejszenia wchłaniania
glukozy i zmniejszenia na tej drodze jej niekorzystnego działania metabolicznego [19]. Są one
również w sposób wyraźny bardziej biozgodne, gdyż nie zawierają glukozy, a także
produktów jej degradacji.
Płyny zawierające polimer glukozy
Czynnikiem osmotycznym jest polimer glukozy nazwany ikodekstryną o średniej masie
cząsteczkowej około 20 000 daltonów, otrzymywany ze skrobi. Nazwa jego pochodzi
od greckiego słowa eikosi = dwadzieścia. Szybkość ultrafiltracji w wypadku jego
zastosowania jest niewielka, ale jest to rekompensowane znikomą absorpcją i długotrwałą
ultrafiltracją. Jego użycie jest szczególnie przydatne w grupie chorych z wysokim transportem
przezbłonowym, u których często występują problemy z ultrafiltracją. Stosuje się go w czasie
długiej wymiany, jeden raz na dobę. U chorych leczonych ciągłą ambulatoryjną dializą
otrzewnową (CADO) jest to wymiana nocna, a w terapii Ciągłą Cykliczną Dializą
Otrzewnową (CCDO) długa wymiana dzienna. Płyn ten stanowi bardzo wartościową opcję
terapeutyczną, umożliwiając dializę otrzewnową w dużej grupie chorych uzyskujących
niewielkie, klinicznie niewystarczające wartości ultrafiltracji przy zastosowaniu wyłącznie
płynów glukozowych. Dotyczy to szczególnie chorych długotrwale dializowanych, którzy nie
mają już diurezy resztkowej i u których obserwuje się zmniejszającą się UF, co wiąże się
tendencję do wzrostu przepuszczalności otrzewnej w trakcie leczenia dializą otrzewnową,
szczególnie przy dużym narażeniu na glukozę. Kolejnym wskazaniem do stosowania
ikodekstryny może być konieczność ograniczenia wchłaniania glukozy u chorych ze znaczną
otyłością i przybierających na wadze w czasie leczenia dializą otrzewnową lub u chorych
ze źle regulowaną na dotychczasowym leczeniu cukrzycą. Z tych względów, w wielu
wiodących ośrodkach, dostępność ikodekstryny zmieniła praktykę leczenia dializą
otrzewnową eliminując stosowanie płynów glukozowych o wysokich stężeniach.
Powikłania stosowania ikodekstryny związane są przede wszystkim z gromadzeniem się
w ustroju produktów degradacji polimeru, głównie maltozy i maltotriozy. Jest to następstwem
niedoboru maltazy nerkowej. Z obecnością tych metabolitów związane jest niewielkie,
znamienne obniżenie stężenia sodu w surowicy. Znaczącym, potencjalnie niebezpiecznym
powikłaniem stosowania ikodekstryny jest interferencja jej metabolitów (maltozy
i maltotriozy) z oznaczeniem glukozy w pełnej krwi przy użyciu metod enzymatycznych.
Są one stosowana w niektórych typach glukometrów np. Accutrend Sensor i Accu Chek
Active. Fałszywie zawyżone stężenia glukozy u cukrzyków stosujących płyny zawierające
ikodekstrynę
mogą
być przyczyną
jatrogennej
hipoglikemii a
nawet śpiączki
hipoglikemicznej [20,21].
Płyn zawierający polimer glukozy jest dobrze tolerowany, ale powikłaniem stosowania
polimeru glukozy może być jałowe zapalenie otrzewnej. Przyczyna tego powikłania nie jest
jasna, sugerowano jego związek z zanieczyszczeniem w czasie produkcji pewnych partii
płynu przez endotoksyny bakteryjne wywołujące w otrzewnej reakcję zapalną. Płyn ten może
również powodować alergiczne reakcje skórne, najczęściej w postaci zmian rumieniowych
lub pęcherzowo – złuszczających.
