2009-03-18

1

Podłoże Genetyczne Chorób

Endokrynologicznych

Pracownia Endokrynologii Molekularnej

Kliniki Endokrynologii i Chorób

Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego

w Łodzi

Kierownik Kliniki

prof. dr hab. Andrzej Lewioski

.

Autoimmunologiczne Zespoły

Wielogruczołowe

(ang.Autoimmune polyglandular

syndrome, APS)

(Polyglandular autoimmune

diseases, PGA)

Autoimmunologiczne Zespoły

Wielogruczołowe

Charakteryzują się niedoczynnością wielogruczołową
skojarzoną z procesami autoimmunologicznymi.
Do rozpoznania APS konieczne jest stwierdzenie dwóch z
pośród trzech głównych komponentów zespołu (jednego w
przypadku rodzeostwa).
Ze względu na dziedziczne podłoże tych chorób konieczne
jest prowadzenie badao przesiewowych w kierunku cukrzycy
typu 1 i autoimmunologicznych chorób tarczycy u pacjentów
dotkniętych chorobą, jak również ich krewnych.

Częstość występowania objawów w

poszczególnych typach APS

20-40 lat

< 10 lat

Wiek pojawienia się niedoczynności

52 %

4,5 %

Cukrzyca typu 1

69 %

11%

Choroby tarczycy (AIDT)

4,5 %

8%

Łysienie plackowate

3,6 %

17%

Hipogonadyzm

0,5 %

13%

Niedokrwistość złośliwa

0 %

13%

Zapalenie wątroby

0,5 %

32%

Bielactwo

0 %

22%

Zaburzenia wchłaniania jelitowego

0 %

73 %

Grzybica przewlekła

0 %

76 %

Niedoczynność przytarczyc

100 %

100 %

Niedoczynność nadnerczy (ch. Addisona)

APS-typ2

APS-typ1

Sposób dziedziczenia APS

APS-1

APECED

Zespół Bizzarda

Dziedziczony w sposób

autosomalny recesywny

według praw Mendla.
Mutacje genu AIRE (locus

21q22.3, ang. autoimmune

regulator) – genu

regulatorowego reakcji

immunologicznych.
Prawdopodobnie także inne

geny odpowiedzi

immunologicznej.
Początek objawów w okresie

niemowlęcym.
Bez związku z płcią.

APS-2

Zespół Schmidta

Dziedziczony w sposób

autosomalny recesywny.
Związek z układem HLA (HLA-

A1, B*, DR3 i DR4, DQA1*0501,

DQB1*0201).
Prawdopodobne dziedziczenie

wielogenowe.
Początek objawów 20-40 rok

życia.
Związek z płcią - kobiety

chorują 3 x częściej.

• APS-1 jest zespołem zaburzeo autoimmunizacyjnych rozwijających

się na podłożu genetycznie uwarunkowanego defektu białka AIRE,

które jest niezbędne dla prawidłowego rozwoju tolerancji

immunologicznej w grasicy. U pacjentów często stwierdza się

chorobę Addisona, niedoczynności przytarczyc i kandydozę

śluzówkowo-skórną; mogą wystąpid także inne choroby

autoimmunologiczne (cukrzyca typu I, niedoczynnośd gonad,

przysadki, choroby tarczycy, zanikowy nieżyt żołądka, i in.).

• W Polsce najczęściej występując patogenną mutacją w genie AIRE

jest C->T w nukleotydzie 769 genu prowadząca do substytucji R257X

w białku AIRE. Poza tym stwierdzono mutacje w kodonie start (ATG)

genu (1T ->C; 1G ->C) a także w regionach splicingowych genu (908G

->C; 769C

->T; 979del13pz).

• Obecnie badanie genetyczne wykonywane w Polsce w celu

diagnostyki APECED dla potrzeb klinicznych obejmuje analizę

występowania mutacji R257X metodą bezpośredniego

sekwencjonowania.

