Metabolizm leków

Metabolizm większości leków składa się z dwóch etapów:

Reakcje I fazy

•

najczęściej procesy oksydacji, redukcji, dezaminacji, dealkilacji

lub hydrolizy

•

w ich wyniku powstaje pochodna, która może być nieaktywna,

ale czasami bywa nawet bardziej chemicznie reaktywna od

związku wyjściowego

•

służą jako przygotowanie związku do reakcji II fazy (sprzęgania)

Reakcje II fazy

•

sprzęganie z podstawnikami –OH, –NH

2

czy –SH substancji

metabolizowanej związków takich jak kwas glukuronowy,

octowy, glicyna i in.

•

prawie zawsze unieczynniają związek wyjściowy

•

wskutek podwyższenia rozpuszczalności w wodzie umożliwiają

eliminację leku przez nerki

•

reakcje I i II fazy zachodzą głównie w wątrobie, rzadko w innych

narządach (np. suksametonium – osocze; prostanoidy – płuca;

salbutamol – jelita)

•

enzymy metabolizujące leki (w tym cytochrom P-450) znajdują

głównie się wewnątrz siateczki endoplazmatycznej hepatocytów

(enzymy mikrosomalne)

•

przez błonę hepatocytów przenikają

głównie cząsteczki

niespolaryzowane, leki spolaryzowane wydalane są najczęściej z

moczem w postaci niezmienionej

1

Cytochrom P-450

Enzymy cytochromu P-450 są hemoproteinami o właściwościach

oksydoredukcyjnych. Układ ten składa się z całej rodziny pokrewnych

enzymów różniących się budową, wrażliwością na indukcję i hamowanie

oraz specyficznością. Dzięki metodzie oznaczania sekwencji

aminokwasów do chwili obecnej opisano kilkadziesiąt grup

enzymatycznych dla cytochromu P-450 (geny CYP), które

odpowiedzialne są za metabolizm leków w wątrobie. Najważniejsze dla

metabolizmu leków są trzy główne grupy – CYP1, 2 i 3:

P-450 Lek

metabolizowany

CYP1A1 teofilina

CYP1A2

kofeina, ondansetron, paracetamol, takryna, teofilina

CYP2A6 metoksyfluran

CYP2C8 taksol

CYP2C9 ibuprofen, kwas mefanemowy, fenytoina, tolbutamid,

warfaryna

CYP2C19 omeprazol

CYP2D6

klozapina, kodeina, debryzochina, metoprolol, TLPD

CYP2E1 alkohol,

enfluran,

halotan

CYP3A4/5 cyklosporyna, erytromycyna, etynyloestradiol, losartan,

lignokaina, midazolam, nifedypina, terfenadyna

(za: Pichard et al. (1995) Predictability of drug metabolism fromi in vitro studies.
W: Alvan G et al. (eds) COST B1 conference on variability and specifity in drug

metabolism. European Commission, Luxembourg, pp 45-56)

Liczne substancje mogą wpływać na metabolizm leków przez enzymy

mikrosomalne:

•

hamowanie może zachodzić wskutek antagonizmu kompetycyjnego

(chinidyna – CYP2D6) lub niekompetycyjnego (ketokonazol tworzy

silne wiązania z Fe3+ ugrupowania hemowego CYP3A4)

•

indukcja może zachodzić po wielokrotnym podaniu niektórych leków

(np. ryfampicyna, etanol, karbamazepina), które zwiększają

aktywność oksydazy mikrosomalnej i układu sprzęgającego poprzez

wzmożenie syntezy enzymów mikrosomalnych

2

Rodzina

CYP

Substancje indukujące

metabolizm

Leki, których metabolizm jest

wzmożony

1A2

benzopiren (dym
papierosowy), karbamazepina,
fenobarbital, ryfampicyna

acetaminofen, klozapina, haloperidol,
teofilina, TLPD, warfaryna

2C9

barbiturany (zwł. fenobarbital),

fenytoina, prymidon,
ryfampicyna

barbiturany, chloramfenikol, warfaryna,

doxorubicyna, ibuprofen, fentyoina,
chlorpromazyna, sterydy, tolbutamid

2C19 karbamazepina, fenobarbital,

fenytoina

TLPD, fentytoina, topiramat, warfaryna

2E1

etanol, izoniazyd

acetaminofen, etanol, halotan

3A4

barbiturany, karbamazepina,
kortykosteroidy, efawirenz,

fenytoina, ryfampicyna,
troglitazon

antyarytmiki, TLPD, ketokonazol,
benzodiazepiny, blokery Ca,

cyklosporyna, doksorubicyna, SSRI,
efawirenz, erytromycyna, estrogeny,
nefazodon, omeprazol, ryfampicyna,