Płyny zawierające aminokwasy
Niedożywienie białkowe występuje u wielu chorych przewlekle dializowanych. Wśród
chorych
leczonych
dializą
otrzewnową
dodatkowym
czynnikiem
powodującym
niedożywienie może być utrata białka i aminokwasów do płynu dializacyjnego. Zwiększenie
spożycie białka w diecie nie zawsze jest możliwe, szczególnie u chorych ze złym łaknieniem,
a jednocześnie podnosi ono podaż fosforu. Niedożywianie białkowe może być wskazaniem
do zastosowania płynu zawierającego aminokwasy. W CADO płyn ten należy stosować
zamiast jednej wymiany glukozowej ciągu dnia, po głównym posiłku. Może być on również
stosowany w czasie dziennej wymiany u chorych leczonych ADO. W ostatnich latach
pojawiły się prace opisujące stosowanie płynu aminokwasowego w nocnej automatycznej
dializie otrzewnowej, który podawano jednocześnie z płynem zawierającym glukozę.
Te sposoby stosowania płynu aminokwasowego łącznie z podażą kalorii drogą doustną lub
dootrzewnową zapobiega utylizacji aminokwasów jako źródła kalorii i sprzyja wykorzystaniu
ich jako budulca białkowego.
Podobnie jak w przypadku płynu zawierającego ikodekstrynę, istotnym dodatkowym
wskazaniem do stosowania tego płynu jest również ograniczenie wchłaniania glukozy
szczególnie u chorych otyłych lub z metabolicznymi powikłaniami związanymi
ze stosowaniem glukozy [19].
Korzystny efekt odżywczy po zastosowaniu płynów aminokwasowych stwierdzano u chorych
niedożywionych wynikającą z niedostatecznego przyjmowania białka w diecie. Płyn ten może
być także stosowany jako substytut białkowy u chorych z ciężką hiperfosfatemią, gdyż
zapewnia on dostarczanie białka bez fosforanów, co pozwala na obniżenie stężenia
fosforanów w surowicy. Jednakże, pomimo kilkunastoletniego doświadczenia w stosowaniu
płynów aminokwasowych nie potwierdzono jednoznacznie jego pozytywnego wpływu na
stan odżywienia pacjentów czy inne kliniczne punkty końcowe. Może to wynikać stosowania
go u chorych, u których niedożywienie jest raczej skutkiem współistniejących chorób
wyniszczających, stanu zapalnego, nawracających zapaleń otrzewnej i/lub nieadekwatnego
dializowania, a nie niedoboru białka w diecie.
Powikłania związanych ze stosowaniem płynów aminokwasowych to pojawienie się objawów
mocznicowych, upośledzenie apetytu i nudności związane ze wzrostem BUN. Występować
może również kwasica metaboliczna spowodowana nasileniem metabolizmu białkowego.
Może ona wywierać dodatkowy efekt kataboliczny i również być przyczyną braku
spodziewanego efektu terapeutycznego.
Płyny produkowane w opakowaniach wielokomorowych
Zasadniczym osiągnięciem ostatnich lat, poza opracowaniem nowych czynników
osmotycznych, jest także produkcja nowych, bardziej biozgodnych płynów w opakowaniach
wielokomorowych. Ten sposób produkcji płynów daje możliwość sterylizacji glukozy
w środowisku o bardzo niskim pH, co znacznie ogranicza powstawanie produktów degradacji
glukozy (glucose degradation products - GDP). Uważa się, że są one odpowiedzialne
za lokalny efekt cytotoksyczny i hamowanie funkcji komórek znajdujących się w otrzewnej.
Mogą one także przedostawać się do krwioobiegu i wywierać ogólnoustrojowy efekt
toksyczny. Jednocześnie, zastosowanie systemów wielokomorowych pozwoliło na użycie
w płynach dializacyjnych bardziej fizjologicznego buforu wodorowęglanowego. Rozdzielenie
wodorowęglanów oraz wapnia i magnezu w osobnych komorach worka zapobiega ich
wytrącaniu się w czasie przechowywania płynu, a zawartość komór miesza się ze sobą
bezpośrednio przed podaniem płynu do otrzewnej. Pozwala to na osiągnięcie w końcowym
roztworze dializacyjnym wymaganych stężeń elektrolitów oraz fizjologicznego pH. W ten
sposób możliwe jest zastosowanie płynów pozbawionych najbardziej istotnych czynników
powodujących ich niewielką biozgodność [22].
