S t r o n a
| 1
Immunopatologia – wykład 2
Temat: Nowotwory – podstawy immunologii nowotworów
Nowotwór złośliwy – neoplasma malignum:
Jest to populacja nieodwracalnie zmienionych własnych komórek ustroju (które uległy
transformacji nowotworowej)
Odznaczającej się słabiej lub silnie wyrażoną autonomią rozmnażania i różnicowania
Co prowadzi do postępujących zmian autonomicznych i zaburzeń czynnościowych, a w końcu
do zguby organizmu
Autonomia nowotworu:
To niekontrolowana i niecelowa dla ustroju proliferacja komórek, które zapewniają sobie
pierwszeństwo z substancji odżywczych potrzebnych dla rozwoju
W początkowym okresie podlegają w pewnym stopniu ogólnoustrojowym mechanizmom
regulującym szybkość wzrostu
O ograniczonej autonomii mówimy w nowotworach hormonozależnych
Proces nowotworowy:
Jest zaburzeniem wszystkich podstawowych czynności komórek, takich jak rozmnażania,
różnicowanie, dojrzewanie, przemiana materii ale dominuje przewaga proliferacji nad
obumieraniem z zahamowaniem dojrzewania
Pojęcie różnicowania i dojrzewania komórek łączy się ze stopniem przekształcenia się młodej
niezdeterminowanej komórki płodowej w formę o innym charakterze morfologicznym i o
innych czynnościach
Nie wiadomo czy tkanka neo jest pochodzenia monoklonalnego tzn. czy rozwinęła się z
przemiany jednej komórki (np. szpiczak mnogi – to gammapatia monoklonalna) czy
przemianie uległ pewien obszar tkankowy (teoria pola np. nowotwory, które w początkowym
okresie powstają wieloogniskowo)
Komórki, która utraciła zdolność samokontroli nad procesami wzrostu i różnicowania staje się
komórkom nowotworową
W komórki nowotworowe mogą przekształcić się prawie wszystkie komórki zróżnicowane
Proces powstawania nowotworu jest długotrwały i wieloetapowy
Naturalna historia raka
1. Tkanka normalna – stan przedrakowy – carcinoma (ca) in situ – carcinoma
2. Zmiany w kariotypie – euploidalna populacja komórek – anueuploidia
3. Inicjacja – promocja – progresja: inwazja i przerzuty
Inicjacja
W pierwszym etapie karcinogen spełnia rolę wzbudzającą (inicjującą) transformację
nowotworową przez swój rozwój mutagenny wpływ na aparat genetyczny komórki:
S t r o n a
| 2
o
Powoduje dezorganizację podziału jądra
o
Zaburza syntezę DNA i RNA
o
Zmiany w strukturze błony komórkowej
Komórka, która uległa mutacji na ogół nie rozmnaża się i zmiana, która w niej zaszła może
przez długi czas pozostać w utajeniu.
Okres ten nazywamy fiksacją karcinogenu i aby doszło do utrwalenia nowej cechy musi
przejść co najmniej jeden cykl reprodukcyjny (zmiana genotypu)
Promocja:
To okres klonalnego wzrostu nowych komórek, czyli etap, w którym zainicjowana komórka
(ze zmienionym genotypem) przechodzi wiele zmian, aż do nabycia nowych cech
morfologicznych i czynnościowych (zmiana fenotypu)
Aby inicjacja doprowadziła do nowotworu złośliwego, koniczny jest bodziec promujący,
zwany karcinogenem, którego działanie polega na pobudzeniu proliferacji komórek
Wzmożone tempo rozplemu komórek zwiększa szanse pomyłek kopiowania DNA, nasila
także wpływ karcinogenu, który ma możliwość działania na liczniejsze komórki i na większą
liczbę komórek dzielących się
Promocja jest procesem bardziej wydłużonym, odwracalnym, a usunięcie czynników
promujących np. dymu tytoniowego ma duże znaczenie w zapobieganiu nowotworów
W okresie tym zainicjowane komórki poddane są presji środowiska i w przeważającej liczbie
przypadków dochodzi do zatrzymania procesu nowotworowego
Znane są substancje przyspieszające i zwalniające promocję
Związki antypromocyjne umożliwiające różnicowanie się komórek i inwazje hamujące to:
witamina A, prostaglandyny, inhibitory proteaz, cykliczne nukleotydy itp.
