Vol. 19/010, nr 8

p R A C A p O G L ą D O W A / R E V I E W p A p E R

Zespół Retta – postępy badań nad patogenezą

Rett Syndrome – progress of research on pathogenesis

Alina T. Midro

Zakład Genetyki Klinicznej, Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

STRESZCZENIE

Zespół Retta (RTT) jest neurorozwojowym schorzeniem uwa-

runkowanym genetycznie, które charakteryzuje się współwy-

stępowaniem szeregu objawów klinicznych, głównie ze strony

układu nerwowego, układu pokarmowego i kostnego. Zaburze-

nia powstają jako wynik mutacji genu MECP2 z locus geni w

Xq28, a w sporadycznych przypadkach na skutek mutacji innych

genów: CDKL5 (STK9), NTNG, MEF2C lub FOXG1. Patogeneza

RTT jest związana z nieprawidłową funkcją MeCP2, czynnika

transkrypcyjnego działającego na geny docelowe w zależno-

ści od potrzeb homeostazy neuronalnej albo jako represor ich

transkrypcji albo jako aktywator. Białko MeCP2 kontroluje wiele

szlaków sygnałowych białek i przywrócenie ich funkcji może

być wykorzystane do opracowania sposobów leczenia poszcze-

gólnych zaburzeń składających się na fenotyp RTT.

Słowa kluczowe: zespół Retta, MECP2, białko MeCP2, geny

docelowe.

ABSTRACT

Rett syndrome (RTT) belongs to neurodevelopmental genetic

disorders, which is characterised by a number of traits, mainly

from neurological, gastro-intestinal and skeletal systems.
This disorder is caused by MECP2

mutations in locus geni at

Xq28 and sporadically due to mutations of other genes CDKL5

(STK9

), NTNG1, MEF2C or FOXG1. Pathogenesis of RTT is con-

nected with malfunctions of MeCP2 protein acting according

to the needs of actual neuronal homeostasis as transcription

repressor or as an activator of different target genes. MeCP2

protein controls many signalling pathways and uncovering their

disturbances opens new possibilities for treatment in particular

abnormalities of RTT phenotype.

Key words: Rett syndrome, MECP2, MeCP2 protein, target

genes.

Zespół Re��a [1] �RTT� �OMIM#312750� [2] s�a�ow� grupę

współwys�ępujących objawów kl���c��ych �e s�ro�y układu

�erwowego �drgawk�, s�ereo�yp�e, brak mowy, h�perwe�-

�ylacja, be�dechy, dys�o��a � ���e�, układu pokarmowego

�refluks żołądkowy, �aparc�a�, układu kos��ego ���sk�

w�ros�, skol�o�a, os�eoporo�a � ���e�. Zabur�e��a pows�ają

�ajc�ęśc�ej w wy��ku mu�acj� ge�u MECP2 �a�g. Methyl-

CpG-Binding Protein 2; OMIM#300005� [2] położo�ego

na chromosomie X w locus Xq28 albo �a sku�ek pr�egru-

powa� ge�omowych obejmujących reg�o� kry�yc��y locus

Xq28 prowad�ących do jego u�ra�y lub dupl�kacj�. �o�ad�o

w sporadyc��ych pr�ypadkach podob�e �m�a�y fe�o�ypowe

mogą być wywoła�e mu�acjam� ���ych ge�ów �p. STK9

(CDKL5�, MEF2C, NTNG1 lub FOXG1. Fe�o�yp kl���c��y

� behaw�oral�y RTT �m�e��a s�ę fa�owo w c�ągu życ�a ro�-

wojowego. Oce�ę fe�o�ypową, pr�eb�eg schor�e��a, możl�-

wośc� po�w�erd�e��a ro�po��a��a �a pomocą ge�e�yc��ych

�es�ów d�ag�os�yc��ych, a �akże �s�o��e eleme��y porad��-

c�wa ge�e�yc��ego pr�eds�aw�o�o w popr�ed��ch ar�ykułach

pr�eglądowych [3,13]. RTT cechuje duża he�eroge��ość

�m�a� kl���c��ych, k�óra może być �w�ą�a�a �arów�o �e

�łożo�ą pa�oge�e�ą wy��kającą � ��epraw�dłowej fu�kcj�

b�ałka �ra�skrypcyj�ego MeC�2,

jak �eż �e współd��ała��em

���ych c�y���ków ge�e�yc��ych � środow�skowych modyf�-

kujących fe�o�yp.

W�adomo już, że b�ałko MeC�2 odgrywa kluc�ową

rolę w dojr�ewa��u �euro�ów, sy�ap�oge�e��e � ro�woju

układu �erwowego [14]. Us�alo�o, że MeC�2 w �ależ�o-

śc� od ak�ual�ych po�r�eb homeos�a�y �euro�al�ej, d��ała

albo jako represor �ra�skrypcj� ���ych ge�ów, albo jako

jej ak�ywa�or [15,16]. Z�ajomość mecha���mów ep�ge-

�e�yc��ych � me�abol�c��ych, �a pomocą k�órych b�ałko

MeC�2 ko��roluje ekspresję ge�ów docelowych, jes� jes�-

c�e ogra��c�o�a. Ich po��a��e o�w�era możl�wośc� wyjaś-

��e��a pows�awa��a � ro�woju �m�a� �eurolog�c��ych u

d��ewc�y�ek � RTT, a w perspek�yw�e podjęc�e prób �ch

poprawy.

Celem pracy jes� pr�eds�aw�e��e pr�eglądu �aj�ow-

s�ych da�ych o pa�oge�e��e �abur�e� wchod�ących w

skład RTT, co może s�a�ow�ć ba�ę do pos�uk�wa��a spo-

sobów ogra��c�e��a �ega�yw�ych sku�ków ��epraw�dło-

wej fu�kcj� MeC�2, prowad�ących do �ego schor�e��a �

jemu pokrew�ych.



A. T. Midro

Neurologia Dziecięca

p R A C A p O G L ą D O W A / R E V I E W p A p E R

fENOTYp RTT – KRóTKA CHARAKTERYSTYKA

Fe�o�yp d��ewc�y�k� � RTT pr�eds�aw�a ryc. 1. �ods�awą

ro�po��awa��a kl���c��ego klasyc��ej formy RTT są �abu-

r�e��a fe�o�ypu behaw�oral�ego. Fe�o�yp �m�e��a s�ę wra�

� ro�wojem d��ecka � wyróż��a s�ę k�lka pods�awowych fa�

ro�wojowych [4-7]. Okres �oworodkowy � wc�es�od��e-

c�ęcy pr�eb�ega �asad��c�o praw�dłowo, po c�ym �as�ępuje

fa�a regresu � u�ra�ą m�ęd�y ���ym� �aby�ych już um�eję�-

�ośc� komu��kacyj�ych � po��awc�ych, �apadam� drgaw-

kowym�, s�ereo�yp�am� rąk, �abur�e��am� oddycha��a, a

�as�ęp��e fa�a w�ględ�ej s�ab�l��acj� objawów � fa�a pogor-

s�e��a fu�kcj� ruchowych w okres�e doras�a��a. Do pods�a-

wowych objawów ob�ek�yw�ych w klasyc��ej form�e RTT

�ależy spowol��e��e pr�yros�u obwodu głowy, prowad�ące

�a�wyc�aj do wy�wor�e��a s�ę małogłow�a. Obserwuje

s�ę opóź��e��e w�ras�a��a, ��ską masą c�ała � ��er�adko

h�po�o��ę m�ęś��ową. W�ele d��ewc�y�ek wyka�uje �dol-

�ość chod�e��a, pom�mo c�ęs�o braku fa�y rac�kowa��a,

a �akże um�eję��ość wypow�ada��a pojedy�c�ych słów. W

m�arę ro�woju �as�ępuje u�ra�a celowego używa��a rąk �

pojaw�e��e s�ę u�rwalo�ych po�em s�ereo�yp�� ruchowych

ma��fes�ujących s�ę w róż�y sposób, �p. klaska��em, �ch

wykręca��em, wkłada��em do bu��, �arga��em �a włosy,

wyko�ywa��em ruchów pr�ypom��ających �ch myc�e. Wra�

� u�ra�ą komu��kacj� werbal�ej obserwuje s�ę �apady �ry�a-

cj�, g��ewu, kr�yk� �oc�e, a �awe� samous�kad�a��e s�ę c�y

���e ��epożąda�e formy �achowa�. Mogą o�e wy��kać �akże

� poc�uc�a be�rad�ośc� w wy��ku ogra��c�o�ych możl�wo-

śc� komu��kowa��a s�ę � o�oc�e��em c�y ��erad�e��a sob�e

w sy�uacj� s�resowej [6,16]. �ojaw�ająca s�ę �adwrażl�wość

�a dźw�ęk�, ogra��c�o�a m�m�ka �war�y � u��ka��e ko��ak�u

w�rokowego pr�ypom��ają �achowa��a au�ys�yc��e [18].