Płyny produkowane w opakowaniach wielokomorowych mogą zawierać bufor mleczanowy,
wodorowęglanowy lub bufor mieszany zawierający zarówno wodorowęglan jak i mleczan.
Różnice te mogą powodować zmiany w profilu biozgodności, a także wpływają
na mechanizmy regulacji gospodarki kwasowo – zasadowej. W płynach zawierających
mleczan, podobnie jak w płynach standardowych, stężenie mleczanu musi być na tyle
wysokie, aby wyrównać nie tylko kwasicę związaną z niewydolnością nerek, ale jednocześnie
zastąpić jony wodorowęglanowe, które droga dyfuzji są tracone z krwi do dializatu. Regulacja
gospodarki kwasowo – zasadowej przebiega poprzez zmniejszenie utraty wodorowęglanów
do dializatu u chorych z obniżonym ich stężeniem we krwi. W płynach zawierających bufor
wodorowęglanowy stężenie tego jonu w dializacie przekracza wartości fizjologiczne.
Wytworzony gradient pomiędzy dializatem i krwią powoduje dyfuzyjny transport jonów
wodorowęglanowych wyrównując kwasicę związaną z niewydolnością nerek. Regulacja tego
transportu odbywa się poprzez zwiększenie gradientu dializat - krew u chorych z kwasicą
metaboliczną i zmniejszeniu tego gradientu u chorych z alkalozą. U chorych stosujących
powyższe płyny gospodarka kwasowo – zasadowej zależy od równowagi pomiędzy ilością
kwaśnych metabolitów produkowanych przez metabolizm ustroju a transportem jonów buforu
przez otrzewną w procesie dializy. Użycie płynów o różnym stężeniu buforów pozwala
na modyfikowanie ich transportu i regulację gospodarki kwasowo-zasadową.
Płyny o buforze wodorowęglanowo – mleczowym zawierają jon wodorowęglanowy
w stężeniu 25 mmol/L oraz mleczan w stężeniu 10 lub 15 mmol/L. U stosujących je chorych
nie dochodzi więc do większych przesunięć jonu wodorowęglanowego pomiędzy dializatem
i krwią, a wchłanianie mleczanu i jego konwersja do wodorowęglanu zapewnia wyrównanie
kwasicy związanej z niewydolnością nerek. Stężenie wodorowęglanu we krwi pozostaje
w równowadze z tym jonem w dializacie, pozwala to na bardziej precyzyjną regulację jego
stężenia. W przeciwieństwie do pozostałych płynów dializacyjnych, pH, stężenie jonu
wodorowęglanowego i prężność CO
2
pozostaje w dializacie w granicach fizjologicznych
w czasie trwania całej wymiany. Ma to istotne znaczenia dla lokalnej homeostazy
otrzewnowej [23].
Ocena biozgodności płynów, produkowanych w opakowaniach wielokomorowych została
przeprowadzona w wielu pracach in vitro, a także w badaniach posługujących
się zwierzęcymi modelami dializy otrzewnowej. Bez względu na zastosowany rodzaj buforu,
profil biozgodności nowych płynów okazał się bardziej korzystny we wszystkich tych
pracach [24-31]. Badania kliniczne z zastosowaniem nowych płynów są jeszcze stosunkowo
nieliczne i dotyczą niewielkich grup pacjentów. Obserwowano w nich wyższe stężenie
antygenu CA-125, który jest uważany za marker masy komórek mezotelialnych, w dializacie
chorych. Może świadczyć to o bardziej korzystnym wpływie nowych płynów na błonę
otrzewnową. Obserwowano również obniżenie parametrów stanu zapalnego oraz niższe
stężenia produktów końcowej glikacji białek (advanced glication end-products AGE)
w surowicy pacjentów leczonych nowymi płynami. Dowodzi to, że standardowe płyny
dializacyjne mogą być istotnym źródłem AGEs u chorych leczonych dializą otrzewnowej,
a także pokazuje, że zastosowanie nowych płynów, nie zawierających GDP, może istotnie
ograniczać narażenie pacjentów na te toksyczne metabolity [32]. Mechanizm ten może być
odpowiedzialny za obserwowany w niektórych pracach, korzystny wpływ stosowania nowych
płynów na zachowanie resztkowej funkcji nerek [33]. Stwierdzano również korzystny wpływ
bardziej biozgodnych płynów na przeżycie chorych. Jednakże, ponieważ było to jedynie
porównanie wyników leczenia chorych różnymi płynami oparte na danych rejestrowych, a nie
randomizowane badanie kliniczne, wyniki tej pracy należy interpretować z ostrożnością [46].