Czynnikami mutagennymi są związki reagujące bezpośrednio z DNA (tzw. związki genotoksyczne):
Wolne rodniki, promieniowanie jonizujące, promieniowanie UV itp.
Mutageny – odpowiadają głównie za proces inicjacji karcinogennej.
Karcinogeny (kancerogeny) – sprzyjają podziałom komórkowym (tzw. czynniki mutagenne)
Niektóre są czynnikami zarówno promującymi jak i inicjującymi karcinogenezę np. dym
tytoniowy
Czynniki karcinogenne to:
o
Azotany (w nawozach), aminy aromatyczne, produkty spalania węgla, azbestu,
o
Niektóre leki np. leki immunosupresyjne, hormony itd.
Progresja:
To okres powstawania heterogennej, szybko rosnącej populacji zmienionych komórek
nowotworowych, zdolnych do odrywania się, wnikania do naczyń i dawania przerzutów
Do progresji dochodzi, gdy zaistnieją dogodne warunki
o
Osłabienia hemostazy ustrojowej
o
Zaburzeń immunologicznych i hormonalnych
W tym okresie nowotwór może być rozpoznany klinicznie
S t r o n a
| 3
Przejawem progresji jest pojawienie się klonów komórek o dużym potencjale wzrostu
inwazyjnego i tworzenia przerzutów
Rozwój nowotworu zależy od czynników:
Środowiskowych – szeregu czynników fizycznych i chemicznych o dużym działaniu
mutagennym oraz biologicznych (mutagenne wirusy)
Mutacje somatyczne
Genetyczne predyspozycje
Od stanu systemu immunologicznego
Od gospodarki hormonalnej
Nowe, nabyte właściwości komórki nowotworowej:
Utrata hamowanie kontaktowego – zmiany w błonie komórkowej powodują, że cykl życiowy
komórki nie ulega zahamowaniu – chaos struktury tkanki nowotworowej i wielopostaciowość
Zmniejszenie spójności komórkowej (brak kohezji) – ograniczenie zdolności do przenoszenia
sygnałów chemicznych, odrywanie się i przenikanie do podłoża
Zwiększenie migracji – zdolność do ruchów pełzakowych – szybciej docierają do naczyń
Zniesienie uwarunkowanego podziału do przytwierdzania komórki do podłoża
Zdolność do wytwarzania enzymów ułatwiających inwazję i niszczenie otaczających tkanek
(kolagenazy, lizosomalne hydrolazy, proteazy, hialuzonidazy itp.)
Wytwarzanie hormonów ektopowych
Zmiana morfologiczna komórki
Naciekanie – infiltratio:
Jest wzrostem niszczącym prawidłowe komórki ustroju
Zależy od zmian w błonie komórkowej nabytych podczas transformacji nowotworowej
Może być
o
Wieloogniskowe
o
Drobnoogniskowe
o
Rozproszone
Nie jest charakterystyczne tylko dla złośliwych nowotworów (np. trofoblast i nowotwory
miejscowo złośliwe)
Czynniki ogólnoustrojowe wpływające na naciekanie:
Reakcje odpornościowe – odczyny na antygeny nowotworowe np. nacieki z komórek
jednojądrzastych wokół guza
Odczynowe zmiany w węzłach chłonnych:
o
Typu SH – rozrost komórek śródbłonka zatok i histiocytów – jest odpowiedzią na
produkty rozpadu komórek neo w ognisku pierwotnym lub niszczenie w obrębie
węzłów chłonnych
o
Typu PG – rozrost limfocytów B w grudkach lub limfocytów T w strefie przykorowej
S t r o n a
| 4
Od unaczynienia i odżywienia guza – czynnika naczyniowego TAF – substancja ta jest
wydzielana przez komórki nowotworowe i stymulująca wzrost śródbłonka np. heparyna ma
właściwości pobudzające do angiogenezy
Wpływ mechanizmów immunologicznych na przebieg nowotworu:
Nowotwory powstają częściej u ludzi z niesprawnym układem immunologicznym np. AIDS
Immunosupresja powoduje szybki wzrost nowotworu i szybki rozwój przerzutów
Pobudzenie układu immunologicznego może prowadzić do regresji nowotworów (samoistna
regresja obserwowana jest w czerniaku, siatkówczaku, choriocarcinoma, neuroblastoma)
Tradycyjny podział nowotworów:
Nowotwory niezłośliwe – neoplasma benignum
Nowotwory o miejscowej złośliwości – półzłośliwe
Nowotwory złośliwe – neoplasma malignum
Mianownictwo nowotworów:
Carcinoma – rak (ca) – dla nowotworów złośliwych nabłonkowych
Sarcoma – mięsak (sa) – dla nowotworów złośliwych z tkanki łącznej każdego rodzaju
Nazwa może pochodzić od nazwy grecko – łacińskiej tkanki lub narządu z dodatkiem
końcówki – oma np.