2009-03-18

2

APS-1

Autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis and

ectodermal dystrophy (APECED)

Opisano 46 mutacji w obrębie genu AIRE.
Najczęściej występujące zmiany sekwencji genu AIRE:

Delecje 13 pz w eksonie 8(1085-1097del; 1094-1106del),
Isercje (1096-1097insCCTG)
Mutacje zmiany sensu typu transwersji np T/G w pozycji 398
eksonu 2 ( L93R) .
Heterozygotyczne mutacje typu tranzycji w eksonie 6
powodujące przesunięcie ramki odczytu, prowadzące do
zmiany aminokwasów w łaocuchu (R275X, V484M),

Zespoły Mnogiej

Gruczolakowatości

Wewnątrzwydzielniczej (MEN)

Typ MEN 1 i MEN 2

Zespoły kliniczne MEN

(ang.

Multiple Endocrine Neoplasia

)

 Zespoły chorobowe, w których występują zmiany rozrostowe

rozwijające się równocześnie w dwóch lub większej ilości różnych
gruczołach dokrewnych.

 Konieczne jest prowadzenie badao przesiewowych u pacjentów

dotkniętych chorobą, jak również ich krewnych w celu
poszukiwania nowotworów.

 Dziedziczenie autosomalne, zwykle dominujące, o zmiennej

penetracji i zmiennej ekspresji genu.

MEN 1 – Zespół Wermera (20-25%)

Guz przytarczyc 80%
Guz trzustki 75%

Gastrinoma

Postad łagodna 20%
Postad złośliwa 30%

Insulinoma

Postad łagodna 20%
Postad złośliwa 5%

Guzy nie wydzielające <10%

Guz przysadki 65%

Niewydzielające 45%
Somatotropinoma 15%
Corticotropinoma <5%
Prolactinoma <5%
Guzy mieszane <5%

Inne guzy

Gruczolak kory nadnerczy 10%
Rakowiak <5%
Lipoma lub liposarcoma 5%

MEN 2 – Zespół Sipple΄a

MEN 2A (70%)

Rak rdzeniasty tarczycy
(MTC) 97%
Nadczynnośd przytarczyc
50%
Guz chromochłonny
nadnerczy

30%

w nietypowych postaciach
występują także:

liszaj skórny i skrobiawica
liszajowa,
chorob Hirschprunga.

MEN 2B (5-10%)

Nerwiaki błon śluzowych

100%
MTC 90%
Marfoidalna sylwetka
ciała 65%
Guz chromochłonny
nadnerczy 45%

MEN 1

Gen dla tego zespołu –

MEN 1 (MENIN) zlokalizowano w

regionie 11q13. Koduje białko
jądrowe - meninę

Najczęściej występujące w tym
genie mutacje dotyczą całego
genu, a najczęściej eksonu: 2, 3, 7,
10 oraz intronu 7.

Dziedziczenie w sposób
autosomalny dominujący,
związane z inaktywacją genu
supresorowego zgodnie z
hipotezą Knudsona (two-hits
hypothesis)

MEN 2

Mutacje punktowe w obrębie
genu RET (10q11.2).

MEN 2A – mutacje dotyczą
kodonów dla jednej z cystein
(ponad 90%) w eksonie 10
(kodon 609, 611, 618, 620)
lub w eksonie 11 (kodon 634)
genu RET(około 87%)

MEN 2B – u większości
pacjentów mutacja w obrębie
eksonu 16 (kodon 918) genu
RET prowadząca do
zastąpienia treoniny
metioniną (ATG/ACG

).

2009-03-18

3

Genetycznie uwarunkowane

Choroby Tarczycy

1.Raki tarczycy

2.Zpół Cowdena

3. Wrodzona niedoczynnośd tarczycy (WNT)

4. Autoimmunologiczne choroby tarczycy (AIDT)

Rak tarczycy

Jest najczęstszym nowotworem gruczołów dokrewnych,
wywodzącym się – w większości przypadków – z komórki
pęcherzykowej tarczycy (kpt).
Ponad 90% przypadków stanowią raki zróżnicowane (ang.
differentiated thyroid carcinoma, DTC):

Brodawkowaty (papillary thyroid carcinoma – PTC),
Pęcherzykowy (follicular thyroid carcinoma – FTC).

Nowotwory wywodzące się z komórki pęcherzykowej tarczycy
reprezentują

interesujący

typ

transformacji

nowotworowej

reprezentując szeroki zakres fenotypów, od form łagodnych do postaci
inwazyjnych.
transformacja nowotworowa na poziomie pojedynczej komórki jest
akumulacją błędów genetycznych, które powodują, że prawidłowa
komórka

przestaje

podlegad

mechanizmom

kontrolującym

jej

prawidłowy wzrost i różnicowanie. Kluczowe znaczenie dla tego procesu
ma inaktywacja genów supresorowych i aktywacja protoonkogenów.