Na podstawie wyników dotychczasowych badań, zarówno laboratoryjnych jak i klinicznych,
można oczekiwać, że zastosowanie nowych bardziej biozgodnych płynów pozwoli
na zmniejszenie ich niekorzystnego wpływu na otrzewną oraz być może wpłynie
na zmniejszenie częstości obserwowanych zapaleń otrzewnej. Poprzez mniejszą aktywację
stanu zapalnego nowe płyny mogą również wpływać na tempo utraty resztkowej funkcji
nerek oraz poprawę odżywienia pacjentów. Niestety, do tej pory nie przeprowadzono jeszcze
kontrolowanych, randomizowanych badań klinicznych, które pozwoliłyby zweryfikować te
przypuszczenia. Mniej precyzyjnej, klinicznej oceny zastosowania nowych płynów będzie
można również dokonać w badaniach obserwacyjnych, opartych o dane rejestrowe. Wyniki
tych badań pozwolą ocenić, czy i w jakim stopniu nowe, bardziej biozgodne płyny spełnią
pokładane w nich nadzieje.
Piśmiennictwo:
1.
Szeto C., Chow K.M., Leung C.B. i wsp.: New onset hyperglycemia in nondiabetic
patients started on peritoneal dialysis (abstract). . Perit Dial Int 2006;26:s111.
2.
Kronenberg F., Konig P., Neyer U. i wsp.: Multicenter study of lipoprotein(a) and
apolipoprotein(a) phenotypes in patients with end-stage renal disease treated by
hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol
1995;6:110-120.
3.
Davies SJ., Bryan J., Phillips L. i wsp.: Longitudinal changes in peritoneal kinetics:
the effects of peritoneal dialysis and peritonitis. Nephrol Dial Transplant 1996;11:498-
506.
4.
Davies SJ., Phillips L., Griffiths A.M. i wsp.: What really happens to people on long-
term peritoneal dialysis? Kidney Int 1998;54:2207-2217.
5.
Arbeiter K., Bidmon B., Endemann M. i wsp.: Induction of mesothelial HSP-72 upon
in vivo exposure to peritoneal dialysis fluid. Perit Dial Int 2003;23:499-501.
6.
Aufricht C., Endemann M., Bidmon B. i wsp.:Peritoneal dialysis fluids induce the
stress response in human mesothelial cells. Perit Dial Int 2001;21:85-88.
7.
Holmes C., Lewis S.: Host defense mechanisms in the peritoneal cavity of continuous
ambulatory peritoneal dialysis patients. 2. Humoral defenses. Perit Dial Int
1991;11:112-117.
8.
Holmes C.J.: Biocompatibility of peritoneal dialysis solutions. Perit Dial Int
1993;13:88-94.
9.
Jorres A., Bender T.O., Witowski J.: Glucose degradation products and the peritoneal
mesothelium. Perit Dial Int 2000;20 Suppl 5:S19-22.
10.
Jorres A., Gahl G.M., Frei U.: Peritoneal dialysis fluid biocompatibility: does it really
matter? Kidney Int Suppl 1994;48:S79-86.
11.
Jorres A., Gahl G.M., Frei U.: In vitro studies on the effect of dialysis solutions
on peritoneal leukocytes. Perit Dial Int 1995;15:S41-45; discussion S45-46.
12.
Liberek T., Topley N., Jorres A. i wsp.: Peritoneal dialysis fluid inhibition
of phagocyte function: effects of osmolality and glucose concentration. J Am Soc
Nephrol 1993;3:1508-1515.
13.
Liberek T., Topley N., Mistry C.D. i wsp.: Cell function and viability in glucose
polymer peritoneal dialysis fluids. Perit Dial Int 1993;13:104-111.
14.
Topley N.: Biocompatibility of peritoneal dialysis solutions and host defense. Adv
Ren Replace Ther 1996;3:309-311.
15.