sildenafil, tamoksyfen, trazodon

Rodzina

CYP

Substancje hamujące

metabolizm

Leki, których metabolizm jest

hamowany

1A2

cymetydyna, fluorochinony,

sok grapefruitowy, makrolidy,
izoniazyd, zileuton

acetaminofen, klozapina, haloperidol,

teofilina, TLPD, warfaryna

2C9

amiodaron, chloramfenikol,
cymetydyna, izoniazyd,

metronidazol, SSRI, zafirlukast

barbiturany, chloramfenikol, warfaryna,
doxorubicyna, ibuprofen, fentyoina,

chlorpromazyna, sterydy, tolbutamid

2C19 omeprazol, SSRI

fenytoina, topiramat, warfaryna

2D6

amiodaron, cymetydyna,

chinidyna, SSRI

TLPD, flekainid, lidokaina,

meksyletyna, opioidy

3A4

amiodaron, ketokonazol,
cymetydyna, klarytromycyna,
cyklosporyna, erytromycyna,

fluorochinony, sok
grapefruitowy, metronidazol,
chinina, SSRI, tacrolimus

antyarytmiki, TLPD, ketokonazol,
benzodiazepiny, blokery Ca,
cyklosporyna, doksorubicyna, SSRI,

efawirenz, erytromycyna, estrogeny,
nefazodon, omeprazol, ryfampicyna,
sildenafil, tamoksyfen, trazodon

(za: Katzung BG 2001, „Basic & Clinical Pharmacology”, 8th ed. McGraw-Hill)

3

Reakcje I fazy nie zawsze przebiegają z udziałem enzymów cytochromu

P-450 jak np.:

o Niektóre reakcje oksydacji:

•

dehydrogenaza alkoholowa rozkłada etanol (rozkładany

także przez CYP2E1)

•

oksydaza ksantynowa rozkłada 6-merkaptopurynę

•

monoaminooksydaza (MAO) rozkłada aminy katecholowe

o Reakcje hydrolizy przebiegają bez udziału enzymów

mikrosomalnych wątroby (np. w osoczu)

Reakcje II fazy:

•

jeśli lek lub jego metabolit po reakcji I fazy posiada odpowiednie

ugrupowania (hydroksylowe, tiolowe, aminowe itp.), to jest

podatny na reakcje sprzęgania

•

przy udziale odpowiednich transferaz zachodzą procesy

glukuronizacji, acetylacji, metylacji itp.

•

w większości przypadków produkt reakcji II fazy pozbawiony jest

działania farmakologicznego i mniej rozpuszczalny w tłuszczach niż

związek wyjściowy, w związku z czym może zostać wydalony z

moczem lub żółcią

OCOCH

3

COOH

OH

COOH

O

COOH

O

H

H

OH

H

O

H

OH

H

H

COOH

Aspiryna

Kwas salicylowy

Glukuronian

Lek Pochodna

Faza 1

Faza 2

Forma

sprzężona

4

Procesy metaboliczne zwykle prowadzą do inaktywacji leków. Niekiedy

jednak metabolity leków wykazują aktywność farmakologiczną i:

•

w dalszym ciągu działają podobnie do związku wyjściowego – np.

diazepam i jego pochodne – nordiazepam i oksazepam

•

zmieniają swoje działanie – np. aspiryna przekształcana jest w kwas
salicylowy Æ utrata działania przeciwzakrzepowego

•

proleki

stają się aktywne dopiero po zmetabolizowaniu w organizmie

– np. enalapryl, zydowudyna

•

działają toksycznie – np. paracetamol przy niedoborze glutationu

przekształcany jest w bardzo hepatotoksyczny związek – iminę

N-acetylo-p-benzochinonu

Leki ulegające przemianom do aktywnych lub toksycznych

metabolitów

Nieaktywne

(proleki)

Aktywne

Toksyczne

Heroina Morfina

Kodeina Morfina

Propranolol 4-

hydroksypropranolol

Paracetamol

Imina N-acetylo-
p-benzochinonu

Imipramina Dezmetylimipramina

Amitryptylina Nortryptylina

Diazepam Nordiazepam Oksazepam

Kortyzon

Hydrokortyzon

Prednizon

Prednizolon

Azatiopryna

Merkaptopuryna

Halotan

Kw.

trifluorooctowy

Sulfonamidy

Poch. acetylowe

Metoksyfluran

Fluor

Enalapril

Enalaprilat

Zydowudyna

Trifosforan

zydowudyny

(za: Rang 2000, „Pharmacology”, Churchil Livingstone, Edinburgh)

5