Genetyczne podłoże raków wywodzących się

z kpt

Raki

zróżnicowane

tarczycy

występują

z

reguły

sporadycznie.
Dziedziczna postad DTC stwierdzana jest bardzo rzadko -
jest to tzw. rodzinna postad nie-rdzeniastego raka
tarczycy (FNMTC).
Nie

zidentyfikowano

genów

odpowiedzialnych

za

FNMTC.
Rozpoznanie FNMTC można postawid w rodzinie, w
której

wystąpiły

przynajmniej

2

przypadki

tego

nowotworu.

Raki zróżnicowane tarczycy mogą być

składową dziedzicznych zespołów

nowotworowych.

1.

W

skojarzeniu

z

rodzinną

polipowatością

gruczolakowatą (ang.familial adenomatous polyposis,
FAP) okrężnicy.

0,1% przypadków DTC.

Gen APC, odpowiedzialny za FAP, zlokalizowany jest na
chromosomie 5 (5q21-22).

2. Zespół Cowdena

Charakteryzuje się obecnością mnogich guzów o typie
hamartoma, zaburzeo układu kostnego i 50% ryzykiem
raka sutka, a także 10% częstością występowania raka
tarczycy, szczególnie FTC.

Choroby tarczycy stwierdzane są u 2/3 pacjentów.

Występują mutacje germinalne w obrębie supresorowego genu
dla fosfatazy i homologu tensyny (PTEN, locus 10q 22-23),w
eksonie: 5 (kodon 12) zamiana leucyny na prolinę (CTA/CAA), 3
(kodon 68) zamiana tyrozyny na histaminę(TAC/CAC) oraz liczne
polimorfizmy w eksonie 7.

Mutacje charakterystyczne dla DTC

Metylacja DNA

Prowadzi do powstania 5-metylocytozyny (5-mC), która ulega
deaminacji do tyminy (mutacja punktowa).
Zaburzenia wzoru metylacji DNA dotyczą m.in., onkogenu H-ras
w łagodnych i złośliwych nowotworach tarczycy, chod uważa się,
że nie są wystarczającą zmianą do zainicjowania transformacji
nowotworowej.

Mutacje genów kodujących białka G (białka wiążące
guaninę)

Prowadzą do nadmiernej aktywacji kpt.
Mutacje dotyczące łaocucha



białka Gs stwierdza się w

komórkach około 25% gruczolaków nadczynnych, jak i w części
złośliwych guzów tarczycy.

2009-03-18

4

Mutacje aktywujące protoonkogenów ras: (N-ras, K-ras
1, H-ras, K-ras 2).

Protoonkogeny te znajdują się na chromosomach: 1, 6, 11 i 12,
odpowiednio.
Mutacje w obrębie kodonów 12, 13 lub 61 przekształcają je w
aktywne onkogeny.
Z aktywacją onkogenów rodziny Ras wiąże się częstsze
występowanie FTC.

Rearanżacje aktywujące protoonkogen RET

Gen RET zmapowano do chromosomu 10 (locus 10q11.2),
Koduje receptor błonowy (z grupy kinaz tyrozynowych) dla
czynników wzrostowych.
Rearanżacje RET są czynnikami inicjującymi PTC.

RET/PTC1 - inwersja paracentryczne w obrębie chromosomu 10.
RET/PTC2 - translokacja pomiędzy chromosomem 10 i 17
t(10;17)(q11.2;q23).
RET/PTC3 - inwersja w obrębie chromosomu 10
(charakterystyczne dla PTC indukowanego promieniowaniem.
Kojarzy się z gorszym rokowaniem).

Rearanżacje aktywujące protoonkogen NTRK1

Gen NTRK1 jest zlokalizowany na chromosomie 1.
Koduje on receptor błonowy (o aktywności kinazy tyrozynowej)
dla NGF.
Rearanżacje występują w 2-25% PTC.

Trk, Trk-T1 i Trk-T2 - inwersja w obrębie chromosomu 1.
Trk-T3 - translokacja pomiędzy chromosomem 1 i 3.

Są charakterystyczne dla „spontanicznego” PTC, tj. nie
indukowanego przez promieniowanie.
Kojarzą się z gorszym rokowaniem.

