PATOGENEZA NEFROPATII CUKRZYCOWEJ
/Praca poglądowa/
Cukrzyca jest najczęstszą przyczyną krańcowej niewydolności nerek. Nefropatia cukrzycowa
rozwija się u 35 - 40% chorych na cukrzycę insulinozależną oraz u 25 - 30% chorych na cukrzycę
niezależną od insuliny. Jest ona wynikiem uszkodzenia włośniczek kłębuszkowych stanowiących
część ogólnej mikroangiopatii powstającej w długotrwałej cukrzycy. Występuje w formie
narastającej glomerulopatii, przejawiającej się białkomoczem, zespołem nerczycowym i później
objawami przewlekłej niewydolności nerek / 1 /. ryzyko rozwoju nefropatii jest szczególnie duże u
osób, u których cukrzyca pojawiła się w dzieciństwie lub wczesnej młodości. Nie dotyczy jednak
wszystkich chorych. Do jej rozwoju konieczna jest więc szczególna, genetyczna podatność.
Aby skutecznie zapobiegać należy dobrze poznać patogenezę nefropatii cukrzycowej, w rozwoju
której wyróżnia się wiele czynników przyczynowych, najważniejszymi są: czynniki
hemodynamiczne i metaboliczne. Wśród istotnych czynników metabolicznych, wpływających na
rozwój nefropatii cukrzycowej wymienić należy:
l
hiperglikemię, która prowadzi do uszkodzenia struktury DNA komórek śródbłonka powodując
zaburzenia w replikacji i dojrzewaniu tych komórek. Hiperglikemia indukuje transkrypcję i
wydzielanie przekształcającego czynnika wzrostowego B / TGF-B / w komórkach
mezangialnych, który pobudza syntezę macierzy pozakomórkowej i hamuje jej degradację.
Stwierdzono, że komórki nabłonkowe, śródbłonkowe i mezangialne pod wpływem wysokich
stężeń glukozy wytwarzają więcej kolagenu typu IV a mniej siarczanu heparyny / 3 /.
l
nieenzymatyczne glikozylacje białek. Reakcje zachodzące pomiędzy glukozą a resztą
lizynową zarówno krążących, jak i strukturalnych białek prowadzą do zwiększenia ilości
białek glikowanych drogą nieenzymatyczną. Podobne procesy dotyczą także białek błony
podstawnej kłębuszka oraz innych składników mezangium, co może prowadzić do
zwiększenia ilości mostków dwusiarczkowych pomiędzy nitkami kolagenu zmieniając
strukturę błony podstawnej i macierzy mezangium / 2 /. Końcowe produkty glikacji są zdolne
do tworzenia wiązań krzyżowych poprzez cząsteczkę kolagenu. Może to także prowadzić do
zwiększonego wiązania krążących białek / albumin, IgG / poprzez glukozę dołączoną do
składowych błony podstawnej włośniczek kłębuszka i macierzy mezangium. Z drugiej strony
glikowane białka trudniej ulegają degradacji przez co dochodzi do ich gromadzenia w
macierzy mezangium i błonie podstawnej. Glikacja albumin i zmniejszenie aktywności
pozakomórkowej dysmutazy nadtlenkowej na powierzchni przyczynia się do generacji rodnika
nadtlenkowego. Nasilony stres oksydacyjny prowadzi do dysfunkcji śródbłonka i aktywacji
płytek a w konsekwencji do zaburzeń mikrokrążenia / 8 /.
l
drogę przemian poliolowych. Sorbitol powstaje w rdzeniu nerki w reakcji katalizowanej
przez reduktazę aldozy. Sorbitol może uszkadzać nerki poprzez swoje działanie jako
“osmolit", co może powodować “obrzęk" komórki upośledzając jej funkcję.
