Immunologia

– prelekcja 12.11.2007

Cytokiny to glikoproteiny uczestniczące w reakcjach między komórkami. Biorą udział w procesach odpornościowych,

zapaleniu oraz funkcjonowaniu różnych komórek. Cechują je takie właściwości jak:



Plejotropowość (wielokierunkowość) – zdolność danej cytokiny do wywoływania różnych zmian czynnościowych w
bardzo różnych komórkach



Redundancja (powtókowość) – zdolność różnych cytokin do dawania podobnych efektów w następstwie oddziaływania
na różne receptory komrókowe



Antagonizm – dwie lub więcej cytokin może wywoływać przeciwstawne efekty, znosząc nawzajem swoje działanie



Synergizm – dwie lub więcej cytokin może wywierać zbliżone efekty, wzmacniając wzajemnie swoje działanie.

Cytokiny oddziałują na przeżycie, różnicowanie, dojrzewanie oraz czynność dojrzałych komórek. W patologii natomiast są

one odpowiedzialne za:



Gorączkę



Objawy grypopodobne



Wstrząs



Wzrost zapotrzebowania na sen



Spadek masy ciała



Anemię



Wpływ na produkcję białek ostrej fazy (tu szczególnie IL-6)



Gojenie ran



Zabijanie wewnątrzkomórkowe (np. prątków)



Niszczenie komórek zakażonych wirusami

W odniesieniu do komórek docelowych cytokiny mogą wywierać działanie autokrynne - komórka sama wytwarza i

odpowiada na sygnał np. limfocyt Th i IL-2, parakrynne - komórka działa na sąsiednie komórki lub endokrynne -
wyspecjalizowane komórki wydzielnicze działają na cały organizm przekazując sygnał za pomocą krążenia krwi. Oddziaływanie
cytokin zależy od lokalnego kontaktu między komórkami.

Cytokiny dzielą się na:



Hematopoetyny - IL-2, IL-7, G-CSF, GM-CSF – nazwa ich wzięła się od udziału w procesach krwiotworzenia



Interferony – IFN alfa, beta i gamma



Czynniki wzrostu komórek – FGF, EGF i VEGF – główna funkcja: wzmagają proliferację odpowiednio fibroblastów,
nabłonków i śródbłonka naczyń



Cytokiny nadrodziny TNF – TNF, limfotoksyny: LT-alfa, LT-beta, FasL, TRAIL (TN related apoptosis inducing ligand)
– biorące udział m. in. w procesach apoptozy



Chemokiny – „małe cytokiny”, o małej masie cząsteczkowej, ok. 20-30 peptydów

Receptory dla cytokin mogą być zarówno błonowe jak i rozpuszczalne (cytoplazmatyczne). Dzielą się na:



Immunoglobulinopodobne – dla IL-1, M-CSF



Cytokin klasy I – dla hematopoetyn oraz IL-1 do 7, 9, 11, 12



Cytokin klasy II – dla IFN



Nadrodziny TNF



Sprzężone z białkami G – dla chemokin

Pod względem budowy receptory te wykazują często homologię, np. receptory dla LI-3, IL-5 oraz GM-CSF posiadają taką samą
podjednostkę beta. Skutkiem tak zbliżonej budowy jest w/w efekt redundancji.

Większość cytokin przekazuje sygnał do komórki za pomocą kinaz tyrozynowych JAK (od ang. JAnus Kinase) lub białek

STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription).

Aktywność cytokin zależy od:



Ich ilości



Stanu komórki (spoczynek lub pobudzenie)



Obecności receptora o niskim lub wysokim powinowactwie



Obecności receptorów rozpuszczalnych



Obecności antagonistów receptorów (np. IL-1Ra)



Mechanizmów regulujących (np. SOCS – Supressors Of Cytokine Signalling)

Chemokiny to cytokiny o małej masie, zawierające cysteinę i określoną liczbę reszt aminokwasowych między dwiema

pierwszymi resztami cysteiny. W zależności od tego dzieli się je na klasy, C, CC, CXC oraz CXC3. Chemokiny odpowiadają za
chemotaksję, aktywację leukocytów oraz odpowiedź przeciwnowotworową. Ich szczególna rola w patologii wiąże się z
właściwościami ich receptorów:



Receptor chemokin CXCR4 (fuzyna) jest koreceptorem dla T-tropowego wirusa HIV atakującego limfocyty T



Receptory chemokin CCR3, DDR5 są koreceptorami dla M-tropowych wirusów HIV atakujących monocyty i makrofagi

W rasie kaukaskiej występuje mutacja genów dla tych receptorów warunkująca brak ich ekspresji. Sprawia to że homozygoty
recesywne w zakresie tego genu (ok. 1% populacji) są odporne na infekcję wirusem HIV.

