1

Leczenie

Leczenie

oty

oty

ł

ł

o

o

ś

ś

ci

ci

i cukrzycy

i cukrzycy

dr Anna Kiersztan, Zakład Regulacji Metabolizmu

Badania kliniczne dotyczące cukrzycy i otyłości

Dla terminu- cukrzyca

5 179 badań klinicznych

Dla terminu- otyłość

2 154 badań klinicznych

Procent otyłych Amerykanów (BMI > 30) w 2008 roku

„Epidemia” otyłości

Badania WOBASZ – w Polsce odsetek dorosłych osób otyłych wynosi 20%

i w skali całego kraju nie ma różnicy między kobietami i mężczyznami

Dane WHO – na świecie jest ok. 300 mln ludzi otyłych

2

Otyłość jest chorobą

i grozi rozwojem innych chorób:

- cukrzyca typu 2

- choroba zwyrodnieniowa stawów

- bóle krzyża

- hiperlipidemia

- miażdżyca

- nadciśnienie tętnicze

- zaburzenia miesiączkowania

- żylaki i zakrzepica żylna

- obrzęki

- zespół bezdechu sennego

- nowotwory

UDAR
MÓZGU/
ZAWAŁ
SERCA

Przyczyny otyłości

Dodatni bilans

energetyczny

Mała aktywność

fizyczna

Inne

Niedobór błonnika

BMI (kg/m

2

)

Sposób leczenia

25-26.9

27-29.9

30-34.9

35-39.9 >40

…………………………………………………………………………...

dieta

+

+

+

+

+

aktywność fizyczna

?

?

+

+

+

terapia behawioralna

+

+

+

+

farmakoterapia

?

+

+

+

operacje

? ?

…………………………………………………………………………...

?- jeśli występują 2 lub więcej schorzenia dodatkowe

Terapia behawioralna- zasady i techniki ułatwiające przestrzegania diety i aktywności fizycznej

3

Leczenie otyłości - kierunki poszukiwań

Mózg

• oszukiwanie ośrodka
głodu

• nasilanie uczucia sytości

Przewód pokarmowy

• blokowanie procesów

trawiennych

Metabolizm

• przyśpieszenie
przemiany materii

SIBUTRAMINA

SIBUTRAMINA-

zatwierdzona do użytku w 1997 r

• działa łagodniej niż pochodne amfetaminy

• zmniejsza łaknienie i zwiększa poposiłkowe

uczucie sytości (ośrodkowy układ nerwowy)

• nasila termogenezę (działanie obwodowe)

„Możesz jeść to, co lubisz, nasz lek sprawi,

że zadowolisz się znacznie mniejszą porcją”

• inhibitor wychwytu zwrotnego monoamin (gł. serotoniny i noradrenaliny)

SIBUTRAMINA

Działania uboczne:

-zwiększona potliwość

-uczucie suchości w ustach

-bezsenność

-czasem wzrost ciśnienia tętniczego lub
przyśpieszenie akcji serca

(przeciwskazaniem jest choroba wieńcowa)

Dawkowanie:

1 x dziennie przed śniadaniem w dawce 10 -15 mg

+ MODYFIKACJA STYLU śYCIA (odpowiednia dieta i / lub wysiłek fizyczny)

Średni spadek masy ciała był o 4.5 kg większy niż w grupie placebo

placebo

(ok. 10 %)

2002 r- Włochy (tachykardia, nadciśnienie,
arytmia + 2 przypadki śmiertelne w wyniku
powikłań sercowo-naczyniowych)

29 wieloośrodkowych randomizowanych badań klinicznych ( trwających 1 rok)

4

Kryteria:
BMI > 27 kg/m i < 45 kg/m
Obwód talii > 102 cm u mężczyzn lub > 88 cm u kobiet
Choroby: sercowo-naczyniowe, 2 typ cukrzycy,
powyżej 55 roku życia

Badanie kliniczne SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcome study)

(300 ośrodków w 16 krajach) 3 letnie –łącznie ok. 10 000 ludzi

SIBUTRAMINA

Inne leki hamujące łaknienie (pochodne amfetaminy)

zwiększają wydzielanie neuroprzekaźników z grupy katecholamin czyli adrenaliny
(obwodowo) oraz dopaminy i noradrenaliny (w mózgu) i /lub hamują ich wychwyt
zwrotny