l
lipidy krwi. Lipoproteiny mogą kumulować się w mezangium kłębuszka nerkowego,
stymulować rozplem komórek i zwiększać wytwarzanie macierzy mezangium. Gromadzenie
LDL powoduje napływ monocytów, te zaś mogą stymulować proliferację komórek za
pośrednictwem interleukiny 1 i 6. Wykazano równierz, że VLDL i LDL mają powinowactwo
do glikoprotein, a łącząc się z nimi znoszą ich ujemny ładunek elektryczny, co likwiduje
barierę elektrostatyczną włośniczek kłębuszka dla białek osocza i może przyczynić się do
nasilenia białkomoczu.
l
zaburzenia w budowie biochemicznej. Glomerulopatia charakteryzuje się nadmiernym
pogrubieniem błony podstawnej oraz rozrostem macierzy mezangium. Wzmożona jest
również synteza kolagenu. Wśród niekolagenowych składników błony podstawnej wymienić
należy glikozaminoglikany / GAG / oraz sialoproteiny. Głównym składnikiem GAG jest
siarczan heparanu, który razem z kwasem sialowym wytwarza ujemny ładunek w ścianie
Strona 1 z 4
Patogeneza nefropatii cukrzycowej
2004-03-24
naczyń kłębuszka i wpływa na selektywność bariery filtracyjnej. U chorych na cukrzycę
synteza de novo kłębuszkowego siarczanu heparanu jak i zawartość całkowitego GAG są
zmniejszone. U tych chorych stwierdza się także zmniejszenie ilości kwasu sialowego na
powierzchni erytrocyta i hepatocytów. Utrata ujemnego ładunku przez błonę podstawną
kłębuszka odpowiedzialna jest za zlanie się wypustek oraz bierze udział w patogenezie
pojawiającej się albuminurii / 3/.
Zaburzenia hemodynamiczne kłębuszka polegające na wzroście przepływu nerkowego / RPF /,
przesączania kłębuszkowego / GRF / oraz ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego występują już we
wczesnym okresie cukrzycy. Są one bezpośrednio odpowiedzialne za rozwój glomerulopatii i
białkomoczu. Hiperglikemia poprzez działanie osmotyczne na śródbłonek włośniczek, nasilenie
tworzenia kalikreiny i rozkurczającego czynnika pochodzenia śródbłonkowego / EDRF, tlenek azotu
NO / przy modulującym udziale prostacykliny powoduje rozszerzenie kapilarów kłębuszkowych,
zmniejszenie wewnątrznerkowego oporu naczyniowego i zwiększenie włośniczkowego przepływu
osocza w kłębkach nerkowych, a więc ich hiperfunkcję. Rozwija się nadciśnienie
wewnątrzkłębkowe, tym bardziej, że opór naczyniowy w tętnicy doprowadzającej jest
proporcjonalnie mniejszy niż w tętnicy odprowadzającej. Nadciśnienie wewnątrzkłebuszkowe i
hiperglikemia powodują wzrost ładunku filtrowanej glukozy, co daje zwiększone zwrotne
wchłanianie sodu i wzrost objętości płynu pozakomórkowego, a to z kolei jest bodźcem do
wydzielania przedsionkowego peptydu natiuretycznego / ANP /, który podtrzymuje hiperfiltrację /
7 /. Wzrost ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego może prowadzić do zwiększenia liczby komórek
mezangium, syntezy macierzy oraz pogrubienia błony podstawnej poprzez zwiększenie napięcia ich
ściany. Uszkodzenie prawidłowej bariery kłębuszkowej prowadzi do gromadzenia białek osocza i
lipoprotein w mezangium. Z drugiej strony oczyszczanie z białek mezangium u chorych na
czukrzycę jest zmniejszone. Działa to jednocześnie jako lokalny bodziec zwiększjący syntezę i
akumulację macierzy. Hiperperfuzja prowadzi do hipertrofii i hiperplazji, które są ściśle związane ze
stwardnieniem kłebuszków nerkowych /1/.