o
Fibroma – włókniak
o
Hepatoma – wątrobiak
o
Neurinoma – nerwiak
o
Lipoma – tłuszczak
o
Myoma – mięśniak
o
Chordoma – struniak
Końcówkę „oma” otrzymały również niektóre zmiany guzowate nie będące nowotworami np.
tuberculoma, glaucoma, haematoma
Nowotwory z pierwotnych tkanek zarodkowych, zazwyczaj wieku dziecięcego określa się jako
blastoma – dodając to pojęcie do nazwy narządu z którego powstaje np.
o
Nephroblastoma
o
Medulloblastoma
o
Hepatoblastoma
o
Neuroblastoma
Wiele nowotworów przyjęto określać nazwiskami autorów np.
o
Guz Wilmsa
o
Guz Grawitza
o
Guz Pancoasta
o
Guz Leydiga
o
Guz Padeta
S t r o n a
| 5
Nowotwory łagodne:
Nabłonkowe
o
Zróżnicowane jednokierunkowo:
Gruczolaki
Brodawczaki
Torbielaki
Nienabłonkowe (mezenchymalne i mezodermalne)
o
Zróżnicowane jednokierunkowo
Z tkanki łącznej, nerwowej, tłuszczowej, mięśniowej itp.
o
Zróżnicowane dwukierunkowo np. neurofibroma, angiofibroma
o
Wielokierunkowo zróżnicowane
Nowotwory złożone łagodne (z tkanki nabłonkowej i mezenchymalne)
Zróżnicowane dwukierunkowo np. adenofibroma, adenolymphoma
Zróżnicowane wielokierunkowo np. potworniaki dojrzałe – zbudowane z tkanek różnego
pochodzenia
o
Pochodzenia ze wszystkich listków zarodkowych
o
Bez związku z lokalizacją guza
Nowotwory złośliwe:
Nabłonkowe – raki (carcinoma)
S t r o n a
| 6
o
Niezróżnicowany carcinoma anaplasticum
o
Jednokierunkowo zróżnicowane
o
Dwukierunkowo zróżnicowane
o
Wielokierunkowo zróżnicowane
Nienabłonkowe – mięsaki (Sarcoma)
o
Nie zróżnicowany neoplasma malignum mesenchymale
o
Jednokierunkowo zróżnicowane
o
Dwukierunkowo zróżnicowane
o
Wielokierunkowo zróżnicowane
Złożone (mieszane)
o
Carcinosarcoma
o
Teratocarcinoma
Inne nowotwory
o
Nowotwory zarodkowe
o
Nowotwory zawiązków narządowych
o
Nowotwory centralnego układu nerwowego
o
Czerniak złośliwy
Nowotwory łagodne:
Są to nowotwory morfologicznie zbliżone do tkanki macierzystej, ale tkanka ich różni się od
tkanki prawidłowej zaburzeniami architektoniki – zaburzony jest układ i stosunek ilościowy
miąższu do podścieliska
Wzrost jest: powolny, zwykle rozprzestrzeniający z uciskiem na otaczające tkanki
Są otorebkowane – torebka łącznotkankowa powstaje z rozsuniętej i uciśniętej tkanki łącznej
Nie naciekają tkanek – dają się wyłuszczyć
Nie wnikają do naczyń - brak przerzutów, nie dają wznowy, obecne są odczyny zapalne i
zamiany obrzękowe
Wpływ na ustrój – rokowanie dobre, często nieuchwytne klinicznie w początkowym okresie
choroby
Czasem duże rozmiary np. mięśniaki
Zmiany uciskowe np. oponiak
Czasem śmiertelny krwotok – naczyniak wątroby
Zaburzenia hormonalne – nowotwory łagodne i gruczołów dokrewnych
Stany przedrakowe nie należą do nowotworów półzłośliwych – są zmianami potencjalnie złośliwymi –