Zarejestrowane do leczenia otyłości (w USA):

Fentermina (Fastin, Adipex)

Działania uboczne: podnosi ciśnienie i tętno, pobudza ośrodkowy układ nerwowy
(bezsenność, pobudzenie i niepokój)

Dietylopropion (Tenuate)

Działania uboczne: zawroty i bóle głowy, bezsenność, nerwowość

Zarejestrowane jako hamujące łaknienie (w USA):

Fendimetrazyna (Prelu-2, Bontril)

Działania uboczne: bezsenność i nerwowość

Do 8- 12 tygodni !!!!

W Europie wycofane ze wzg. zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych,
pobudzanie ośrodkowego ukł. nerwowego oraz uzależnienia psychiczne

Leczenie otyłości - kierunki poszukiwań

Mózg

• oszukiwanie ośrodka
głodu

• nasilanie uczucia sytości

Przewód pokarmowy

• blokowanie procesów

trawiennych

Metabolizm

• przyśpieszenie
przemiany materii

SIBUTRAMINA

RIMONABANT

5

Układ endokannabinoidowy

- uczestniczy w regulacji bilansu energetycznego
- reguluje pobieranie pokarmów (słodkich i tłustych)
- metabolizm glukozy i lipidów oraz masę ciała

Zwiększanie przyswajania pokarmów, pobudzanie adipogenezy oraz
zmniejszanie wydatku energetycznego w mięśniach sprzyja rozwojowi otyłości

Układ endokannabinoidowy

Pobudzanie
receptorów CB

2

powoduje działanie
immunomodulujące
oraz przeciwzapalne

Endokannabinoidy (anandamid) i 2-arachidonyloglicerol

Enzymy związane z ich syntezą, wychwytem i degradacją

Najbardziej znanym składnikiem jest delta-9-tetrahydrokannabinol (∆9 THC), który wywołuje
takie reakcje organizmu jak odprężenie, poczucie euforii, wzmożone poczucie nowości,
zmienione poczucie czasu i przestrzeni oraz pobudzenie apetytu i wrażeń seksualnych.

Konopie indyjskie (marihuana)

Agoniści receptora CB

1

6

Układ endokannabinoidowy

RIMONABANT –zatwierdzony do użytku w 2006 r

• inhibitor receptora
kannabinoidowego -CB

1

Zmniejszał masę ciała średnio o 6,5 kg po rocznym
stosowaniu w dawce 20 mg jeden raz dziennie (w grupie
placebo 1,6 kg, netto – 4,9 kg)

3 randomizowane badania kliniczne (ok. 6 000 ludzi)

Kryteria:
Otyli lub z nadwagą (BMI > 27)
Dyslipidemia i/ lub nadciśnienie tętnicze

utrzymanie spadku

masy ciała

przyrost masy ciała

lek

placebo

lek

placebo

2

r
o

k

RIMONABANT

7

RIMONABANT

DZIAŁANIA KORZYSTNE

↓ pobieranie pokarmu

(spadek masy ciała i obwodu talii)

↓ lipogeneza

↑ adiponektyna

(zredukowanie brzusznej tk. tłuszczowej,
wzrost wrażliwości na insulinę)

↑ pobieranie glukozy

(wzrost wrażliwości na insulinę)

↓ lipogeneza

(poprawa profilu lipidowego

-

↓

triglicerydy i

↑

cholesterol HDL)

wzrost wrażliwości na insulinę)

↑ sytość

(spadek masy ciała)

RIMONABANT

DZIAŁANIA KORZYSTNE

DZIAŁANIA UBOCZNE

↓ pobieranie pokarmu

(spadek masy ciała i obwodu talii)

↓ lipogeneza

↑ adiponektyna

(zredukowanie brzusznej tk. tłuszczowej,
wzrost wrażliwości na insulinę)

↑ pobieranie glukozy

(wzrost wrażliwości na insulinę)

↓ lipogeneza

(poprawa profilu lipidowego

-

↓

triglicerydy i

↑

cholesterol HDL)

wzrost wrażliwości na insulinę)