Ze względu na stopień zaawansowania nefropatii zmiany w nerkach możemy podzielić na:
l
wczesne zmiany czynnościowe: zaburzenia polegają na:
a/ zwiększeniu przesączania kłębuszkowego /poprzez wzrost powierzchni filtracyjnej, ciśnienia
wewnątrzkłębuszkowego, RPF, hiperglikemię, hiperketonemię./
b/ zwiększenia nerkowego przepływu osocza,
c/ zwiekszenie frakcji filtracjyjnej.
l
wczesne zmiany morfologiczne :
polegają na zwiększeniu wielkości i masy nerek zależnych
głównie od wzrostu masy kłębuszków nerkowych. Przerosłe kłębuszki mają prawidłowy skład
strukturalny. Zmiany morfologiczne tkanki nerkowej o cechach przerostu sugerują udział
hormonu wzrostu i innych czynników wzrostowych. Istnieje szereg dowodów, że
insulinopodobny czynnik wzrostowy 1 /IGF-1/ może spełniać rolę inicjującą przerost i
nasiloną czynność nerek po wystąpieniu cukrzycy. Skuteczne leczenie insuliną zapobiega
wzrostowi IGF-1 w nerce i jej przerostowi /7/. Wczesne zmiany czynnościowe i
morfologiczne są do pewnego stopnia odwracalne pod wpływem leczenia
hipoglikemizującego, lecz jeśli rozpoczęto je po upływie kilku miesięcy zarówno hiperfiltracja
ja i wielkość nerek nie normalizują się. U większości chorych leczonych konwencjonalnie
nigdy nie osiąga się całkowicie normalizacji zaburzeń metabolicznych i dlatego zawsze
obserwuje się opisane zmiany wczesne /1/.
Po kilku latach trwania cukrzycy rozwijają się zmiany późne, które nie ulegają już regresji. Polegają
one głównie na:
Strona 2 z 4
Patogeneza nefropatii cukrzycowej
2004-03-24
l
grubieniu błony podstawnej włośniczek kłębuszków
l
zwiekszaniu objętości mezangium w wyniku gromadzenia substancji
podstawnej /macierzy/ i zwiększaniu ilosci komórek mezangium
l
szkliwieniu tętniczki odprowadzającej i doprowadzającej kłębuszka
Zwiększenie objetości mezangium poprzez gromadzenie macierzy i rozplem komórek mezangium
prowadzi do zwiększenia powierzchni filtracyjnej a poprzez to GFR. Szkliwienie, czyli gromadzenie
kwasochłonnej, bezkomórkowej hialiny /substancji szklistej/ jest charakterystyczne lecz nieswoiste
dla cukrzycy. Substancja ta może się gromadzić wewnątrz torebki kłębuszka, między komórkami
śródbłonka a błoną podstawną, w ścianie tętniczki doprowadzającej i odprowadzającej. Równolegle
ze zmianami w kłębuszkach nerkowych występują zmiany w ścianie kanalików nerkowych,
polegające przede wszystkim na pogrubieniu ich błony podstawnej. W późnym okresie nefropatii ze
zmniejszonym przesączaniem kłębuszkowym dochodzi da całkowitego stwardnienia kłębuszków
spowodowanego przez niepohamowany wzrost objętości mezangium i niedokrwienie /wtórne do
zamknięcia tętniczki doprowadzającej/. W następstwie zamknięcia kłębuszków nerkowych dochodzi
do zaniku kanalików. Rozwój powyższych zmian prowadzi do powstania charakterystycznej
glomerulopatii. Wyróznia się 3 rodzaje zmian morfologicznych:
l
rozlane międzywłośniczkowe stwardnienie kłębków
l
guzkowe międzywłośniczkowe stwardnienie kłębków
l
zmiany wysiękowe dotyczą torebki kłębuszka i są nieswoiste dla cukrzycy /5/
We wczesnych okresach okolica mezangialna kłębuszka jest zajęta w niewielkim stopniu ale w
miarę postępu choroby okolice te są coraz bardziej zmienione. Dochodzi w nich do rozlanego
gromadzenia się substancji PAS - dotatnich, zawierających resztki jąder komórkowych. Jądra te
pochodzić mogą z komórek śródbłonka, mezangialnych lub też z komórek nabłonka. Rozlane
pogrubienie błony podstawnej w miarę jej nasilania się prowadzi do powstania złogów. Są to już
zmiany guzkowe. Tak więc między rozlanym a guzkowym stwardnieniem kłebuszków istnieją tylko
ilościowe różnice.