Topley N., Alobaidi H.M., Davies M. i wsp.: The effect of dialysate on peritoneal
phagocyte oxidative metabolism. Kidney Int 1988;34:404-411.
16.
van Bronswijk H., Verbrugh H.A., Heezius E.C. i wsp.: Host defence in CAPD
treatment: the effect of the dialysate on cell function. Contrib Nephrol 1990;85:67-72.
17.
Witowski J., Jorres A., Korybalska K. i wsp.: Glucose degradation products in
peritoneal dialysis fluids: do they harm? Kidney Int Suppl 2003:S148-151.
18.
Duwe A., Vas S., Weatherhead J.: Effects of the composition of peritoneal dialysis
fluids on chemiluminescence, phagocytosis, and bacteriocidal activity in vitro. Infect
Immun 1981;33:130-135.
19.
le Poole C.Y., Welten A.G., Weijmer M.C. i wsp.: Initiating CAPD with a regimen
low in glucose and glucose degradation products, with icodextrin and amino acids
(NEPP) is safe and efficacious. Perit Dial Int 2005;25 Suppl 3:S64-68.
20.
Disse E., Thivolet C.: Hypoglycemic coma in a diabetic patient on peritoneal dialysis
due to interference of icodextrin metabolites with capillary blood glucose
measurements. Diabetes Care 2004;27:2279.
21.
Riley S.G., Chess J., Donovan K.L. i wsp.: Spurious hyperglycaemia and icodextrin
in peritoneal dialysis fluid. Bmj 2003;327:608-609.
22.
Feriani M.: Use of different buffers in peritoneal dialysis. Semin Dial 2000;13:256-
260.
23.
Heimburger O., Mujais S.: Buffer transport in peritoneal dialysis. Kidney Int Suppl
2003:S37-42.
24.
Bajo MA., del Peso G., Castro M.A. i wsp.: Effect of bicarbonate/lactate peritoneal
dialysis solutions on human mesothelial cell proliferation ex vivo. Adv Perit Dial
2001;17:37-41.
25.
Fusshoeller A., Plail M., Grabensee B. i wsp.: Biocompatibility pattern
of a bicarbonate/lactate-buffered peritoneal dialysis fluid in APD: a prospective,
randomized study. Nephrol Dial Transplant 2004;19:2101-2106.
26.
Hausmann M.J., Rogachev B., Weiler M. i wsp.: Accessory role of human peritoneal
mesothelial cells in antigen presentation and T-cell growth. Kidney Int 2000;57:476-
486.
27.
Hoff CM.: In vitro biocompatibility performance of Physioneal. Kidney Int Suppl
2003:S57-74.
28.
Topley N.: In vitro biocompatibility of bicarbonate-based peritoneal dialysis solutions.
Perit Dial Int 1997;17:42-47.
29.
Topley N., Kaur D., Petersen M.M. i wsp.: In vitro effects of bicarbonate and
bicarbonate-lactate buffered peritoneal dialysis solutions on mesothelial and
neutrophil function. J Am Soc Nephrol 1996;7:218-224.
30.
Witowski J., Korybalska K., Ksiazek K. i wsp.: Peritoneal dialysis with solutions low
in glucose degradation products is associated with improved biocompatibility profile
towards peritoneal mesothelial cells. Nephrol Dial Transplant 2004;19:917-924.
31.
Zeier M., Schwenger V, Deppisch R. i wsp.: Glucose degradation products in PD
fluids: do they disappear from the peritoneal cavity and enter the systemic circulation?
Kidney Int 2003;63:298-305.
32.
van de Kerkhof J., Schalkwijk C.G., Konings C.J. i wsp.: Nepsilon-
(carboxymethyl)lysine, Nepsilon-(carboxyethyl)lysine and vascular cell adhesion
molecule-1 (VCAM-1) in relation to peritoneal glucose prescription and residual renal
function; a study in peritoneal dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004;19:910-
916.
33.
Lee H.Y., Park H.C., Seo B.J. i wsp.: Superior patient survival for continuous
ambulatory peritoneal dialysis patients treated with a peritoneal dialysis fluid with
neutral pH and low glucose degradation product concentration (Balance). Perit Dial
Int 2005;25:248-255.