↑ sytość

(spadek masy ciała)

depresja, niepokój,

zawroty głowy, bezsenność

nudności, biegunka

RIMONABANT

badanie RIO-Diabetes (1 047 osób)

Kryteria:

Otyli lub z nadwagą (BMI > 27) oraz cukrzyca typu 2 (leczoną)

- Zmniejszał masę ciała średnio o 5,3 kg po rocznym stosowaniu w dawce
20 mg jeden raz dziennie (w grupie placebo 1,4 kg, netto – 3,9 kg)

- Obniżał stężenie HbA

1c

o 0,6 % (2 krotnie więcej niż oczekiwano ze spadku

masy ciała) w grupie placebo wzrost o 0,1 %

- Obniżał stężenie glukozy na czczo i wskaźnik insulinooporności (HOMA –IR)

Stymuluje uwalnianie

adiponektyny

cukrzyca typu 2 (nieleczona) – spadek stężenie HbA

1c

o 0,8 % (po pół roku stosowania)

8

RIMONABANT

• ingeruje w procesy wynagradzania w mózgu

– uwalnianie się od nałogów np. palenia, picia alkoholu lub narkotyków

• zagrożenia:

- receptory CB1 uczestniczą w procesach uczenia się i zapamiętywania

-stosowanie cały czas ( a jak na razie najdłuższe badania trwały 2 lata)

- zabroniony w USA

Leczenie otyłości - kierunki poszukiwań

Mózg

• oszukiwanie ośrodka
głodu

• nasilanie uczucia sytości

Przewód pokarmowy

• blokowanie procesów

trawiennych

Metabolizm

• przyśpieszenie
przemiany materii

SIBUTRAMINA

RIMONABANT

ORLISTAT

ORLISTAT –zatwierdzony do użytku w 1998 r

• inhibitor lipazy żołądkowej i trzustkowej -zmniejsza wchłanianie

tłuszczów średnio o 30 %

W 2007 roku

dopuszczony w

USA do sprzedaży

odręcznej

9

ORLISTAT

• ogranicza powrót do pierwotnej wagi ciała

• zmniejsza ryzyko występowania chorób związanych z otyłością (

m.in. cukrzycy 2 typu,

chorób sercowo-naczyniowych

)

• pozwala zredukować masę ciała średnio o 3-4 kg więcej niż placebo (placebo ok. 4 kg)

1 rok

4 rok

Lek zmniejszał masę
ciała także u osób w
wieku 12-16 lat

ORLISTAT –po 4 latach stosowania

• obniża poziom cholesterolu, poprawia wskaźnik LDL/HDL

• redukuje ciśnienie tętnicze

• zmniejsza obwód w talii

• opóźnia postęp cukrzycy typu 2

*Treatment designates XENICAL 120 mg three times a day plus diet or placebo plus diet
† Intent-to-treat population

-3.99

-5.78

Waist Circumference, cm

Anthropometric:

-0.87

-1.93

Diastolic Blood Pressure, mm Hg

-2.60

-4.12

Systolic Blood Pressure, mm Hg

Cardiovascular:

-15.7

-24.93

Fasting Insulin, pmol/L 1

+0.23

+0.12

Fasting Glucose, mmol/L

+1.30

+3.64%

Triglycerides

-0.33<

-0.53 /td>

LDL/HDL

-3.85%

-11.66%

LDL-Cholesterol

-2.03%

-7.02%

Total Cholesterol

Metabolic:

Placebo†

XENICAL 120 mg†

(orlistat)

Risk Factor

ORLISTAT

Działania uboczne:

- tzw. biegunka tłuszczowa (u ok. 15-30 %), wzdęcia, bóle brzucha, uczucie
parcia na stolec, nietrzymanie stolca (nasilają się po spożyciu pokarmu
bogatotłuszczowego)

Dawkowanie:

3 x dziennie (120 mg) razem z każdym większym posiłkiem lub najpóźniej godzinę
po posiłku. Niska biodostępność –ok. 1 %

10

SIBUTRAMINA, ORLISTAT

RIMONABANT

MODYFIKACJA

STYLU śYCIA

SPADEK MASY CIAŁA O 5- 10 %

Brak przewagi terapeutycznej któregokolwiek z leków

O użyciu w terapii decyduje:

- obecność dodatkowych czynników ryzyka (np. choroby sercowo-naczyniowe);

- profil działań nieporządanych;

- preferencje pacjenta.

