1

Kluczowy efekt metabolizmu

Kluczowy efekt metabolizmu

?

?

Kluczowe związki w metabolizmie

Kluczowe związki w metabolizmie

Glukozo- 6 -fosforan

Pirogronian

AcetyloCoA

O

OH

OH

OH

OH

CH

2

-O-P

COO

-

|

C = O

|

CH

3

O
//

CH

3

─ C ~ SCoA

Glukoza

Glukoza

wytwarzanie energii

wytwarzanie energii

(

(

gl

gl

ikoliza

ikoliza

)

)

przekształcenie w lipidy

przekształcenie w lipidy

magazynowanie jako glikogen

magazynowanie jako glikogen

~

~

50

%

50

%

30

30

–

–

40 %

40 %

~

~

10 %

10 %

Metaboliczne przemiany glukozy

Metaboliczne przemiany glukozo- 6-fosforanu

Gl

Gl

ik

ik

ogen

ogen

jest tworzony gdy jest

jest tworzony gdy jest

dużo G

dużo G

-

-

6

6

-

-

P i

P i

ATP

ATP

G

G

-

-

6

6

-

-

P

P

ulega

ulega

glikolizie

glikolizie

gdy potrzebne jest

gdy potrzebne jest

ATP

ATP

lub

lub

węglowe szkielety do biosyntez

węglowe szkielety do biosyntez

G

G

-

-

6

6

-

-

P

P

poprzez cykl

poprzez cykl

pentozowy

pentozowy

dostarcza:

dostarcza:

NADPH

NADPH

do biosyntez redukcyjnych

do biosyntez redukcyjnych

r

r

y

y

bo

bo

zo

zo

-

-

5

5

-

-

P do

P do

synte

synte

zy

zy

nu

nu

k

k

leot

leot

y

y

d

d

ów

ów

G

G

-

-

6

6

-

-

P

P

może być utworzony:

może być utworzony:





z rozpadu

z rozpadu

gl

gl

ikogenu

ikogenu





z pirogronianu

z pirogronianu





z glukogennych aminokwasów

z glukogennych aminokwasów

Glu

Glu

k

k

o

o

za

za

po w

po w

e

e

jściu

jściu

do

do

komórki ulega fosforylacji

komórki ulega fosforylacji

glukozo

glukozo

-

-

1

1

-

-

P

P

glikogen

glikogen

glukoza

glukoza

glukozo

glukozo

-

-

6

6

-

-

P

P

fruktozo

fruktozo

-

-

6

6

-

-

P

P

pirogronian

pirogronian

6

6

-

-

fosfoglukonian

fosfoglukonian

rybozo

rybozo

-

-

5

5

-

-

P

P

Metaboliczne przemiany pirogronianu

d

d

ehydrogena

ehydrogena

za

za

mleczanowa

mleczanowa

regener

regener

uje

uje

NAD

NAD

+

+

t

t

ransamina

ransamina

cja

cja

k

k

arbo

arbo

ksy

ksy

la

la

cja

cja

acetyloCoA aktywuje
karboksylazę pirogronianową

oksydacyjna dekarboksylacja

Pirogronian

Pirogronian

jest przekształcany w

jest przekształcany w

acetyl

acetyl

o

o

CoA

CoA

jedynie, gdy jest

jedynie, gdy jest

potrzebny

potrzebny

ATP

ATP

lub

lub

dwuwęglowe

dwuwęglowe

fragmenty do syntezy lipidów

fragmenty do syntezy lipidów

pirogronian

pirogronian

mleczan

mleczan

alanina

alanina

szczawiooctan

szczawiooctan

glukozo

glukozo

-

-

6

6

-

-

P

P

acetyloCoA

acetyloCoA

2

Metaboliczne przemiany acetyloCoA

oksy

oksy

da

da

cyjna

cyjna

de

de

k

k

arbo

arbo

ks

ks

yla

yla

cja

cja

pirogronianu

pirogronianu

β

β

-

-

o

o

ksy

ksy

da

da

cja

cja

kwasów tłuszczowych

kwasów tłuszczowych

ketogen

ketogen

ne

ne

amino

amino

kwasy

kwasy

e

e

ks

ks

port

port

do

do

cyto

cyto

zolu jako cytrynian

zolu jako cytrynian

do syntezy kwasów tłuszczowych

do syntezy kwasów tłuszczowych

ź

ź

ródła

ródła

acetyloCoA

acetyloCoA

kwasy tłuszczowe

kwasy tłuszczowe

acetyloCoA

acetyloCoA

CO

CO

2

2

3

3

-

-

hydroksy

hydroksy

-

-

3

3

-

-

metyloglutaryloCoA

metyloglutaryloCoA

cholesterol

cholesterol

ciała ketonowe

ciała ketonowe

Trans

Trans

port a

port a

cetyl

cetyl

o

o

CoA

CoA

d

d

o

o

c

c

yto

yto

plazmy

plazmy

AcetyloCoA

AcetyloCoA

Szczawiooctan

Szczawiooctan

Cytrynian

Cytrynian

Pirogronian

Pirogronian

Mitochondrium

Mitochondrium

Pirogronian

Pirogronian

Jabłczan

Jabłczan

Cytrynian

Cytrynian

Szczawiooctan

Szczawiooctan

AcetyloCoA

AcetyloCoA

Cytoplazma

Cytoplazma

Anaboli

Anaboli

z

z

m

m

i k

i k

ataboli

ataboli

z

z

m

m

muszą być precyzyjnie koordynowane

muszą być precyzyjnie koordynowane

I. Interakcje a

I. Interakcje a

lloster

lloster

y

y

c

c

zne

zne

Enzymy, które przeprowadzają nieodwracalne reakcje są często

miejscami kontroli allosterycznej



Fosfofruktokinaza w glikolizie



Karboksylaza acetyloCoA w syntezie kwasów tłuszczowych

Rodzaje mechanizmów kontrolnych

Rodzaje mechanizmów kontrolnych

II. Modyfikacje k

II. Modyfikacje k

o

o

w

w

alen

alen

cyjne

cyjne

Zwykle trwają dłużej (sek do min), niż allosteryczna regulacja (msek do sek)

Katalityczna aktywność fosforylazy glikogenowej jest wzmacniana przez

fosforylację, podczas gdy syntaza glikogenowa jest hamowana.

Specyficzne enzymy katalizują dodawanie i usuwanie grup fosforanowych.

Enzymy regulowane przez fosforylację

Enzymy regulowane przez fosforylację





Aktywne w formie

Aktywne w formie

ufosforylowanej

ufosforylowanej

(stymulacja przez glukagon lub adrenalinę)



fosforylaza

fosforylaza

gl

gl

ikogenowa

ikogenowa





lipa

lipa

za

za

triacyl

triacyl

o

o

gl

gl

icerolowa

icerolowa





A

A

ktywne

ktywne

w formie

w formie

nieufosforylowanej

nieufosforylowanej

(stymulacja przez

(stymulacja przez

insulin

insulin

ę)

ę)



syntaza

syntaza

glikogenowa

glikogenowa





fosfofruktokinaza

fosfofruktokinaza

II (

II (

wątroba)

wątroba)





kinaza

kinaza

pirogronianowa

pirogronianowa

(

(

wątroba)

wątroba)





karboksylaza

karboksylaza

acetyl

acetyl

o

o

CoA

CoA





redu

redu

k

k

ta

ta

za

za

HMG

HMG

-

-

CoA

CoA

III. Poziom e

III. Poziom e

nzym

nzym

ów

ów

Ilość enzymów oraz ich aktywność podlegają regulacji

Szybkość syntezy i rozpadu enzymów jest regulowana przez

hormony

hormony

IV.

IV.

Przedziałowość

Przedziałowość

procesów

procesów

V.

V.

Metabolic

Metabolic

zna

zna

spec

spec

j

j

aliza

aliza

cja

cja

organów

organów

Metaboliczna specializacja jest wynikiem zróżnicowanej ekspresji genów

Miejsca kontroli głównych szlaków metabolicznych

Miejsca kontroli głównych szlaków metabolicznych

1. Glikoliza

Proces glikolizy dostarcza:

- ATP

- szkielety węglowe do biosyntez

Najważniejszym punktem kontroli jest

Najważniejszym punktem kontroli jest

fo

fo

s

s

f

f

ofru

ofru

k

k

tokina

tokina

za

za

E

E

Fruktozo

Fruktozo

-

-

1,6

1,6

-

-

bisfosforan

bisfosforan

Fruktozo

Fruktozo

-

-

6

6

-

-

fosforan

fosforan

Aktywacja przez:

Aktywacja przez:





fruktozo

fruktozo

-

-

2,6

2,6

-

-

bisfosforan

bisfosforan





AMP

AMP

Inhibicja przez:

Inhibicja przez:





cytrynian

cytrynian





ATP

ATP

3

2. Cykl Krebsa i oksydacyjna fosforylacja

Wysokie stężenie ATP obniża aktywność

dehydrogenazy izocytrynianowej i dehydrogenazy

α

α

α

α

-ketoglutaranowej

Cykl Krebsa dostarcza intermediatów do biosyntez:



bursztynyloCoA do syntezy porfiryn



cytrynian do syntezy kwasów tłuszczowych



ketoglutaran do syntezy glutaminianu



szczawiooctan do syntezy asparaginianu

Podobną funkcję dostarczania intermediatu pełni karboksylaza pirogronianowa

Utlenienie glukozo 6-fosforanu jest kluczową reakcją cyklu

3. Cykl pentozowy

Przemiany wymagające NADPH (wątroba)

Przemiany wymagające NADPH (wątroba)

Synteza nukleotydów

Synteza neurotransmiterów

Synteza cholesterolu

Syntezy

Synteza kwasów tłuszczowych

Monooksygenazy cytochromu P450

Redukcja utlenionego glutationu

Detoksykacja

Fruktozo 1,6-bisfosfataza jest głównym enzymem

kontrolującym szybkość glukoneogenezy

4. Glukoneogeneza

Fruktozo

Fruktozo

-

-

1,6

1,6

-

-

fosforan

fosforan

Aktywacja przez:

Aktywacja przez:





cytrynian

cytrynian

Inhibicja przez:

Inhibicja przez:





fruktozo

fruktozo

-

-

2,6

2,6

-

-

bisfosforan

bisfosforan





AMP

AMP

Fruktozo

Fruktozo

-

-

6

6

-

-

fosforan

fosforan

E

E

pirofosforylaza UDP-glukozy

Wiele reakcji zachodzi dzięki hydrolizie pirofosforanu

5. Metabolizm glikogenu

S

S

ynte

ynte

za

za

i

i

degrada

degrada

cja

cja

g

g

l

l

ik

ik

ogen

ogen

u

u

-

-

porównanie

porównanie

Hormon

Hormon

Hormon

Hormon

4

Karboksylaza

Karboksylaza

acetyloCoA

acetyloCoA

jest kluczowym miejscem kontroli syntezy

jest kluczowym miejscem kontroli syntezy

6. Synteza i degradacja kwasów tłuszczowych

6. Synteza i degradacja kwasów tłuszczowych

Aktywacja przez:

Aktywacja przez:





cytrynian

cytrynian

Inhibicja przez:

Inhibicja przez:





palmitoiloCoA

palmitoiloCoA

E

E

Rozpad kwasów tłuszczowych związany jest z zapotrzebowaniem na

Rozpad kwasów tłuszczowych związany jest z zapotrzebowaniem na

ATP

ATP

β

β

-

-

o

o

ksy

ksy

da

da

cja

cja

zachodzi jedynie wtedy, gdy

zachodzi jedynie wtedy, gdy

NAD

NAD

+

+

i

i

FAD

FAD

są regenerowane

są regenerowane

MalonyloCoA

MalonyloCoA

hamuje degradację kwasów tłuszczowych

hamuje degradację kwasów tłuszczowych

poprzez blokowanie tworzenia

poprzez blokowanie tworzenia

acylokarnityny

acylokarnityny

Regulatory

Regulatory

allosteryczne

allosteryczne

enzymów

enzymów

-

-

zestawienie

zestawienie





F

F

os

os

f

f

ofru

ofru

k

k

tokina

tokina

za

za

I

I

(+) AMP,

(+) AMP,

fru

fru

k

k

to

to

zo

zo

-

-

2,6

2,6

-

-

bis

bis

f

f

os

os

foran

foran

(

(

-

-

) ATP, c

) ATP, c

ytrynian

ytrynian





Kinaza

Kinaza

pirogronianowa

pirogronianowa

(+)