Utrata heterozygotyczności (LOH) ramion krótkich
chromosomu 3 (3p)

wiąże się z utratą aktywności genów supresorowych,
chroniących przed przekształceniem gruczolaka tarczycy w PTC.
W niezróżnicowanym raku tarczycy najczęściej stwierdza się
jednoczesną inaktywację genów supresorowych RAF1A i p16
obecnych w tym locus.

Mutacje protoonkogenu MET

Locus w regionie 7q21-31,

Koduje receptor błonowy (o aktywności kinazy tyrozynowej) dla
HGF
Najczęściej występują mutacje punktowe.
Nadmierną ekspresję onkogenu met stwierdza się w komórkach
około 50% badanych raków, głównie PTC (70-90%).
Skojarzona jest zazwyczaj z obecnością PTC o wysokim stopniu
złośliwości i inwazyjności.

Mutacje aktywujące genu BRAF

BRAF koduje kinazę serynowo-treoninową (Raf typu B), która
przekazuje sygnał mitogenny od RAS i RET do szlaku kinaz MAP:
(RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway).
Najczęściej występującą zmianą genetyczną jest mutacja
punktowa w eksonie 15 (V600E).
Charakterystyczna dla PTC i nisko zróżnicowanych oraz
niezróżnicowanych raków wywodzących się z PTC.
Koreluje z zaawansowaniem klinicznym choroby.

Mutacje genów supresorowych (P53, Rb, P16INK4A, nm23-
H1, nm23-H2).

Produkt zmutowanego genu P53 odgrywa kluczową rolę w
rozwoju FTC, charakteryzującego się wysoką inwazyjnością.
Mutacje genu supresorowego P53 mogą prowadzid do progresji
DTC w kierunku raka niezróżnicowanego.
Geny nm23-H1 i nm23-H2 (locus 17q21-22) uważane są za
powstałe poprzez tandemową duplikację geny supresorowe dla
mechanizmu przerzutów komórek nowotworowych.

Mutacje genu kodującego receptor TSH (TSH-R)

Gen TSHR zmapowano do chromosomu 14 (locus 14q31)
Mutacje somatyczne zostały stwierdzone w 20-80% gruczolaków
nadczynnych i w 48% w toksycznych guzkach tarczycy (TTN).

Mutacje genów receptorów dla T3 (TR)

Mutacje genu TRB wykryto w 94%, natomiast TRA w 63%
przypadków PTC.

Aberracje chromosomowe

Strukturalne aberracje chromosomowe stwierdzane w
PTC

Dotyczą przede wszystkim chromosomów 10 i 17.
Klonalne aberracje strukturalne, mianowicie: inv(10)(q11.2;q21)
i t(10;17)(q11.2;q23), prowadzą do powstania sekwencji
onkogennych RET/PTC1 i RET/PTC2, odpowiednio.

W niezróżnicowanym raku tarczycy

Dominują kariotypy poliploidalne oraz translokacje
chromosomowe.
Wykazano także obecnośd chromosomów dicentrycznych i
pierścieniowatych, jak również chromosomów „double minute”.

p16INK4A

Rb

CCND1

Zaburzenia metylacji DNA

Komórka

pęcherzykowa

tarczycy

Rozrost komórek

pęcherzykowych

(poliklonalny)

Gruczolak

pęcherzykowy

Rak

pęcherzykowy

Rak

niezróżnicowany

Gruczolak

nadczynny

GRUCZOLAK PĘCHERZYKOWY

(klonalny)

Rak brodawkowaty

„indukowany”

?

LOH (11q13)

TSH-R

Gsp

ras

Gsp

P53

nm23

E-kadheryna

LOH (3p)

?

Inv (1) – Trk-T1

Inv (1) – Trk-T2

t(1;3) – Trk-T3

P53

nm23

E-kadheryna

Inv (10) – RET/PTC 1, 1L, 1L2, 3, 3r2, 3r3, 4,
t(10;17)(10;14q)(10;7)(10;1)(10;18)(10;2)(10;14q22.1)(10;8)
– RET/PTC 2, 5, 6, 7, 8, ELKS, KTN1, PCM-1, odpowiednio,
met

LOH (11q13) ?