tzn. że na ich podłożu rozwijają się nowotwory złośliwe, przy odpowiednio długim czasie trwania. Nie
należą tu również guzy wzrastające wyłącznie naciekająco bez destrukcji tkanek np. naczyniak,
ślinianki. Leczenie – dokładne szerokie wycięcie z marginesem (mikroskopowa ocena brzegów)
Czynniki promocyjne
Czynniki promocyjne nie wywołują zmian w genomie – niektóre związki chemicze
Estry forbolu
Estrogeny
Androgeny
S t r o n a
| 7
Związki immunosupresyjne
o
Podwyższona temperatura
o
Drażnienie tkanek
o
Stany zapalne
o
Stres
Czynniki promocyjne indukują podziały normalnych komórek, ewentualnie obniżają zdolność
układu immunologicznego do zwalczania komórek nowotworowych
Pochodzenie nowotworów:
Czynniki fizyczne – promieniowanie UV
Czynniki chemiczne – węglowodory aromatyczne
Czynniki biologiczne – wirusy
Nowotwory indukowane / związane z wirusami
Wirusy
- RNA – Ludzkie retrowirusy T –
limfocytotropowe (HTLV)
- DNA – Wirus Epsteina – Baar (EBV)
- Ludzki wirus brodawczaka (HPV)
- Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV)
Nowotwory u ludzi
- Białaczka wywodząca się z LiT osób dorosłych –
chłoniaki
- Chłoniaki wywodzące się z LiB, chłoniak
ziarniczy, rak nosa i gardła
- rak szyjki macicy
- rak wątrobowokomórkowy
Mechanizmy efektorowe
U osób z nowotworem rozwija się swoista odpowiedź immunologiczna przeciw tym nowotworom.
Zarówno antygeny TSA jak i TAA są prezentowane i przetwarzane przez cząsteczki MHC kl. I. Komórki
nowotworowe opłaszczone przeciwciałami mogą być zabijane na wskutek aktywacji dopełniacza,
fagocytozy i/lub w reakcji ADCC
Potencjalne immunologiczne mechanizmy efektorowe przeciwnowotworowe:
Przeciwciała i dopełniacz
Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał ADCC: monocyty, PMN, Li z receptorami
dla fragmentu Fc. Specyficzne limfocyty T cytotoksyczne rozpoznające peptydy TAA i TSA
związane z cząsteczkami MHC kl. I.
Aktywowane makrofagi
Komórki NK posiadają receptory Fc Ig (FcγRIII)
Wymykanie się nowotworów spod kontroli
Mechanizmy poprzez które komórki nowotworowe nie ulegają zniszczenie obejmują:
Indukcje tolerancji na antygeny nowotworowe
Rozwój komórek nowotworowych nie mających antygenów, przeciw którym została
rozwinięta odpowiedź immunologiczna
Modulacje ekspresji antygenów nowotworowych
S t r o n a
| 8
Hamowanie przez nowotwór odpowiedzi przeciw nowotworowi
Słaba immunogenność nowotworu na skutek utraty ekspresji MHC kl. I
Ekspresja liganda Fas (FasL) na nowotworze, który może indukować apoptozy komórek
efektorowych
Trująca mieszanka – dym tytoniowy obok nikotyny i substancji smolistych i tlenku węgla zawiera
jeszcze ponad 200 substancji chemicznych takich jak: tlenki azotu, formaldehyd, radioaktywny polon,
arsen, cyjanowodór i amoniak. 20 do 80% tych substancji wnika głęboko do płuc.