Cytokiny profilu Th1 i Th2 – różnicowanie limfocytów Th0 w Th1 i Th2 zachodzi pod wpływem klas komórek

prezentujących antygeny DC (dendritic cells) odpowiednio 1 i 2. Równowagę Th1/Th2 warunkują cytokiny IL-10 oraz IFN
gamma. Przewaga stężenia IFN gamma hamuje rozwój linii Th2 i powoduje przewagę Th1, natomiast IL-10 wywiera działanie
przeciwne, hamuje Th1 i daje przewagę Th2. Gdy stężenia obu cytokin są równe, typy Th (a w efekcie typy odpowiedzi) są
zbalansowane. Jednym z patomechanizmów działania HIV na układ odpornościowy jest kierowanie odpowiedzi odpornościowej
w stronę nieskutecznej Th2, przez co organizm staje się podatny na infekcje.

Zarówno Th1 jak i Th2 wydzielają IL-3 i GM-CSF. Dla utrzymania się Th0 w niezróżnicowanym stanie najlepsze są

warunki: ↑IL-2, ↓IL-4, obecność IFN gamma. Profile cytokinowe Th to:



Th1 IL-2, IFN gamma, TNF, LT alfa, IL-18



Th2 IL4,5,6,10, TGF beta

Th1 odpowiada za zwalczanie zakażeń drobnoustrojami wewnątrzkomórkowymi (np. prątki), nadwrażliwość typu późnego

(np. alergia kontaktowa, próba tuberkulinowa), ma także udział w patogenezie miażdżycy (dziś definiowanej jako proces
autoimmunologiczny), cukrzycy typu I (młodzieńczej, autoimmunologiczne zniszczenie betacytów trzustki) oraz SM (sclerosis
multiplex, stwardnienie rozsiane).

Th2 odpowiada za zwalczanie zakażeń drobnoustrojami wewnątrzkomórkowymi, daje tolerancję dla płodu w ciąży, indukuje

odpowiedź poszczepienną (szczególnie ważne w szczepieniach przeciw WZW typu B), bierze udział w patogenezie
nadwrażliwości typu I (stymuluje produkcję IgE), procesów zwłóknieniowych oraz tętniaków.

Cytokiny profilu Tc1 i Tc2 – podobnie jak limfocyty CD4, także komórki CD8 cytotoksyczne dzielą się na dwa typy. Ich

profile cytokinowe to:



Tc1 Il-2, IFN gamma, TNF alfa



Tc2 IL-4, IL-10

Tc1 odpowiada za cytotoksyczność, supresję IgE/Th2 (działa antyalergicznie), i regulację Fas-zależną, natomiast Tc2 - także

za cytotoksyczność, supresję zapalnych limfocytów T oraz przyciąganie eozynofili - co ma z reguły znaczenie negatywne, jest
jednak potrzebne w zwalczaniu zakażeń pasożytniczych.

Farmakologiczna stymulacja Th – nikotyna wywiera stymulujący wpływ na Th1 przyczyniając się do rozwoju zmian

miażdżycowych (patrz wyżej). Natomiast leki takie jak statyny (inhibitory reduktazy HMG-CoA) czy pentoksyfilina
(zwiększająca zdolność erytrocyta do zmiany kształtu) stymulują Th2.