Gsp

p16INK4A

ras

P53

nm23

E-kadheryna

p16INK4A

Rb

CCND1

Rak brodawkowaty

„spontaniczny”

Nieprawidłowości molekularne skojarzone z rozwojem i progresją nowotworów

nabłonkowych tarczycy, wywodzących się z komórki pęcherzykowej tego gruczołu

2009-03-18

5

Rak rdzeniasty tarczycy (MTC)

Nowotwór

złośliwy

wywodzący

się

z

komórek

okołopęcherzykowych (C) tarczycy.
występuje w dwóch postaciach:

sporadycznej,
dziedzicznej.

Dziedziczne predyspozycje do występowania MTC zostały
najlepiej udokumentowane.
Dziedziczna postad MTC występuje albo jako składowa
MEN 2A i MEN 2B, albo – bez innych współistniejących
endokrynopatii – jako rodzinny rak rdzeniasty tarczycy
nie związany z MEN (FMTC).

Przybliżona częstość sporadycznego i

dziedzicznego MTC wśród wszystkich

postaci tego raka

Sporadyczny

75%

Dziedziczny:

- MEN 2A

15%

- MEN 2B

3%

- rodzinny (FMTC) 7%

MCT związany z zespołem MEN 2

MEN 2A

MCT jest zazwyczaj
pierwszym objawem zespołu
i ujawnia się w pierwszych
dwóch dekadach życia.
Klasyczne mutacje w
kodonach 611 i 634 genu RET,
wiążą się z najwyższym
ryzykiem wystąpienia guza
chromochłonnego.
Mutacje w kodonach 804/13
i 791/13 wiążą się zazwyczaj
z późniejszym ujawnieniem i
łagodniejszym przebiegiem
MCT.

MEN 2B

MCT jest pierwszym
objawem zespołu i
rozwija się u małych
dzieci.
Klasyczna mutacja w w
kodonach 918/16 i wiąże
się z najwyższym
ryzykiem wystąpienia
guza chromochłonnego,
wczesnym ujawnieniem i
bardziej agresywnym
przebiegiem MCT.

Rodzinny MTC

nie związany z MEN – FMTC

Częśd przypadków dziedzicznych MTC to postad
niesklasyfikowana (MEN 2A/FMCT), ponieważ często nie
można rozstrzygnąd, czy – w przypadku dziedzicznego
MTC bez jakichkolwiek innych objawów – obserwowana
patologia nie jest zespołem MEN 2A, w którym guz
nadnercza może ujawnid się później, zazwyczaj 10 lat po
MTC.
Obecnie nie jest jeszcze możliwe różnicowanie na
poziomie molekularnym FMTC i MTC współistniejącego z
zespołem MEN 2A.
Rozpoznanie FMTC jest dopiero pewne gdy w rodzinie są
już przynajmniej 4 przypadki MCT, którym nie towarzyszy
ani guz chromochłonny nadnerczy ani nadczynnośd
przytarczyc.

Mutacje charakterystyczne dla MCT

MEN 2A

FMTC

MEN 2B

Sporadyczny

MCT

Mutacja kodonu 634 w eksonie 11 genu

RET

Mutacja kodonu 918 w eksonie 16 genu

RET

Mutacja

germinalna

Mutacja

germinalna

Mutacja

germinalna

Mutacja

somatyczna

Różnice dotyczące zmian RET w PTC i MTC

Germinalne i somatyczne mutacje punktowe, delecje i
insercje w obrębie genu RET, są odpowiedzialne za
rozwój MTC

–

dziedzicznego lub sporadycznego –

odpowiednio.
Rearanżacje chromosomowe aktywujące RET (inwersje i
translokacje dotyczące chromosomu 10 i 17) są
czynnikami inicjującymi rozwój PTC.

W przypadku MTC, w których występują mutacje
punktowe genu RET, wytwarzane są białka RET o
nieprawidłowej strukturze.
Rearanżacje RET/PTC prowadzą do powstania genów
hybrydowych, które charakteryzują się nadmiernym
wytwarzaniem białka RET.

2009-03-18

6

Badania przesiewowe, poszukujące

dziedzicznej postaci MTC:

Wywiad rodzinny z analizą genealogiczną.
Badanie kliniczne.
BAC pod kontrolą USG.
Analiza DNA i testy biochemiczne.