Zabur�e��a �achowa��a po fa��e regresu obejmują

�eż �gr�y�a��e �ębam�, �oc�e �apady śm�echu lub ��eu-

�ulo�ego płac�u, ��er�adko �apady �łośc�. Ob��ża��u s�ę

�dol�ośc� po��awc�ych �owar�ys�y u�ra�a koordy�acj�

ruchowej ora� ro�wój a�aksj� � ogra��c�e��a w �akres�e

�dol�ośc� do samod��el�ego porus�a��a s�ę. �ojaw�ają

s�ę �akże �abur�e��a �e s�ro�y układu au�o�om�c��ego,

�ajc�ęśc�ej jako �apadowa h�perwe��ylacja w c�as�e c�u-

wa��a, �a�r�ymywa��e oddechu, be�dechy � �as�ępowym

odruchem Valsalwy, a �akże połyka��e pow�e�r�a, gwał-

�ow�e wyr�uca��e pow�e�r�a � śl��y � ���e [19]. Waż�ym

objawem mogą być róż�ego �ypu drgawk�: od ła�wych do

ko��rolowa��a aż do �apadów drgawek padac�kowych

�o��c��o-klo��c��ych [20]. Nas�le��e drgawek � c�ęs�ość

�ch wys�ępowa��a wyka�ują �e�de�cję spadkową po okre-

sie dojrzewania.

C�ęs�o obserwuje s�ę spadek masy c�ała, pom�mo

dobrego ape�y�u, albo odwro���e – �aras�ającą o�yłość.

Mogą pojaw�ać s�ę �aparc�a. Os�eope��a jes� powodem

skol�o�y � c�ęs�ych �łama� kośc�. ��opy c�ęs�o są h�po�ro-

f�c��e, ��m�e, � ��eb�eskawym �abarw�e��em skóry. Wra�

� upływem la� obserwuje s�ę pogors�e��e mo�oryk� dużej, �

cecham� uogól��o�ej spas�yc��ośc�, dys�o��� � pogłęb�a��e

s�ę skol�o�y.

�oważ�ym problemem mogą być �abur�e��a kard�o-

log�c��e, �ak�e jak �achykard�a c�y bradykard�a �a�okowa.

Objawy park��so���mu �a��ac�ają s�ę �wykle w s�ars�ym

w�eku, os�ągając pla�eau w 6 � 7 dekad��e życ�a [21,22].

�r�eb�eg, rod�aj �abur�e� � �ch �as�le��e są ��dyw�dual��e

�m�e��e � dla�ego obserwowa�a róż�orod�ość obra�u kl�-

��c��ego s�war�a �ro�um�ałe �rud�ośc� d�ag�os�yc��e.

Doda�kowe bada��a d�ag�os�yc��e

�ada��a �eurof��jolog�c��e sugerują, że � pa�oge�e�ą

schor�e��a są �w�ą�a�e �arów�o �abur�e��a ośrodkowego

układu �erwowego, jak � układu au�o�om�c��ego [23]. W

�ap�s�e EEG �wracają uwagę �m�a�y og��skowe, w�eloog-

��skowe � uogól��o�e � wys�ępowa��em wol�ego ry�mu fal

theta, sugerując, że �m�e��o�a jes� pobudl�wość korowa

mó�gu. Jed�oc�eś��e �m�a�y �ap�su EEG ��e są �a �yle

charak�erys�yc��e, aby mogły s�a�ow�ć pods�awę d�ag�o-

s�yc��ą RTT. Zap�s wyka�uje �m�e��ość m�ęd�y pos�c�e-

gól�ym� osobam� � �m�e��a s�ę w pos�c�egól�ych fa�ach

życ�a da�ej osoby [24]. Na�om�as� w �ap�s�e elek�rokar-

d�ograf�c��ym obserwuje s�ę c�ęs�o dług� QT, co sugeruje

�abur�e��a układu au�o�om�c��ego [25].

UDZIAł GENóW W ETIOpATOGENEZIE RTT

MECP2. Ge� MECP2 �a�g. Methyl-CpG-binding protein

2� �OMIM*300005� [2] jes� pods�awowym ge�em, k�órego

mu�acje prowad�ą do wyks��ałce��a fe�o�ypu RTT [26,27].

�raw�e ws�ys�k�e mu�acje MECP2 pows�ają de novo, naj-

c�ęśc�ej �a chromosom�e ojcowsk�m. Rod����e wys�ępo-

wa��e RTT �ależy do wyją�ków. �r�yc�y�ą rod����ego

wys�ępowa��a RTT może być ma�c�y�a mo�a�ka germ�-

�al�a [28] albo uk�eru�kowa�a ���eselek�yw�a� ��ak�ywacja

chromosomu X � mu�acją u ma�k� [29]. Op�sa�o �eż wyją�-

kową sy�uację wys�ąp�e��a mo�a�k� germ��al�ej u ojca [30]

jak �eż rod����e wys�ępowa��e fe�o�ypu RTT be� mu�acj� w

ge��e MECP2 wra� � peł�ą selek�yw�ą formę d��ed��c�e��a

��ak�ywacj� chromosomu X [31].

Ge� MECP2 w�elkośc� około 75 �ys�ęcy par �asad

�aw�era 4 ekso�y [31,33]. �chema� s�ruk�ury ge�u � sposób

al�er�a�yw�ego składa��a p�erwo��ego �ra�skryp�u ge�u

Ryc. 1. Fenotyp dziewczynki z zespołem Retta (Uzyskano zgodę

rodziców na umieszenie fotografii). Phenotype of girl with Rett

syndrome (with parental agreement of photo presentation)



Zespół Retta – postępy badań nad patogenezą

Vol. 19/010, nr 8

prowad�ący do pows�a��a dwóch ��oform �ra�skryp�u

pr�eds�aw�o�o �a ryc. 2a. W budow�e ge�u �wraca uwagę

obec�ość ��espo�yka�ej w ���ych ge�ach proporcjo�al-

��e ��e�wykle dług�ej c�ęśc� ��ekodującej ge�u, obec�ość

doda�kowych sekwe�cj� � możl�wośc�ą sy��e�y fu�k-

cjo�al�ego ��ekodującego RNA ko��rolującego proces

składa��a �ra�skryp�ów ora� dług�e sekwe�cje ���ro�ów,

k�órych fu�kcja regula�orowa ��e �os�ała jes�c�e do ko�ca

�def���owa�a [34]. Do�ychc�as po��a�o k�lkase� mu�acj�

ge�u MECP2. �ada��a do�yc�ące �łow�a� � populacj� pol-

sk�ej po�w�erd�ają, że �yp � rod�aj mu�acj� ge�u MECP2

jes� podob�y jak w ���ych populacjach. Najc�ęśc�ej są �o

mu�acje �ypu T158M, R168X, R270X � R133C ora� dele-

cje w obręb�e �erm��al�ego reg�o�u ge�u [35-37]. Dużym

�askoc�e��em było odkryc�e, że dupl�kacja ge�u MECP2

powoduje efek� fe�o�ypowy podob�y do efek�u wywoła-

�ego jego u�ra�ą [38-42]. Należy dodać, że korelacje fe�o-

�ypowo-ge�o�ypowe są ��dyw�dual��e �m�e��e, co może

wska�ywać, że róż�e c�y���k�: ge�e�yc��e, ep�ge�e�yc��e

� lub środow�skowe mogą modyf�kować fe�o�yp wywo-

ła�y pr�e� określo�ą mu�ację MECP2 [43].

Ge� MECP2 jes� położo�y �a chromosom�e X, k�óry

podlega ��ak�ywacj�. Z �ego powodu komórk� u d��ewc�y-

�ek � RTT s�a�ow�ą soma�yc��ą mo�a�kę w �ak� sposób, że

w jed�ej l���� ��ajdują s�ę komórk� � ak�yw�ym chromo-

somem X �aw�erającym ge� MECP2 �mu�owa�y podc�as

��ak�ywacj� par��ersk�ego chromosomu X, a w drug�ej l����

są komórk�, w k�órych ak�yw�ość wyka�uje chromosom

X � praw�dłowym ��e�mu�owa�ym ge�em MECP2 [44].