(+)

fru

fru

k

k

to

to

zo

zo

-

-

1,6

1,6

-

-

bis

bis

f

f

os

os

foran

foran





Dehydrogenaza

Dehydrogenaza

pirogronianowa

pirogronianowa

(+) NAD

(+) NAD

+

+

(

(

-

-

) acetyl

) acetyl

o

o

CoA, ATP, NADH

CoA, ATP, NADH





Karboksylaza

Karboksylaza

pirogronianowa

pirogronianowa

(+) ac

(+) ac

e

e

tyl

tyl

o

o

CoA

CoA





Syntaza

Syntaza

cytrynianowa

cytrynianowa

(+) ADP, Ca

(+) ADP, Ca

2+

2+

(

(

-

-

) ATP, NADH,

) ATP, NADH,

acyl

acyl

o

o

CoA

CoA





Karboksylaza

Karboksylaza

a

a

cetyl

cetyl

o

o

CoA

CoA

(+) c

(+) c

ytrynian

ytrynian

(

(

-

-

)

)

długołańcuchowe

długołańcuchowe

acyl

acyl

o

o

CoA

CoA





Acylotransferaza

Acylotransferaza

karnitynowa

karnitynowa

(

(

-

-

)

)

malonyl

malonyl

o

o

CoA

CoA





Dehydrogenaza

Dehydrogenaza

iz

iz

oc

oc

ytrynianowa

ytrynianowa

(+) ADP, Ca

(+) ADP, Ca

2+

2+

(

(

-

-

) ATP, NADH

) ATP, NADH





Dehydrogenaza

Dehydrogenaza

g

g

lu

lu

k

k

o

o

zo

zo

-

-

6

6

-

-

P

P

(

(

-

-

) NADPH

) NADPH





Fruktozo 1,6

Fruktozo 1,6

bisfosfataza

bisfosfataza

(+) cytrynian

(+) cytrynian

(

(

-

-

) fruktozo

) fruktozo

-

-

2,6

2,6

-

-

bisfosforan, AMP

bisfosforan, AMP

Źrodła energii dla pracy mięśni

4,000,000

6.7

Przekształcenie kwasów tłuszczowych adypocytów w CO

2

19,000

6.2

Przekształcenie glikogenu wątroby w CO

2

84,000

16.7

Przekształcenie glikogenu mięśni w CO

2

6,700

39.1

Przekształcenie glikogenu mięśni w mleczan

446

73.3

Fosforan kreatyny

223

ATP w mięśniach

Całkowita

ilość

dostępnych

~P (mmol)

Max

szybkość

producji

ATP

(mmol/s)

Źródło

Zgromadzona energia przy założeniu średniej wagi ~70 kg, przy czym masa mięśni ~28 kg

Aktywność przemian metabolicznych – zależność od czasu

Stan po posiłku 1

Stan po posiłku 1

-

-

3 h

3 h

-

-

wysoki poziom energetyczny

wysoki poziom energetyczny

-

-

wysoki poziom glukozy we krwi

wysoki poziom glukozy we krwi

-

-

wysoki poziom insuliny we krwi

wysoki poziom insuliny we krwi

Stan po posiłku 4

Stan po posiłku 4

–

–

36

36

h

h

-

-

obniżenie stanu energetycznego

obniżenie stanu energetycznego

-

-

spadek poziomu glukozy we krwi

spadek poziomu glukozy we krwi

-

-

wysoki poziom

wysoki poziom

glukagonu

glukagonu

we krwi

we krwi

Stan po

Stan po

3

3

-

-

5

5

dniach

dniach

-

-

wzrost uwalniania kwasów tłuszczowych

wzrost uwalniania kwasów tłuszczowych

-

-

wzrost syntezy ciał ketonowych

wzrost syntezy ciał ketonowych

wzrost

wzrost

0

β

β

β

β-oksydacja

glukoneogeneza

glukoneogeneza

synteza TAG

Przemiany glicerolu

wzrost

wzrost

0

Lipoliza

0

0

wzrost

Synteza triacylogliceroli

spadek

wzrost

0

Glukoneogeneza

brak glikogenu

wzrost

spadek

Glikogenoliza

0

0

wzrost

Glikogeneza

3 – 5 dni

4 – 36 h

1 - 3 h

PROCES

Aktywność przemian metabolicznych – zależność od czasu