W badaniach przesiewowych, do analizy wykorzystuje się
genomowy DNA, izolowany najczęściej z limfocytów krwi
obwodowej.
Z badao biochemicznych, najważniejsze jest określenie stężenia
kalcytoniny w surowicy, szczególnie w teście dynamicznym z
pentagastryną.
Stężenie kalcytoniny mierzy się metodą immunoradiometryczną
(IRMA), przed testem i po podaniu pentagastryny (w dawce 0,5



g/kg m.c.), po 2, 5 i 10 lub 15 minutach.

Obecnośd mutacji wyłącznie w DNA tkanki guza wskazuje
na sporadyczną postad MTC. W tej sytuacji nie są
wymagane dalsze badania biochemiczne.

W przypadkach potwierdzonej obecności mutacji
germinalnej protoonkogenu RET (nosiciele
bezobjawowi), zakłada się wykonanie

radykalnej

tyreoidektomii

do 6 roku życia (FMTC i MEN 2A), a

nawet bezpośrednio po rozpoznaniu, przed 1 rokiem
życia (MEN 2B).
W zespole MEN 2B

badania genetyczne

powinny byd

przeprowadzone zaraz po urodzeniu, a w FMTC i MEN
2A do 6 roku życia.

RAK RDZENIASTY TARCZYCY (MTC)

(zdiagnozowany)

biopsja aspiracyjna cienkoigłowa tarczycy

badanie histopatologiczne

genomowy DNA

MTC – postać

sporadyczna

MTC – postać

dziedziczna

DNA z limfocytów krwi obwodowej (-)
DNA z tkanki guza (+)

DNA z limfocytów krwi obwodowej (+)
DNA z tkanki guza (+)

Rodziny zwiększonego ryzyka (krewni I i II stopnia)

1) Monitorowanie biochemiczne

(stężenie kalcytoniny, test
pentagastrynowy)

2) DNA z limfocytów krwi obwodowej

I

RET

RET

RET

(+

)

(-)

Badania biochemiczne

(test pentagastrynowy – regularnie przez wiele lat)

Schemat postępowania diagnostycznego, mający zastosowanie do identyfikacji

przypadków dziedzicznego MTC

Wrodzona niedoczynności tarczycy

ETIOLOGIA

zaburzenia rozwojowe tarczycy: 80 - 85 %
genetycznie uwarunkowane dyshormonogenezy: 5 - 10 %

podwzgórzowo - przysadkowa niedoczynnośd tarczycy: 5 %
choroby autoimmunologiczne tarczycy u matki:

3 - 5 %
opornośd obwodowa na hormony tarczycy

Zaburzenia rozwojowe tarczycy (80 - 85%)

Mutacje genu PAX8 (2q12-q14)

Odpowiedzialny za dojrzewanie i proliferację prekursorów kpt.
Reguluje ekspresje Tg i TPO.
Defekt prowadzi do hipoplazji lub atyreozy.

Mutacje genu TTF-1 (14q13)

Niezbędny do prawidłowego rozwoju, proliferacji i różnicowania
prekursorów kpt.
Uczestniczy w regulacji genów Tg, TPO, TSHR.
Defekt prowadzi do hipoplazji, atyreozy lub ektopii.

Mutacje genu TTF-2 (9q22)

Warunkuje prawidłowy rozwój tarczycy i proces migracji zawiązka
gruczołu wzdłuż przewodu tarczowo-językowego.
Defekt prowadzi do ektopii lub atyreozy.

Mutacje genu TSHR (14q31)

Zaburzenia biosyntezy hormonów tarczycy

Dziedziczenie autosomalne recesywne

Mutacje genu Tg

(

8q24

)

Defekt syntezy tyreoglobuliny (Tg).
Najczęściej występujący defekt syntezy hormonów tarczycy (5
do 8 % wszystkich przypadków WNT).

M

utacje genu NIS (19p13)

Brak zdolności wychwytywania jodu przez tarczycę.
Mutacje typu zmiany sensu Thr354Pro, Cys252stop
Mutacje prowadzące do delecji 67 pz genu NIS typu 272X
(homozygoty).

2009-03-18

7

Mutacje genu TPO

(

2p

)

Defekt sprzęgania jodotyrozyn i tworzenia organicznych połączeo
jodu.
Mutacje w eksonach 2, 8, 9, 10, 11, 14.

Mutacje genu pendryny (7q31)

Defekt tworzenia organicznych połączeo jodu
Gen położony w pobliżu genu głuchoty DFNB4.