Oce�a proporcj� pos�c�egól�ych l���� w mo�a�ce wska-

�uje, że ��ak�ywacja chromosomu X w par�e chromoso-

mów X u d��ewc�y�ek RTT � �ch ma�ek �ajc�ęśc�ej jes�

losowa podob��e jak u osób �drowych [45]. U ��ek�órych

d��ewc�y�ek obserwuje s�ę jed�ak mecha���m selek�yw-

�ej ��ak�ywacj�, co może modyf�kować fe�o�yp � pr�eb�eg

schor�e��a w �ależ�ośc� od �ego, k�óry chromosom X

będ��e preferowa�y. Modyf�kujący wpływ rod�aju ��ak�y-

wacj� chromosomu X obserwowa�o m�ęd�y ���ym� u bl�ź-

��ą� mo�o�ygo�yc��ych demo�s�rujących �róż��cowa�e

formy kl���c��e [46]. U mys�y �ra�sge��c��ych s�a�ow�ą-

cych model RTT, �aobserwowa�o be�pośred��ą relację

m�ęd�y s�op��em selek�yw�ośc� w ��ak�ywacj� chromo-

somu X a c�ężkośc�ą � rod�ajem wys�ępujących �abur�e�

fe�o�ypu [47]. Należy dodać, że selek�yw�ość ��ak�ywacj�

chromosomu X jes� �ylko jed�ym � c�y���ków modyf�ku-

jących fe�o�yp RTT [48-50].

CDKL5 (STK9). Obec�ość mu�acj� odc��ających ora�

mu�acje �m�a�y se�su odc�y�u w ge��e CDKL5(STK9),

kodującym cykl��o�ależ�ą k��a�ę 5 �a�g. cyclin-dependent

kinase-like 5� �OMIM*300203� [2] ��a�ą �eż jako k��a�a 9

sery�o-�reo���owa �a�g. serine/threonine protein kinase 9�,

prowad�ą do wyks��ałce��a war�a��owego fe�o�ypu RTT,

�wa�ego pod�ypem Ha�efelda. Cechuje go wys�ępowa��e

�apadów drgawkowych już w okres�e �oworodkowym.

Wyka�a�o, że CDKL5 i MECP2 są w�ajem��e �ależ�e,

pos�adają �dol�ość do au�ofosforylacj� � b�orą ud��ał w �ym

samym s�laku syg�ałowym [51,52]. Ge� CDKL5 zmapo-

wa�o w locus Xp22 [53,54].

FOXG1. �ho�che� � wsp. [55] op�sal� d��ewc�y�kę �e

��ac��ym opóź��e��em ro�woju umysłowego, małogło-

w�em � age�e�ją c�ała mod�elowa�ego, u k�órej wykry�o

�rów�oważo�ą cy�oge�e�yc���e �ra�slokację chromoso-

mową ��2;14��p22;q12� de novo, a w reg�o��e pu�k�u �la-

ma��a 14q12 obserwowa�o doda�kową ��wersję w�elkośc�

720-kbp. Zm�a�y cy�oge�e�yc��e spowodowały us�kod�e-

��e ge�u FOXG1 �a�g. Forkhead Box G1� �OMIM+164874�

[2] w reg�o��e jego ko�ca 5’ odpow�ed��al�ego �a �wor�e��e

s�ę b�ałka war�a��owego w wy��ku al�er�a�yw�ego składa-

Ryc. 2. Schemat struktury genu MECP2 oraz budowy białka MeCP2: a) sposób alternatywnego składania pierwotnego tran-

skryptu genu prowadzący do powstania dwóch izoform tran skryptu, b) poszczególne domeny białka MeCP2. Scheme of MECP2

gene structure and organization of MeCP2 protein: a) way of alternative splicing of primary transcript of gene coming to origin two

isoforms of transcript, b) particular domains of MeCP2 protein

8

A. T. Midro

Neurologia Dziecięca

p R A C A p O G L ą D O W A / R E V I E W p A p E R

��a p�erwo��ego �ra�skryp�u. D��ewc�y�ka już w w�eku

dwu �ygod�� wyka�ywała objawy spas�yc��ośc� m�ęś��o-

wej dużego s�op��a, w w�eku s�eśc�u m�es�ęcy ��e u�os�ła

jes�c�e głowy � w�edy �aobserwowa�o �aby�e małogłow�e.

W w�eku s�edm�u la� jes�c�e samod��el��e ��e s�ed��ała,

a�� ��e chod��ła. N�e ro�w��ęła s�ę jej komu��kacja wer-

bal�a, a pojaw�ły s�ę drgawk� � objawy �e�rapleg��. Ar�a��

� wsp. [56] ��de��yf�kowal� u dwóch ��espokrew��o�ych

d��ewc�y�ek, u k�órych obserwowa�o małogłow�e �aby�e,

odm�e��y ro�wój umysłowy ora� s�ereo�yp�e ruchowe, dw�e

róż�e he�ero�ygo�yc��e mu�acje w ge��e FOXG1. �owyż-

s�e obserwacje sugerują, że mu�acje ge�u FOXG1 mogą być

�eż odpow�ed��al�e �a ks��ał�owa��e fe�o�ypu RTT.

MEF2C. Zwe�er � wsp. [57] os�a���o wyka�al�, że

mu�acje bądź u�ra�a �popr�e� m�krodelecje� ge�u MEF2C

�a�g. Myocyte-specific Enhancer Factor-2 lub Mads Box

Transcription Enhancer Factor 2, polypeptide c� �OMIM,

*600662� [2] prowad�ą do ob��że��a s�ęże��a �arów�o

b�ałka MeC�2, jak � CDKL5. To b�ałko odgrywa �s�o��ą

rolę w programowa��u wc�es�ego róż��cowa��a �euro�ów

� praw�dłowej dys�rybucj� w neocortex. Jak do�ąd wykry�o

mu�acje �ego ge�u u c��erech osób � a�ypową formą �.

Re��a � obserwowa�o podob�e cechy kl���c��e u dwójk�

d��ec� � �espołem m�krodelecj� 5q14.3q15.

NTNG1. �org � wsp. [58] op�sal� d��ewc�y�kę �

cecham� RTT, k�óra była �os�c�elką �ra�slokacj� chro-

mosomowej w�ajem�ej pom�ęd�y chromosomam� 1 �

7. Wyka�a�o, że w pu�kc�e �łama��a �a chromosom�e 1

�os�ała pr�erwa�a c�ągłość ge�u NTNG1 �a�g. Netrin G1�

�OMIM*608818� [2], �a�om�as� �a chromosom�e 7 c�ą-

głość ge�ów była �achowa�a. �o��eważ �e�ry�a wyka�uje

ekspresję w mó�gu � wyka�uje �s�o��ą fu�kcję w jego ro�-

woju, s�ąd ge� NTNG1 może być �owym ge�em ka�dy-

dującym dla RTT. �r�eprowad�o�e pr�e� Archera � wsp.

[59] bada��a ge�u NTNG1 w grup�e 115 d��ewc�y�ek �

RTT ��e wyka�ały jed�ak pa�oge��ej mu�acj� NTNG1. Z

�ego w�ględu ge� NTNG1 po�os�aje �adal ge�em ka�dy-

dującym.

ZNACZENIE BIAłKA MECp W pATOGENEZIE RTT

Budowa i funkcja

��ałk�em kodowa�ym pr�e� ge� MECP2 jes� c�y���k �ra�-

skrypcyj�y MeC�2, składający s�ę � c��erech głów�ych

dome� fu�kcjo�al�ych �ryc. 2b�: – dome�y M�D �a�g.

methyl-CpG-binding domain� odpow�ed��al�ej �a specy-

f�c��e pr�yłąc�a��e MeC�2 do �me�ylowa�ych par CpG �aj-

c�ęśc�ej w obręb�e promo�orów róż�ych ge�ów, – dome�y

AGR�D �a�g. arginine-glycine repeat RNA-binding

domain� w�ążącej RNA o sekwe�cj� pow�ar�al�ej, – dome�y

TRD �a�g. transcriptional repression domain�, k�óra współ-

d��ała � kompleksem b�ałek represyj�ych m���3A ora�

deace�yla�am� h�s�o�owym� w proces�e ko�de�sacj� chro-

ma�y�y, – dome�y WW �WW RNA splicing factor binding

region lub inaczej: WW group II binding domain� łąc�ącej

s�ę � RNA uc�es���c�ącym w proces�e „spl�c��gu” w �ym,

m. ��. � c�y���k�em �ra�skrypcyj�ym Y�1 �a�g. Y box-bin-

ding protein 1). ��ałko pos�ada �eż dwa reg�o�y NL� �a�g.

nuclear localization signal), po�walające �a pr�ekrac�a��e

o�oc�k� jądrowej pr�e� �o b�ałko [60].