Oznaczanie cytokin i ich receptorów przydatne jest z diagnostyce:



Inwazyjnych zakażeń – oznaczamy IL-6 w celu zdiagnozowania sepsy u noworodka, wcześniej używany marker
pyrokalcytonina wzrasta nieswoiście



Niedoborów odpornościowych – oznaczamy IL-12, np. w przebiegu zakażenia prątkami jej stężenie jest niewystarczające



Zakażeń prątkami i salmonellami – oznaczamy podjednostkę beta 1 IL-12R, w zakażeniach tych blokowana jest jej
ekspresja



Alergii – oznaczamy IL-4 variant, jego tzw. atopia powoduje zwiększoną wrażliwość komórek odpornościowych i
zwiększoną produkcję IgE

Cytokiny prozapalne to:



TNF



IL-1



IL-6



IL-12



IL-18



Chemokiny



IFN gamma

IL-6 może też działać przeciwzapalnie, antagonistycznie wobec pozostałych, np. po wzmożonym wysiłku fizycznym.

Cytokiny antyzapalne to:



IL-10



IL-4

Działają antagonistycznie do cytokin prozapalnych np. w ostrych zakażeniach, ale w nadwrażliwości typu I czyli alergii są
prozapalne.

Lokalne i układowe zapalenie – zarówno w jednym jak i w drugim wzrasta TNF, IL-1, IL-6 oraz chemokiny, w

przypadku zapalenia układowego jednak wzrost jest o wiele większy. Zapalenia lokalne to np. lokalne zakażenie lub miażdżyca,
układowe to np. sepsa i SLE (toczeń).

Oznaczanie cytokin – warianty:



Ilościowo w płynach ustrojowych



Produkcja cytokin w hodowlach wyizolowanych komórek (limfocytów, monocytów, makrofagów) i ich oznaczanie
ilościowe



Oznaczanie cytokin wewnątrz komórek (różnicowanie Th1 i Th2) – jakościowe



Oznaczanie stężeń cytokin metodami ELISA i cytometrii przepływowej

Cytokiny jako leki – zastosowanie terapeutyczne znalazły:



IFN alfa – opis poniżej



IFN beta w leczeniu postaci remisyjno-nawrotowej SM (konkuruje z IFN gamma)



IFN gamma w leczeniu przewlekłej choroby ziarniakowej – spada częstość i ciężkość zakażeń



GM-CSF, G-CSF w leczeniu neutropenii



IL-2 w leczeniu przerzutów raka nerki



IL-1 w leczeniu trombocytopenii



Erytropoetyna w leczeniu niedokrwistości

Natomiast z receptorów cytokin stosowanych w terapii wymienić należy:



TNFRp75:FC – blokowanie TNF i LT beta w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, łojotokowego zapalenia skóry
i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa



IL-1Ra – blokowanie IL-1 alfa i IL-1 beta w terapii RZS

Mimo dużej skuteczności terapia cytokinowa nie może być stosowana na masową skalę i u wszystkich pacjentów. Istnieje

szereg uwarunkowań, wskazań i przeciwskazań dotyczących leczonego schorzenia, aktulanego stanu pacjenta oraz możliwych
powikłań ograniczających możliwość zastosowania danej cytokiny jako leku. Przykładem tu może być interferon gamma.

IFN gamma – wskazania:



Przewlekłe WZW typu B i C



Białaczka wielkokomórkowa



Chłoniak skórny T-komórkowy



Przewlekła białaczka szpikowa



Chłoniaki nieziarnicze o niskiej złośliwości



Mięsak Kaposiego w AIDS



Czerniak złośliwy



Kłykciny kończyste

INF gamma – przeciwskazania:



Nadwrażliwość



Ciężkie choroby serca



Niewydolność krążenia



Ciężka niewydolność nerek, wątroby lub szpiku



Napady drgawek w wywiadzie



Upośledzona czynność OUN



Ciężka depresja



Ciąża



Karmienie piersią



Ostrożnie w procesach autoimmunologicznych i po przeszczepach allogenicznych – działa immunostymulacyjnie

Możliwe objawy uboczne:



Grypopodobne związane z wyrzutem cytokin



Chudnięcie, nawrót choroby wrzodowej



Objawy hematologiczne, przemijająca leukopenia, u 33-5% leczonych małopłytkowość, niedokrwistość



Objawy neurologiczne – od zaburzeń nastroju, depresji po drgawki, zwężenie naczyń mózgowych, utratę przytomności i
śpiączki



Objawy krążeniowe – często poważne – skoki ciśnienia, zaburzenia rytmu serca, zatrzymanie akcji serca, obrzęk płuc



Inne – zapalenie tarczycy, cukrzyca, toczeń