Prowadzą do wystąpienia

zespołu Pendreda

(niedoczynnośd tarczycy i głuchota).
Mutacje Leu236Pro i Thr416Pro u homozygot odpowiadają za
zespół Pendreda.

Mutacje genu dejodynazy typu I (1p32-33)

Defekt proteolizy i wydzielania T

4

.

Inne przyczyny WNT

Zespół oporności na hormony tarczycy - mutacja
genu kodującego receptor dla T

3

(TR).

Wtórna wrodzona niedoczynnośd tarczycy -
mutacje w genie kodującym podjednostkę



TSH.

Zespół oporności na hormony tarczycy

Typ I – uogólniony (GRTR)

mutacje w obrębie genu TR



1 i



2

TSH



/=, FT

3



, FT

4



, klinicznie eutyreoza.

Występowanie rodzinne 75%; dziedziczenie autosomalne
dominujące.
Inne objawy: wole , zahamowanie wzrastania, opóźnione
dojrzewanie, zaburzenia koncentracji, nadmierna ruchliwośd,
tachykardia.

Typ II – obwodowy (perRTH)

defekt TR



1 lub zwiększona ekspresja



2.

TSH=, FT

3

=, FT

4

=, klinicznie hipotyreoza.

Typ III – przysadkowy (PRTH)

defekt TR



2 lub zmniejszona aktywnośd 5’-monodejodynazy

typu 2.
TSH



/=, FT

3



, FT

4



, klinicznie hipertyreoza.

Receptory dla T

3

Kodowane są przez dwa geny: TRA znajdujący się na
chromosomie 17 i TRB na chromosomie 3. Jądrowe TR
regulują

apoptozę,

różnicowanie

i

dojrzewanie

i

proliferację komórek.
Zmiany patologiczne w obrębie TR obserwowane są w
dwóch jednostkach chorobowych:

Zespole oporności na T3 (pojedyncze, germinalne

mutacje TRB).

Nowotworach tarczycy (somatyczne, mnogie,

zlokalizowane na całej długości regionu
kodującego białko receptorowe, mutacje zarówno
TRA jak i TRB).

Receptor dla TSH

Kodowane są przez gen na chromosomie 14
Zawierają dwie podjednostki



(domena

zewnątrzkomórkowa) i



(domena przezbłonowa i

wewnątrzkomórkowa).
Zmiany patologiczne w obrębie TR obserwowane są w
następujących jednostkach chorobowych:

Nowotwory tarczycy (mutacje somatyczne).
Wrodzona nadczynnośd tarczycy (mutacje

germinalne).

Opornośd na TSH z niedoczynnością tarczycy

(mutacje germinalne).

Autoimmunologiczne choroby tarczycy (AIDT):

Choroba Gravesa-Basedowa (GD)

Choroba Hashimoto (HT)

Etiologia AIDT jest złożona i nie do kooca poznana.
Postulowany jest udział czynników genetycznych i
środowiskowych.
Częste jest rodzinne występowanie choroby.
Ryzyko zachorowania na AIDT jest znacząco wyższe w
rodzinach z cukrzyca typu I.
Niektórymi z czynników mogącymi pobudzad odpowiedź
immunologiczną są:

Ciąża (szczególnie okres poporodowy),
Nadmiar jodków (szczególnie na terenie ich niedoboru),
Leczenie litem,
Zakażenia wirusowe i bakteryjne,
Zaprzestanie przyjmowania glikokortykoidów.

2009-03-18

8

Częśd uwarunkowao genetycznych jest wspólnych dla
obu chorób.

Genów układu immunologicznego:

HLA II – (chromosom 6p21) – głównie HLA-DR3,
CTLA - 4 (chromosom 2q33),

Genów typowych dla tarczycy:

Tg (chromosom 8q24),
TSHR (chromosom 14q),
TPO (chromosom 2p).

Znaleziono także specyficzne miejsca chromosomowe:

14q31(GD), 18q21 (IDDM-6), 20q11 (CD 40), Xp11
(IDDMX), Xq21.
HT – 6p11, 12q22, 13q32.