��ałko MeC�2 dość długo u��awa�o �a u��wersal�y

represor �ra�skrypcyj�y � uwag� �a fu�kcje dome�y M�D

ora� TRD. �odwyżs�o�ą ekspresję �ego b�ałka obserwo-

wa�o pos��a�al��e, �włas�c�a �a �ere��e mó�gow�a, wska-

�ując �a jego ud��ał w regulacj� procesu róż��cowa��a

komórk� �erwowej � sy�ap�oge�e�y [60]. Z bada� pr�epro-

wad�o�ych pr�e� Chahrour � wsp. [61] �a modelu mys�y

wy��ka, że Mecp2 w podw�gór�u ��ac���e c�ęśc�ej d��ała

jako ak�ywa�or w�elu ge�ów docelowych ��ż jako �ch

represor. Oka�uje s�ę, że forma d��ała��a Mecp2 może być

�w�ą�a�a �e s�op��em me�ylacj� promo�ora da�ego ge�u

będącego celem regulacj� jego ekspresj�. Jeśl� me�ylacja

jes� słabs�a, dochod�� wówc�as do ak�ywacj� ekspresj�

da�ego ge�u, a jeśl� me�ylacja promo�ora jes� s�l��ejs�a,

�o wówc�as jes� real��owa�a fu�kcja represyj�a Mecp2 w

s�osu�ku do ge�u. Z �ego w�ględu b�ałko MeC�2 �ależy

uważać �a waż�y c�y���k ko��rolujący ekspresję pos�c�e-

gól�ych ge�ów, a s�c�egól��e d��ałających �a �ere��e

układu �erwowego. Ogrom�ym bodźcem do pos�uk�wa��a

leków popraw�ających fu�kcje da�ego s�laku syg�ałowego

b�ałek, k�órych �ra�slacja jes� �abur�o�a w RTT, oka�ały

s�ę wy��k� bada�, k�óre wyka�ały �a modelu mys�y, że

�euro�al�e �m�a�y wywoła�e mu�acją ge�u mecp2 mogą

być odwracal�e. �o�w�erd�o�o �eż, że pr�ed � po odwróce-

��u fu�kcj� mecp2 w układ��e �erwowym ��e obserwuje

s�ę procesów dege�eracyj�ych �ka�k� �erwowej [16].

Rola białka MeCp w rozwoju mózgu i niektórych jego funkcji

�ard�o waż�ym �ere�em odd��aływa� b�ałka MeC�2 jes�

jego wpływ �a ekspresje ���ych ge�ów waż�ych w proces�e

sy�ap�oge�e�y � ud��ał w �orowa��u �ra�sm�sj� sy�ap�yc�-

�ej. Jed�ym � jej eleme��ów jes� relacja pom�ęd�y MeC�2

� CRE�1 �a�g. cAMP response element-binding protein 1�

�s�o��a w procesach u�r�yma��a plas�yc��ośc� �erwowej.

��osy��e�a obydwu b�ałek jes� w�ajem��e �ależ�a, bow�em

mys�e b�ałko Mecp2 ��dukuje ak�yw�ość creb1, �a�om�as�

�adm�ar creb1 hamuje b�osy��e�ę Mecp2 [61]. �o��eważ

obydwa b�ałka są fosforylowa�e w wy��ku ak�ywacj� �eu-

ro�al�ej, pr�ypus�c�a s�ę, że obydwa wpływają �a ekspresję

ge�ów, k�óre są ak�ywowa�e w c�as�e ro�budowy � formo-

wa��a �owych sy�aps. �o�w�erd�ają �o obserwacje wska-

�ujące, że m��ejs�a jes� l�c�ba pobud�a�ych sy�aps, gdy

mu�acje prowad�ą do ��edoboru mecp2, ��ż gdy wys�ępuje

�adekspresja mecp2 [61]. �ada��a Che�a � wsp. [62] wyka-

�ały po ra� p�erws�y, że w wy��ku depolary�acj� komórk�

�erwowej �as�ępuje fosforylacja b�ałka MeC�2 � �as�ęp��e

uwol��e��e MeC�2 � �r�ec�ego promo�ora ge�u BDNF �a�g.

brain-derived neurotrophic factor� umożl�w�ając jego �ra�-

skrypcję [62]. Dals�e bada��a Zhou � wsp. [63] dow�odły,

że w wy��ku pobud�e��a �euro�u ��dukowa�a jes� fosfo-

rylacja sery�y 421 ��421� w MeC�2, po�w�erd�ając ud��ał

�ego b�ałka w ko��rolowa��u sy�ap�oge�e�y � ro�budowy

de�dry�ów. Zwraca uwagę, że w modelu mys�m RTT �aob-

serwowa�o �eż dysfu�kcję Mecp2

w �euro�ach h�pokampa,

k�óra prowad��ła do opóź��e��a dojr�ewa��a komórek, ob��-

że��a sy��e�y b�ałek presy�ap�yc��ych ora� �redukowa�ej

gęs�ośc� kolców de�dry�ów [64-66]. Jes� �o �god�e � od

daw�a ��a�ym� obserwacjam� �m��ejs�o�ego ro�kr�ew�a-

��a de�dry�ów w ��ek�órych obs�arach mó�gow�a u d��ew-

9

Zespół Retta – postępy badań nad patogenezą

Vol. 19/010, nr 8

c�y�ek � RTT ora� �m��ejs�o�ych ro�m�arów komórek

�erwowych [67] pr�y braku w ��ch �m�a� dege�eracyj�ych

[68]. Oka�uje s�ę, że ko�sekwe�cje ��edoboru b�ałek kodo-

wa�ych pr�e� ge�y podlegające ko��rol� Mecp2

� pr�erywa-

��e �ra�ssy�ap�yc��ej drog� syg�ałowej w RTT [69] mogą

być popraw�o�e. Os�a���o udało s�ę pr�ywróc�ć �abur�o�ą

fu�kcję �a po��om�e sy�apsy u mys�y modelowych RTT �a

pomocą poda��a eg�oge��ego bd�f

[70]. �odob��e, wpro-

wad�ając ��sul��opodob�y c�y���k w�ros�u �gf1 �a�g. insu-

line like growth factor 1�, cechujący s�ę s�erok�m spek�rum

d��ała��a �a układ �erwowy, udało s�ę u mys�y odbudować

gęs�ość kolców de�dry�yc��ych � us�ab�l��ować c�ęśc�owo

plas�yc��ość �a �ere��e kory mó�gowej [71].

Rola białka MeCp w powstawaniu zaburzeń oddechowych

Z ��epraw�dłowym ro�wojem układu �erwowego spo-

wodowa�ym pr�e� ��edobór b�ałka MeC�2 mogą m�eć

�w�ą�ek �abur�e��a oddechowe obserwowa�e w RTT.