Diagnostyka immunologiczna
Klasyfikacja
o
Przeciwciała monoklonalne przeciwko antygenom związanym z określonym stadium
różnicowania komórek są czasami stosowane w celu oznaczenia pochodzenia
nowotworu i etapu różnicowania komórki zdrowej, z której się on wywodzi. Pozwala
określić skuteczną terapię
Markery nowotworowe definiuje się jako wysokocząsteczkowe substancje obecne we krwi, moczy
lub związane z powierzchnią komórek nowotworowych, których identyfikacja i pomiar są użyteczne
w diagnozowaniu pacjentów oraz planowaniu terapii.
Najczęściej oznaczane markery nowotworowe:
PSA – enzym wydzielany zarówno przez zdrowy gruczoł krokowy jak przez gruczolaka oraz
raka. Dlatego jego oznaczanie, chociaż bardzo istotne, może być traktowane jako element w
procesie rozpoznawania nowotworu i monitorowania jego leczenia. Jego poziom naturalnie
wzrasta wraz z wiekiem mężczyzny.
CEA – jego wysokie stężenie obserwuje się w raku jelita grubego, gdzie jest stosowany do
monitorowania leczenia. Ponadto występuje w raku płuc, wątroby, trzustki, piersi, pęcherza
moczowego, szyjki macicy, prostaty. Niewielki wzrost obserwuje się również wśród palaczy,
chorych na marskość wątroby oraz procesach zapalnych
AFP – jej poziom jest podwyższony w raku pierwotnym wątroby oraz w pewnych
nowotworach jądra. Niewielki wzrost występuje w nowotworach żołądka i jelit oraz w
nienowotworowych chorobach wątroby.
Beta – HCG – marker niektórych nowotworów jądra i nowotworów typu zarodkowego
(neuroblastoma, Nephroblastoma)
CA 125 – jego stężenie jest podwyższone u 80% chorych na raka jajnika, w stanach zapalnych
miednicy mniejszej, endometriozie, ciąży, niekiedy w innych chorobach nowotworowych
CA 15-3 – wzrasta u części chorych z uogólnionych rakiem piersi
CA 19-9 – jest mało swoistym markerem raków przewodu pokarmowego
Na obecność zmian nowotworowych mogą czasami wskazywać również zmiany
biochemiczne we krwi np.
o
Zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej może wskazywać na pierwotne i
przerzutowe nowotwory kości
o
Zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej występuje często w przypadkach raka
gruczołu krokowego (zwłaszcza z przerzutami do kości)
S t r o n a
| 9
o
Podwyższony poziom dehydrogenazy kwasu mlekowego przy przerzutach
nowotworów litych i w białaczkach
Wartość kliniczna w wykrywaniu, monitorowaniu wzrostu oraz w ocenie leczenia nowotworu
mają głównie antygeny krążące tzn. takie, które są wydzielane przez komórki nowotworu do
krwioobiegu chorego. Ich poziom można oznaczyć pobierając do analizy próbkę krwi. Należy
przy tym zaznaczyć że prawidłowe poziomy markerów mogą być różne u różnych osób.
Dlatego największe znaczenie mają zmiany poziomu markera w czasie, a nie przekroczenie
przez niego wartości normy. Poza tym szybki wzrost poziomu markera do bardzo wysokich
wartości świadczy raczej o gwałtownym zapaleniu danego narządu, a nie o rozwoju
nowotworu w jego obrębie.
Aby wyniki badań mogły być pomocne w diagnostyce i leczeniu, poziomu markerów powinny
być sprawdzane kilkakrotnie w czasie leczenia. Pamiętajmy o tym, że sam wynik poziomu
markera nie jest równoznaczny z diagnozą – prawidłowe stężenia nie wyklucza obecności
nowotworu, a umiarkowane podwyższenie markerów występuje w chorobach
nienowotworowych. Jest to jedynie badanie pomocnicze i musi być zweryfikowane przez
lekarza
Monitorowanie
o
Przeciwciała monoklonalne stosowane są do określenia zmian TAA (antygeny
płodowo – nowotworowe, PSA, CA-125, CA19-9) w surowicy chorych aby ocenić
progresję nowotworu. Analizę cytologiczną i przeciwciała monoklonalne przeciwko
określonym TAA można stosować w poszukiwaniu przerzutów
Obrazowanie
o
Przeciwciała monoklonalne przeciwko określonemu TAA połączone z izotopami mogą
czasem służyć do lokalizacji przerzutów