Choroba Gravesa-Basedowa

• 80% uwarunkowania genetyczne
• Wśród czynników genetycznych predysponujących do rozwoju GD

wyróżnia się polimorfizmy:

• genów HLA (allel predysponujący: HLA-DRB1 03)
• CTLA4 (allel predysponujący: CTLA- A49G)
• TNF ( allel predysponujący: TNF-238G allel ochronny TNF-238A)
• Rozwój oftalmopatii tarczycowej jest związany także z czynnikami

środowiskowymi i endogennymi: np. wiek oraz palenie papierosów

Molekularna etiopatogeneza chorób

przytarczyc (1)

• Pierwotna nadczynnośd przytarczyc rodzinna typ 1 (postad

izolowana) oraz typ 2 (skojarzona z guzem szczęki) -
dziedziczenie w sposób autosomalny dominujący, mutacje
germinalne w obrębie genu HRPT 2 (locus 1q24-q32) typu
duplikacji i insercji w eksonach 1, 2, 7 genu.

• Pierwotna nadczynnośd przytarczyc – składowa zespołu MEN

1 oraz MEN 2A -dziedziczenie w sposób autosomalny
dominujący, zmiany w obrębie eksonu 2, 7, 3, 10 genu
MEN1(locus 11q11-13) oraz mutacje germinalne w obrębie
eksonu 10 i 11 genu RET (kodon 609, 611, 618, 620)

Molekularna etiopatogeneza chorób

przytarczyc (2)

• Izolowana wrodzona niedoczynnośd przytarczyc –

dziedziczenie w sposób autosomalny dominujący lub
recesywny. Mutacje w genach:

1. PTH (Parathyroid hormone gene, locus 11p15.3-15.1),

mutacje typu substytucji w eksonie 2 genu

2. CASR(Calcium-sensing receptor gene, locus 3q13.3-q21),

heterozygotyczne mutacje zmiany sensu w eksonach 3, 4, 6
genu (zmiany aminokwasów w łaocuchu białkowym:
G549R, A835T, R227Q/L)

Guzy przytarczyc

• Rak przytarczyc (ok.1-2% przyczyn pierwotnej

nadczynności przytarczyc): mutacje punktowe w
genach: HRPT2, p53, nadekspresja cykliny D1 , LOH w
obrębie chromosomu 1 i 11 ( geny kandydaci: HRPT
2, MEN1, RB).

• Gruczolaki przytarczyc: delecje chromosomu 11

(region 11q12-13), mutacje punktowe onkogenu
PRAD1, LOH w regionach: 13p12-q32,9p22-p21,
5q15-pter, 1q34-pter.

Nowotwory dziedziczne nadnerczy

(Guz chromochłonny nadnerczy; pheochromocytoma)

W 10-15% może występowad jako zaburzenie

dziedziczne, izolowane albo częściej skojarzone z innymi

guzami neuroendokrynnymi:

W zespole MEN 2A - występuje w 30%. Towarzyszą mu MTC
(97%) i nadczynnośd przytarczyc (50%). W zespole MEN 2A 80%
występują guzy obustronne i mnogie (vs. 10% w postaci
sporadycznej).
W zespole MEN 2B - występuje w 45%. Towarzyszą nerwiaki błon
śluzowych (100%), MTC (90%) i marfoidalna sylwetka ciała (65%).
W zespole von Hippel-Lindau (VHL) w około 15 % przypadków,
który charakteryzuje się występowaniem torbieli i zmian
nowotworowych głównie w móżdżku (60%), siatkówce (60%),
trzustce, nerkach i nadnerczach.
W nerwiakowłóknikowatości typu 1 (NF1) do 6% przypadków,
gdzie towarzyszy przebarwieniom skóry, nerwiakowłókniakom,
guzom o typie harmatoma siatkówki i zwiększonej częstości
innych nowotworów (białaczka, złośliwe guzy nerwów
obwodowych).

2009-03-18

9

Podłoże molekularne pheochromacytoma

guz nadnerczy związany jest z germinalnymi
mutacjami genów: VHL (3p26-25), H19, IGF2, HRAS (w
Zespole von Hippel-Lindau) RET (w Zespołach MEN)
oraz GDNF (5p13.1-12), SDHB (1p36-35),SDHD
(11q23).

Mutacje w obrębie genu P53 mogą byd związane z
występowaniem guzów mnogich o wysokim stopniu
złośliwości.

Wzrost aktywności enzymu telomerazy związana jest
z pheohromacytoma o większym stopniu złośliwości.