�odawa�e są róż�e próby wyjaś��e��a �ej �ależ�ośc�, �ak�e

jak dysfu�kcja kory mó�gowej [72] ��edojr�ałość p��a

mó�gu [73], �abur�e��a �a s�lakach ws�ępujących �mos�o-

wym � błęd�ym� [74] lub �eż osłab�e��e układu �oradre-

�erg�c��ego [75]. �ada��e �ego procesu �a modelach

mys�ch RTT wyka�ało, że w ��ek�órych okol�cach mó�gu

obserwuje s�ę pos�ępujący � w�ek�em def�cy� sy��e�y bd�f,

�a��ac�ający s�ę s�c�egól��e �a �ere��e kry�yc��ych reg�o-

�ów homeos�a�y oddechowo-krąże��owej, jak�m są p�e�

mó�gu ora� c�as�kowe �woje c�uc�owe [23,76-78]. Wyka-

�a�o �eż, że b�ałko �DNF jes� modula�orem ak�yw�ośc�

sy�ap�yc��ej �a róż�ych po��omach regulacj� ak�yw�ośc�

układu au�o�om�c��ego � jego fu�kcj� ko��rolowa��a pro-

cesu oddycha��a [73]. �o�ad�o bd�f �ależy do c�y���ków

�ależy do c�y���ków

�ależy do c�y���ków

reagujących �a s�res oksydacyj�y, pr�ec�wd��ałając ��e-

do�le��e��u mó�gu [74-81]. ��ałko Mecp2 regulując �ra�-

regulując �ra�-

regulując �ra�-

skrypcję bd�f chro�� w�ęc mó�g pr�ed ��edo�le��e��em, a

chro�� w�ęc mó�g pr�ed ��edo�le��e��em, a

chro�� w�ęc mó�g pr�ed ��edo�le��e��em, a

brak �ej ochro�y może być �s�o��ym eleme��em pa�oge�e�y

�abur�e� wys�ępujących w RTT [81]. I��eresujące są bada-

��a, k�óre wska�ują, że w waru�kach eksperyme��al�ych

�a mys�ach po��om ekspresj� bd�f moż�a było �w�ęks�yć

moż�a było �w�ęks�yć

moż�a było �w�ęks�yć

�a drod�e depolary�acj� in vitro albo in vivo poprzez poda-

wa��e mys�om „Mecp2 �ull” ampak��y �1-�1,4-be��o-

�ull” ampak��y �1-�1,4-be��o-

�ull” ampak��y �1-�1,4-be��o-

d�oxa�-6-yl-carbo�yl� p�per�d��e – CX546�, środka, k�óry

uła�w�a ak�ywację recep�orów glu�ama�erg�c��ych AM�A

[82]. Zas�osowa��e ampak��y po�wol�ło u�yskać fu�kcjo-

�al�ą �ormal��ację �abur�e� oddechowych wywoła�ych

mu�acją Mecp2 [83]. Długo�rwale efek�y d��ała��a ampa-

[83]. Długo�rwale efek�y d��ała��a ampa-

[83]. Długo�rwale efek�y d��ała��a ampa-

k��y �w�ą�a�e są � jej �dol�ośc�ą do �w�ęks�a��a �arów�o

�ra�skryp�u bd�f, jak � s�ęże��a b�ałka bd�f [84,85]. Oka-

jak � s�ęże��a b�ałka bd�f [84,85]. Oka-

jak � s�ęże��a b�ałka bd�f [84,85]. Oka-

[84,85]. Oka-

[84,85]. Oka-

�ało s�ę, że podawa��e ampak��y może �eż �w�ęks�ać w

h�pokamp�e efek�yw�ość długo�rwałego po�e�cjału, �LT��

� uła�w�ać pr�eb�eg procesu uc�e��a s�ę � maga�y�owa��a

pam�ęc� [86,87]. Wydaje s�ę w�ęc, że �agromad��ło s�ę

dość dużo pr�esła�ek, aby ro�pa�rywać ampak��ę doce-

lowo jako środek �erapeu�yc��y w pr�ypadku �abur�e�

oddechowych wys�ępujących w RTT � pr�eprowad��ć

próby kl���c��e po�w�erd�ające jej kor�ys��e d��ała��e u

c�łow�eka � wykluc�ające d��ała��a ��epożąda�e.

I��ym sposobem popraw�ającym �abur�e��a odde-

chowe u mys�y RTT było poda��e des�pram��y �DMI�,

leku od daw�a s�osowa�ego w kl���ce dorosłych w lec�e-

��u depresj�, d��ałającego popr�e� ob��ża��e s�ęże��a �or

ep��efry�y [75,78,88].

Oka�uje s�ę, że �a ogra��c�e��e �abur�e� oddycha��a w

RTT może wpływać kor�ys���e s�ymulacja behaw�oral�a

d��ałającą �a ba��e ���erakcj� pom�ęd�y p��em mó�gu �

korą c�ołową [19,89-91].

Udział białka MeCp w reakcji organizmu na stres oraz w patogenezie

otyłości

Wyka�a�o, że Mecp2

wpływa �a �w�ęks�e��e ekspresj�

ge�ów regulujących sy��e�ę gl�kokor�yko�dów, w �ym ge�u

k��a�y �gk1 �a�g. serum glucocorticoid-inducible kinase

1� ora� ge�u b�ałka Fkbp5 �a�g. FK506-binding protein 5�

[92]. �ada��a McG�lla � wsp. [93] �ad f��jolog�c��ą reakcją

odpow�ed�� �a s�res wyka�ały podwyżs�o�e s�ęże��e kor�y-

kos�ero�u u mys�y modelowych � mu�acją Mecp2308 ora�

�w�ęks�e��e ekspresj� ge�u Crh �a�g. corticotropin-relea-

sing hormone� kodującego kor�ykol�bery�ę, spowodowa�e

fu�kcjo�al�ą ��ewydol�ośc�ą b�ałka Mecp2

Jed�ą � ko�sekwe�cj� reakcj� �a s�res może być �ad-

m�er�e łak��e��e. Oka�uje s�ę, że u mys�y po�baw�o�ych

wyb�orc�o ge�u mecp2 �m�e��o�a jes� ekspresja ge�u s�m1

�a�g. single-minded, Drosophila, homolog of 1�, waż�ego

�euroge��ego c�y���ka �ra�skrypcyj�ego [94], a �akże

podwyżs�o�e s�ęże��e lep�y�y, mela�okor�y�y, b�ałka arc

�a�g. activity-regulated cytoskeleton-associated protein�

ora� �europep�ydu Y [96], co może być pr�yc�y�ą wys�ę-

pującej o�yłośc� u ��ek�órych � �ych �w�er�ą�. Moż�a pr�y-

pus�c�ać, że o�yłość u ��ek�órych d��ewc�y�ek � RTT być

może jes� spowodowa�a �ak�m mecha���mem.

Inne geny docelowe i szlaki sygnałowe kontrolowane przez MeCp

Obec��e ��a�ych jes� już w�ele ge�ów docelowych spe-

cyf�c���e regulowa�ych pr�e� b�ałko MeC�2 [97-103].

�r�ykłady ge�ów, k�órych ekspresja jes� be�pośred��o regu-

lowa�a pr�e� b�ałko MeC�2, pr�eds�aw�o�o w �abel� I. Ich

�de��yf�kacja jes� jed�ym � kluc�owych �agad��e� po��a��a

pa�oge�e�y schor�e��a � us�ale��a celów �erapeu�yc��ych.

Udroż��e��e s�laków syg�ałowych � powodu braku pos�c�e-

gól�ych b�ałek wsku�ek albo �ablokowa��a ekspresj� kodu-

jących je ge�ów, albo �ch �adm�er�ej ak�ywacj� wywoła�ej

��epraw�dłową fu�kcją c�y���ka �ra�skrypcyj�ego MeC�2,

o�w�era �owe możl�wośc� propo�ycj� �erapeu�yc��ych w

�akres�e ogra��c�a��a pows�awa��a � ro�woju pos�c�egól-

�ych �abur�e� składających s�ę �a fe�o�yp RTT.

pODSUMOWANIE

�om�mo �de��yf�kacj� róż�ych grup ge�ów regulowa�ych

pr�e� MeC�2 �adal po�os�aje w�ele ��ejas�ośc� w ro�um�e-

��u, w jak� sposób �abur�e��e �ch regulacj� pr�e� MeC�2

wpływa �a fu�kcje układu �erwowego. �koro wyka�a�o,

że MeC�2 reguluje fu�kcje w�elu ge�ów ��e �ylko jako �ch

represor, jak do�ąd sąd�o�o, ale �akże jako �ch ak�ywa�or,

�o obec��e propo�owa�e �owe sposoby lec�e��a �abur�e�

pow���y uw�ględ��ać, c�y �abur�e��a w RTT spowodo-

wa�e są �adm�arem MeC�2, c�y jego ��edoborem. Do�ych-

c�asowe próby „udroż��e��a” s�laków syg�ałowych b�ałek,

0

A. T. Midro

Neurologia Dziecięca

p R A C A p O G L ą D O W A / R E V I E W p A p E R

k�órych ��edobór lub �adm�ar wy��ka �e �m�e��o�ej eks-

presj� kodujących je ge�ów docelowych podlegających

regulacj� pr�e� Mecp2, są op�ym�s�yc��ym � real�ym k�e-

są op�ym�s�yc��ym � real�ym k�e-

są op�ym�s�yc��ym � real�ym k�e-

ru�k�em pos�uk�wa��a pomocy osobom �e �m�a�ą ge�e-

�yc��ą. �ows�awa��e ��edo�le��e��a mó�gu, pr�ed k�órym w

waru�kach praw�dłowych chro�� praw�dłowo fu�kcjo�ujące

b�ałko MeC�2, jes� jed�ym � ważk�ch pa�omecha���mów

� walka � ko�sekwe�cjam� s�resu oksydacyj�ego wy��a-

c�a kolej�y k�eru�ek pomocy. Moż�a m�eć �ad��eje, że �e

ws�ys�k�e da�e pr�ełożą s�ę �a możl�wośc� efek�yw�ego

lec�e��a d��ewc�y�ek � �espołem Re��a � pr�ywróce��a �m

praw�dłowego fu�kcjo�owa��a układu �erwowego.