W naturalnej historii nefropatii C.E. Mogensen wyróżnia 5 okresów:
I - wczesna nadczynność, rozpoczyna się w chwili rozpoznania cukrzycy. Główną zmianą
strukturalną jest przerost kłębuszków nerkowych a główną zmianą czynnościową zwiększona do ok.
150ml/min. filtracja kłębuszkowa.
II - rozwój uszkodzeń ultrastrukturalnych błony podstawnej włośniczek kłębuszków, bez zmian
w ich czynności i bez mikroalbuminurii. Przejściowo może wystąpić zwiększone wydalanie albumin
z moczem np. podczas okresów złego wyrównania cukrzycy lub podczas większych wysiłków.
III - początkowa nefropatia cukrzycowa: przejawia się mikroalbuminurią tzn. stale zwiększonym
wydalaniem albumin z moczem (poniżej 300mg/dobę). Filtracja kłębuszkowa jest nadal zwiększona.
Ciśnienie tętnicze stopniowo wzrasta w zakresie 10 - 15% powyżej wartości u zdrowych.
IV - jawna nefropatia cukrzycowa. Filtracja kłębuszkowa w początkowym okresie tego stadium
ulega normalizacji a następnie stopniowo obniża się. Często występuje utrwalone nadciśnienie
tętnicze.
a/ okres wczesny - nie ma jeszcze objawów klinicznych uszkodzenia nerek
b/ okres późny: białkomocz powyżej 0,5g/dobę klinicznie jawna nefropatia
V - schyłkowa niewydolność nerek /2/.
Strona 3 z 4
Patogeneza nefropatii cukrzycowej
2004-03-24
Do czynników przyspieszających rozwój nefropatii należą:
l
zła kontrola metaboliczna cukrzycy
l
nadciśnienie tętnicze
l
palenie papierosów
l
dieta wysokobiałkowa.
Wiele badań klinicznych wykazuje prostą zależność między wysokością glikemii a szybkością
postępu nefropatii. Normalizacja glikemii za pomocą intensywnej insulinoterapii wyraźnie zwalnia
postęp co przejawia się zmniejszeniem albuminurii oraz szybkości spadku przesączania
kłębuszkowego. Liczne badania dowodzą, że nawet subkliniczne lub łagodne nadciśnienie tętnicze
jest bardzo istotnym czynnikiem zwiększającym albuminurię, zaś jego obniżenie do wartości
prawidłowych zmniejsza a nawet całkowicie odwraca albuminurię u osób we wczesnym okresie
nefropatii. Lekami szczególnie obiecującymi wydają się być inhibitory enzymu konwertującego,
które zmniejszają ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe a przez to i albuminurię poprzez:
l
zniesienie skurczu tętniczki odprowadzajacej
l
obniżenie ciśnienia systemowego.
Palenie papierosów jest kolejnym ważnym czynnikiem, który ma wpływ na rozwój i postęp
albuminurii. Obserwowano, że u chorych na cukrzycę typu I palących papierosy częstość
albuminurii była większa niż u niepalących. Palenie jest czynnikiem rozwoju i postępu nefropatii
niezależnym od stopnia metabolicznej kontroli glikemii i wysokości ciśnienia tętniczego.
Spożywanie nadmiernych ilości białka, zwłaszcza zwierzęcego może także sprzyjać rozwojowi
nefropatii cukrzycowej. Dieta wysokobiałkowa zwiększa ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe, co
prowadzi do hiperfiltracji i zwiększonego wydalania albumin, odwrotnie z ograniczeniem białka
obniża ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i GFR oraz zmniejsza mikroalbuminurię. W praktyce
ograniczenie białka w diecie powinno wynosić 0,6-0,8 g/kg należnej masy ciała.
Kliniczny obraz cukrzycy zmienia się wraz z postępem uszkodzeni
Strona 4 z 4
Patogeneza nefropatii cukrzycowej
2004-03-24
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
więcej podobnych podstron