Tab. I. Rodzaj niektórych genów docelowych i funkcje ich produktów białkowych podlegające regulacji przez białko MeCP2/

mecp2. Some target genes which are regulated by protein MeCP2/mecp2 and function of protein products

Gen

Gene

Rodzaj kodowanego białka i jego funkcja

Type of coding pro�ein and i�s func�ion

Piśmiennictwo

References

Bdnf

Mózgowy czynnik wzrostu – kontroluje dojrzewanie neuronów,

plastyczność neuronalną, funkcje oddychania

Chen i wsp. 2003 [62]

DLX5/ Dlx5

Neuronalny czynnik transkrypcyjny

Horike i wsp. 2005 [96]

Sgk1

Regulator przesyłu szlaku sygnałowego glikokortikoidów w osi

podwzgórze-przysadka

Nuber i wsp. 2005 [92]

Fkbp5

Regulator przesyłu szlaku sygnałowego glikok.

Przesył sygnału w osi podwzgórze przysadka

Nuber i wsp. 2005 [92]

Uqcrc1

Regulator mitochondrialny reakcji oddechowej

Kriaucionis i wsp. 2006 [98]

ID1-3/ Id1-3

Neuronalny czynnik transkrypcyjny

Peddada i wsp. 2006 [101]

FXYD1/ Fxyd1

Regulator kanału jonowego

Deng i wsp. 2007 [95]

ID1–ID4

Inhibitory różnicowania

Peddada i wsp. 2006 [101]

IGFBP3/ Igfbp3

Białko wiążące czynnik wzrostu

Itoh i wsp. 2007 [97 ]

Crh

Kortykoliberyna – hormon osi podwzgórze-przysadka

McGill i wsp. 2006 [93]

UBE3A

Ligaza ubikwitiny E3A

Samaco i wsp. 2004 [102]

GABRB3

Receptor B3 kwasu gamma-amino-masłowego GABA

Samaco i wsp. 2004 [102]

MiRN 184

Micro RNA 184 – regulator translacji

Nomura i wsp. 2008 [100]

mef2c

Polipeptydowy cz. transkrypcyjny miocytów

Li i wsp. 2008 [103]

pIŚMIENNICTWO

[1] Hagberg B., Aicardi J., Dias K., et al.: A progressive syndrome of

autism dementia ataxia and loss of purposeful hand use in girls: Rett’s

syndrome: report of 35 cases. Ann Neurol 1983; 14: 471-479.

[2] Online Mendelian Inheritance in Man .www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
[3] Midro A.T.: Genetyczne podłoże zespołu Retta – gen MECP2. Neurol

Dziec 2001; 10: 71-83.

[4] Midro A.T.: Poradnictwo genetyczne w zespole Retta. Część I. Diagnoza

fenotypowa i molekularna. Przegl Ped 2002; 32 (2): 98-103.

[5] Midro A.T.: Poradnictwo genetyczne w zespole Retta. Część II. Problemy

psychologiczne i prognoza rozwoju. Przegl Ped 2002; 32 (2): 158-162.

[6] Uścińska E., Skawrońska M., Midro A.T.: Poradnictwo genetyczne w z.

Retta. Część III. Korelacja genotypowo-fenotypowa. Przegl Ped 2005; 35

(1): 41-49.

[7] Midro A.T., Midro H.: Czy dialog genów ze środowiskiem może

kształtować fenotyp zachowania w zespole Retta i innych zaburzeniach?

Psych Pol 2006; 11 (5): 949-967.

[8] Midro A.T.: Nie tylko genetyczne uwarunkowanie zespołu Retta. Autyzm

2006; 5: 22-27.

[9] Midro A. T., Haus O., Kobel-Buys K. et al.: Możliwości wspomagania

rozwoju dzieci z zespołami uwarunkowanymi genetycznie. Doświadczenia

z corocznych spotkań integracyjnych. [w:] W drodze do brzegu życia.

Krajewska-Kułak E., Nyklewicz W., Łukaszuk C. (red.), Uniwersytet

Medyczny, Białystok 2008, V, 315-329.

[10] Midro A.T., Posmyk R.: Poradnictwo genetyczne w zespole Retta. Część

IV. Udział rodziców. Przegl Ped 2009; 39 (3): 193-199.

[11] Midro A.T.: Schorzenia uwarunkowane genetycznie ze szczególnym

uwzględnieniem schorzeń genomowych. [w:] Pediatria – co nowego?

Otto-Buczkowska E. (red.), Cornetis, Wrocław 2007, 361-369.

[12] Midro A.T.: Śmierć społeczna w praktyce genetyki klinicznej. [w:] W

drodze do brzegu życia. Krajewska-Kułak E., Nyklewicz W., Łukaszuk C.

(red.), Uniwersytet Medyczny, Białystok 2007, III, 399-408.

[13] Midro A.T.: Nie tylko genetyczne uwarunkowanie zespołu Retta. Autyzm

2006; 5: 22-27.

[14] Zoghbi H.Y.: Postnatal neurodevelopmental disorders: meeting at the

synapse? Science 2003; 302: 826–830.

[15] Williamson S.L., Christodoulou J.: Rett syndrome: new clinical and

molecular insights. Eur J Hum Genet. 2006; 14 (8): 896-903.

1

Zespół Retta – postępy badań nad patogenezą

Vol. 19/010, nr 8

[16] Chahrour M., Zoghbi H.Y.: The Story of Rett Syndrome: From Clinic to

Neurobiology. Neuron 2007; 56 (3): 422-437.

[17] Mount R.H., Hastings R.P., Reilly S. et al.: Behavioural and emotional

features in Rett syndrome. Disabil Rehabil 2001; 23: 129–138.

[18] Nomura Y.: Early behavior characteristics and sleep disturbance in Rett

syndrome. Brain Dev 2005; 27 (1): 35–42.

[19] Weese-Mayer D.E., Lieske S.P., Boothby C.M. et al.: Autonomic nervous

system dysregulation: breathing and heart rate perturbation during

wakefulness in young girls with Rett syndrome. Pediatr Res 2006; 60:

443–449.

[20] Jian L., Nagarajan L., de Klerk N. et al.: Predictors of seizure onset in Rett

syndrome. J Pediatr 2006; 49: 542–547.

[21] Hagberg B.: Rett syndrome: long-term clinical follow-up experiences

over four decades J Child Neurol 2005; 20: 722–727.

[22] Roze E., Cochen V., Sangla S. et al.: Rett syndrome: An overlooked

diagnosis in women with stereotypic hand movements psychomotor

retardation Parkinsonism and dystonia? Mov Disord 2007; 22: 387–

389.

[23] Ogier M., Katz D.M.: Breathing dysfunction in Rett syndrome:

Understanding epigenetic regulation of the respiratory network. Respir

Physiol Neurobiol 2008; 164: 55–63.

[24] Moser S.J., Weber P., Lutschg J.: Rett syndrome: clinical and

electrophysiologic aspects. Pediatr Neurol 2007; 36: 95–100.

[25] Glaze D.G.: Neurophysiology of Rett syndrome J. Child Neurol 2005; 20:

740–746.

[26] Chahrour M., Zoghbi H.Y.: The story of Rett syndrome: from clinic to

neurobiology. Neuron 2007; 56 (3): 422-437.

[27] Amir R.E., Van D.V., Wan M. et. al.: Rett syndrome is caused by mutation

in X-linked MECP2, encoding metyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet

1999; 23: 185-188.

[28] Venancio M., Santos M., Pereira S.A. et al.: An explanation for another

familial case of Rett syndrome: maternal germline mosaicism. Europ J.

Hum Genet 2007; 15: 902-904.

[29] Gill H., Cheadle J.P., Maynard J. et al.: Mutation analysis in the MECP2

gene and genetic counselling for Rett syndrome. J Med Genet 2003; 40:

380-384.

[30] Evans J.C., Archer H.L., Whatley S.D. et al.: Germline mosaicism for a

MECP2 mutation in a man with two Rett daughters. Clin Genet 2006; 70

(4): 336-338.

[31] Villard L., Lévy N., Xiang F. et al.: Segregation of a totally skewed pattern

of X chromosome inactivation in four familial cases of Rett syndrome

without MECP2 mutation: implications for the disease. J Med Genet

2001; 38 (7): 435-442.

[32] Quaderi N.A., Meehan R.R., Tate P.H. et al.: Genetic and physical mapping

of a gene encoding a methyl CpG binding protein Mecp2, to the mouse X

chromosome. Genomics 1994; 22: 648-651.

[33] D’Esposito M., Quaderi N.A., Ciccodicola A. et al.: Isolation physical

mapping and northern analysis of the X-linked human gene encoding

methyl CpG-binding protein MECP2. Mamm Genome 1996; 7: 533–535.

[34] Singh J., Saxena A., Christodoulou J. et al.: MECP2 genomic structure

and function: insights from ENCODE. Nucleic Acids Res 2008; 36(19):

6035-6047.

[35] Jurkiewicz D., Popowska E., Tylki-Szymańska A. et al.: Molekularne

mechanizmy powstawania zespołu Retta. Post Biol Kom 2006; 33 (2):

186-196.

[36] Djarmati A., Dobricic V, Kecmanovi M. et al.: MECP2 mutations in Serbian

Rett syndrome patients. Acta Neurol Scand 2007; 116: 413-419.

[37] Matijevic T., Knezevic J., Slavica M. et al.: Rett Syndrome: From the

Gene to the Disease. Eur Neurol 2008; 61 (1): 3-10.

[38] Ariani F., Mari F., Pescucci C. et al.: Real-time quantitative PCR as a routine

method for screening large rearrangements in Rett syndrome: Report of

one case of MECP2 deletion and one case of MECP2 duplication. Hum

Mutat 2004; 24: 172–177.

[39] Friez M.J., Jones J.R., Clarkson K. et al.: Recurrent infections hypotonia

and mental retardation caused by duplication of MECP2 and adjacent

region in Xq28. Pediatrics 2006; 118: 1687–1695.

[40] Lugtenberg D., de Brouwer A.P., Kleefstra T. et al.: Chromosomal copy

number changes in patients with non-syndromic X linked mental

retardation detected by array CGH. J Med Genet 2006; 43: 362–370.

[41] Meins M., Lehmann J., Gerresheim F. et al.: Submicroscopic duplication

in Xq28 causes increased expression of the MECP2 gene in a boy with

severe mental retardation and features of Rett syndrome. J Med Genet

2005; 42: 12.

[42] Van Esch H., Bauters M., Ignatius J. et al.: Duplication of the MECP2

region is a frequent cause of severe mental retardation and progressive

neurological symptoms in males. Am J Hum Genet 2005; 77: 442-453.

[43] Gonzales M.L., LaSalle J.M.: The role of MeCP2 in brain development

and neurodevelopmental disorders. Curr Psychiatry Rep 2010; 2: 127-

134.

[44] Bourdon V., Philippe C., Bienvenu T.et al.: Evidence of somatic mosaicism

for a MECP2 mutation in females with Rett syndrome: diagnostic

implications. J Med Genet 2001; 38: 867-871.

[45] Huppke P., Maier E. M., Warnke A. et al.: Very mild cases of Rett

syndrome with skewed X inactivation. J Med Genet 2006; 43: 814-816.

[46] Dragich J., Houwink-Manville C., Schanen N. et al.: Rett syndrome: a

surprising result of mutation in MECP2. Hum Mol Genet 2000; 9: 2365-

2375.

[47] Young I., Zoghbi H.Y.: X-chromosome inactivation patterns are unbalanced

and affect the phenotypic outcome in a mouse model of rett syndrome.

Am J Hum Genet 2004; 74: 511–520.

[48] Scala E., Longo I., Ottimo F. et al.: MECP2 deletions and genotype-

phenotype correlation in Rett syndrome. Am J Med Genet A 2007; 143:

2775-2784.

[49] Takahashi S., Ohinata J., Makita Y., et al.: Skewed X chromosome

inactivation failed to explain the normal phenotype of a carrier female

with MECP2 mutation resulting in Rett syndrome. Clin Genet 2008; 73:

257-261.

[50] Xinhua B., Shengling J., Fuying S. et al.: X chromosome inactivation

in Rett syndrome and its correlations with MECP2 mutations and

phenotype. J Child Neurol 2008; 23: 22-25.

[51] Mari F., Azimonti S., Bertani I. et al.: CDKL5 belongs to the same

molecular pathway of MeCP2 and it is responsible for the early-onset

seizure variant of Rett syndrome. Hum Mol Genet 2005; 14: 1935-1946.

[52] Bertani I., Rusconi L., Bolognese F. et al.: Functional consequences of

mutations in CDKL5, an X linked gene involved in infantile spasms and

mental retardation. J Biol Chem 2006; 281: 32048-32056.

[53] Weaving L.S., Christodoulou J., Williamson S.L. et al.: Mutations of

CDKL5 cause a severe neurodevelopmental disorder with infantile

spasms and mental retardation. Am J Hum Genet 2004; 75: 1079-

1093.

[54] Tao J., Van Esch H., Hagedorn-Greiwe M. et al.: Mutations in the X-

linked cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5/ STK9) gene are associated

with severe neurodevelopmental retardation. Am J Hum Genet 2004; 75:

1149-1154.

[55] Shoichet S.A., Kunde S.A., Viertel P. et al.: Haploinsufficiency of novel

FOXG1B variants in a patient with severe mental retardation brain

malformations and microcephaly. Hum Genet 2005; 117: 536-544.

[56] Ariani F., Hayek G., Rondinella D. et al.: FOXG1 is responsible for the

congenital variant of Rett syndrome. Am J Hum Genet 2008; 83: 89-93.

[57] Zweier M., Gregor A., Zweier C. et al.: Mutations in MEF2C from the

5q14.3q15 microdeletion syndrome region are a frequent cause of

severe mental retardation and diminish MECP2 and CDKL5 expression.

Hum Mutat 2010; 31: 722-733.

[58] Borg I., Freude K., Kübart S. et al.: Disruption of Netrin G1 by a balanced

chromosome translocation in a girl with Rett syndrome. Eur J Hum Genet

2005; 13: 921-927.

[59] Archer H.L., Evans J.C., Millar D.S. et al.: NTNG1 mutations are a rare

cause of Rett syndrome. Am J Med Genet A 2006; 140: 691-694.



A. T. Midro

Neurologia Dziecięca

p R A C A p O G L ą D O W A / R E V I E W p A p E R

[60] Chahrour M., Zoghbi HY.: The story of Rett syndrome: from clinic to

neurobiology. Neuron 2007; 56 (3): 422-437.

[61] Chahrour M., Jung S.Y., Shaw C. et al.: MeCP2, a key contributor to

neurological disease activates and represses transcription. Science

2008; 320 (5880): 1224-1229.

[62] Chen W.G., Chang Q., Lin Y. et al.: Derepression of BDNF transcription

involves calcium-dependent phosphorylation of MeCP2. Science 2003;

302: 885-889.

[63] Zhou Z., Hong E.J., Cohen S. et al.: Brain-specific phosphorylation of

MeCP2 regulates activity-dependent Bdnf transcription, dendritic

growth, and spine maturation. Neuron 2006; 52 (2): 255-269.

[64] Flavell S.W., Greenberg M.E.: Signaling mechanisms linking neuronal

activity to gene expression and plasticity of the nervous system. Annu

Rev Neurosci 2008; 31: 563-590.

[65] Smrt R.D., Eaves-Egenes J., Barkho B.Z. et al.: Mecp2 deficiency leads

to delayed maturation and altered gene expression in hippocampal

neurons. Neurobiol Dis 2007; 27: 77-89.

[66] Asaka Y., Jugloff D.G., Zhang L. et al.: Hippocampal synaptic plasticity

is impaired in the Mecp2-null mouse model of Rett syndrome. Neurobiol

Dis 2006; 21: 217-227.

[67] Belichenko P.V., Dahlstrom A.: Studies on the 3-dimensional architecture

of dendritic spines and varicosities in human cortex by confocal laser

scanning microscopy and Lucifer yellow microinjections. J Neurosci

Methods 1995; 57: 55-61.

[68] Armstrong D.D.: Neuropathology of Rett syndrome. Ment Retard Dev

Disabil Res Rev 2002; 8: 72-76.

[69] Kishi N., Macklis J.D.: MECP2 is progressively expressed in postmigratory

neurons and is involved in neuronal maturation rather than cell fate

decisions. Mol Cell Neurosci 2004; 27: 306-321.

[70] Kline D.D., Ogier M., Kunze D.L. et al.: Exogenous brain-derived

neurotrophic factor rescues synaptic dysfunction in mecp2-null mice. J

Neuroscience 2010; 30 (15): 5303-5310.

[71] Tropea D., Giacometti E., Wilson N.R. et al.: Partial reversal of Rett

Syndrome-like symptoms in MeCP2 mutant mice. Proc Natl Acad Sci

USA 2009; 106 (6): 2029-2034.

[72] Marcus C.L., Carroll J.L., McColley S.A. et al.: Polysomnographic

characteristics of patients with Rett syndrome. J Pediatr 1994; 125:

218-224.

[73] Julu P.O., Kerr A.M., Apartopoulos F. et al.: Characterisation of breathing

and associated central autonomic dysfunction in the Rett disorder. Arch

Dis Child 2001; 85: 29-37.

[74] Stettner G.M., Huppke P., Brendel C. et al.: Breathing dysfunctions

associated with impaired control of postinspiratory activity in Mecp2_/y

knockout mice. J Physiol 2007; 579: 863-876.

[75] Viemari J.C., Roux J.C., Tryba A.K. et al.: Mecp2 deficiency disrupts

norepinephrine and respiratory systems in mice. J Neurosci 2005; 25:

11521-11530.

[76] Chang Q., Khare G., Dani V. et al.: The disease progression of Mecp2

mutant mice is affected by the level of BDNF expression. Neuron 2006;

49: 341-348.

[77] Wang H., Chan S.A., Ogier M. et al.: Dysregulation of brain-derived

neurotrophic factor expression and neurosecretory function in Mecp2

null mice. J Neurosci 2006; 26: 10911-10915.

[78] Katz D.M.: Regulation of respiratory neuron development by neurotrophic

and transcriptional signaling mechanisms. Respir Physiol Neurobiol

2005; 149: 99-109.

[79] Baker-Herman T.L., Fuller D.D., Bavis R.W. et al.: BDNF is necessary and

sufficient for spinal respiratory plasticity following intermittent hypoxia.

Nat Neurosci 2004; 7: 48-55.

[80] Wilkerson J.E., Mitchell G.S.: Daily intermittent hypoxia augments spinal

BDNF levels, ERK phosphorylation and respiratory long-term facilitation.

Exp Neurol 2009; 217 (1): 116-123.

[81] De Felice C., Ciccoli L., Leoncini S. et al.: Systemic oxidative stress in

classic Rett syndrome. Free Radic Biol Med 2009; 47 (4 ): 440-448.

[82] Ogier M., Wang H., Hong E. et al.: Brain-Derived Neurotrophic Factor

Expression and Respiratory Function Improve after Ampakine Treatment

in a Mouse Model of Rett Syndrome. J Neurosci 2007; 27 (40): 10912-

10917.

[83] Lauterborn J.C., Lynch G., Vanderklish P. et al.: Positive modulation of

AMPA receptors increases neurotrophin expression by hippocampal and

cortical neurons. J Neurosci 2000; 20: 8-21.

[84] Lauterborn J.C., Truong G.S., Baudry M. et al.: Chronic elevation of brain-

derived neurotrophic factor by ampakines. J Pharmacol Exp Ther 2003;

307: 297-305.

[85] Rex C.S., Lauterborn J.C., Lin C.Y. et al.: Restoration of long-term

potentiation in middle-aged hippocampus after induction of brain-derived

neurotrophic factor. J Neurophysiol 2006; 96: 677-685.

[86] Wezenberg E., Jan Verkes R., Ruigt G.S. et al.: Acute effects of the

ampakine farampator on memory and information processing in healthy

elderly volunteers. Neuropsychopharmacology 2006; 32: 1272-1283.

[87] Balkowiec A., Kunze D.L., Katz D.M.: Brain-derived neurotrophic factor

acutely inhibits AMPA-mediated currents in developing sensory relay

neurons. J Neurosci 2000; 20: 1904-1911.

[88] Roux J.C., Dura E., Moncla A. et al.: Treatment with desipramine

improves breathing and survival in a mouse model for Rett syndrome.

Eur J Neurosci 2007; 25 (7): 1915-1919.

[89] Zanella S., Mebarek S., Lajard A.M. et al.: Oral treatment with desipramine

improves breathing and life span in Rett syndrome mouse model. Respir

Physiol Neurobiol 2008; 160 (1): 116-121.

[90] Kerr A.M.: A review of the respiratory disorder in the Rett syndrome.

Brain Dev 1992; 14: 43-45.

[91] Woodyatt G.C., Murdoch B.E.: The effect of the presentation of visual

and auditory stimuli on the breathing patterns of two girls with Rett

syndrome. Intellect Disabil Res 1996; 40: 252-259.

[92] Nuber U.A., Kriaucionis S., Roloff T.C. et al.: Up-regulation of

glucocorticoid-regulated genes in a mouse model of Rett syndrome.

Hum Mol Genet 2005; 14: 2247-2256.

[93] McGill B.E., Bundle S.F., Yaylaoglu M.B. et al.: Enhanced anxiety and

stress-induced corticosterone release are associated with increased Crh

expression in a mouse model of Rett syndrome. Proc Natl Acad Sci USA

2006; 103: 18267-18272.

[94] Fyffe S.L., Neul J.L., Samaco R.C. et al.: Deletion of Mecp2 in Sim1-

expressing neurons reveals a critical role for MeCP2 in feeding behavior

aggression and the response to stress. Neuron 2008; 59 (6): 947-958.

[95] Deng V., Matagne V., Banine F. et al.: FXYD1 is an MeCP2 target gene

overexpressed in the brains of Rett syndrome patients and Mecp2-null

mice. Hum Mol Genet 2007; 16 (6): 640-650.

[96] Horike S., Cai S., Miyano M. et al.: Loss of silent-chromatin looping and

impaired imprinting of DLX5 in Rett syndrome. Nat Genet 2005; 37: 31-

40.

[97] Itoh M., Ide S., Takashima S. et al.: Methyl CpG-binding protein 2 (a

mutation of which causes Rett syndrome) directly regulates insulin-

like growth factor binding protein 3 in mouse and human brains. J

Neuropathol Exp Neurol 2007; 66 (2): 117-123.

[98] Kriaucionis S., Paterson A., Curtis J. et al.: Gene expression analysis

exposes mitochondrial abnormalities in a mouse model of Rett syndrome.

Mol Cell Biol 2006; 26: 5033-5042.

[99] Martinowich K., Hattori D., Wu H. et al.: DNA methylation-related

chromatin remodeling in activity-dependent Bdnf gene regulation.

Science 2003; 302: 890-893.

[100] Nomura T., Kimura M., Horii T. et al.: MeCP2-dependent repression of an

imprinted miR-184 released by depolarization. Hum Mol Genet 2008; 17

(8): 1192-1199.

[101] Peddada S., Yasui D.H., LaSalle J.M.: Inhibitors of differentiation (ID1,

ID2, ID3 and ID4) genes are neuronal targets of MeCP2 that are elevated

in Rett syndrome. Hum Mol Genet 2006; 15: 2003-2014.

[102] Samaco R.C., Nagarajan R.P., Braunschweig D. et al.: Multiple pathways

regulate MeCP2 expression in normal brain development and exhibit

defects in autism-spectrum disorders. Hum Mol Genet 2004; 13(6): 629-

639.



Zespół Retta – postępy badań nad patogenezą

Vol. 19/010, nr 8

[103] Li H., Radford J.C., Ragusa M.J. et al.: Transcription factor MEF2C

influences neural stem/progenitor cell differentiation and maturation in

vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105 (27): 9397-9402.

Podziękowania

Praca została wykonana w ramach pracy statutowej nr 3-06925 Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

z uwzględnieniem prośby rodziców skupionych w Ogólnopolskim Stowarzyszeniu Pomocy

Osobom z Zespołem Retta.

Adres do korespondencji:

Alina T. Midro, Zakład Genetyki Klinicznej Uniwersytetu Medycznego, 15-089 Białystok, ul. Waszyngtona 13, e-mail: [e-mail]