Terapia łączona otyłości (sibutramina + orlistat) zbyt mało danych, a wyniki
wstępne nie potwierdzają przewagi łącznego stosowania w porównaniu z samą
sibutraminą

SIBUTRAMINA

ORLISTAT

Koszty

230 zł

340 zł

RIMONABANT

320 zł

Leczenie otyłości - kierunki poszukiwań

Mózg

Przewód pokarmowy

Metabolizm

• przyśpieszenie przemiany
materii

(działanie termogeniczne)

?

Efedryna i kofeina

11

Leczenie otyłości - kierunki poszukiwań

Tkanki obwodowe

• aktywatory receptorów
PPAR delta –zwiększają
ilość mitochondriów, a
przez to masę utleniająca
mięśni

• inhibitory dh. 11-beta-
hydroksysteroidowej –
zahamowanie syntezy
kortyzolu, co w
konsekwencji powoduje
zabezpieczenie przed
otyłością i cukrzycą

• aktywatory AMPK

Mózg

Przewód pokarmowy

Leczenie otyłości lekami przeciwcukrzycowymi

Ok. 80 % pacjentów z cukrzycą
typu 2 ma nadwagę lub otyłość

Ryzyko wystąpienia cukrzycy rośnie
wykładniczo wraz ze wzrostem BMI

Niektóre leki stosowane w

cukrzycy mogą zmniejszać

masę ciała

Metformina

1 rok – 1,09 kg

2 lat – 0,5 kg

10 lat – 0,37 kg

Egzenatyd

30 tyg. – 2 kg
(bez diety) w
grupie placebo
spadek o 0,6 kg

Pramlintyd

52 tyg. – 1,4 kg
(bez diety) w
grupie placebo
był wzrost o 0,7
kg

Leki na etapie badań klinicznych:

•

Lorkaseryna (APD356) -selektywny aktywator receptorów dla serotoniny (5-HT

2C

) w

podwzgórzu ; reguluje ośrodek sytości i wpływa na szybkość metabolizmu przez co
zmniejsza apetyt i redukuje masę ciała
Działanie podobne do sibutraminy

•

Pramlintyd –analog amyliny

•

Eksendyna –hormon z jaszczurki –analog peptydu podobnego do glukagonu,
stosowany w leczeniu cukrzycy 2 typu

•

Sertraline –antydepresant, w dużych dawkach może być zastosowany w leczeniu
otyłości

•

Cetilistat (ATL-962) –następca orlistatu. W drugiej fazie badań klinicznych, po 12
tygodniach spadek masy ciała o 3,5 kg (dla 120 mg x 3)

•

GT 389-255 = inhibitor lipaz + hydrożelowy polimer, który ma wiązać niestrawiony
tłuszcz w jelitach i zapobiegać działaniom ubocznym. Przeszedł pomyślnie I fazę badań
klinicznych

12

Pionowa plastyka żoładka

Zalety:
-trwałe zmniejszenie ilości
przyjmowanego pokarmu
-relatywnie szybka utrata
wagi
-całkowicie odwracalna
-nie występują raczej
problemy z niedożywieniem

Opaska regulowana

Zalety:
-prosta i relatywnie bezpieczna
metoda
-w zależności od potrzeb
reguluje się stopień zaciśnięcia
opaski (a tym samym ilość
przyjmowanego jedzenia)
-całkowicie odwracalna

Wyłączenie trzustkowo-żółciowe

Zalety:
-duży efekt zmniejszenia
wchłaniania
-bardziej długotrwały efekt
utraty wagi
-pacjent po operacji może
jeść niemal normalnie
-konieczność przyjmowania
preparatów witaminowych

Baypasy żołądkowe

Zalety:
-silna kontrola ilości
przyjmowanego jedzenia
-efekt zmniejszenia
wchłaniania
-odwracalna w przypadku
powikłań, jednak
traktowana jako operacja
na stałe

CHIRURGICZNE METODY LECZENIA OTYŁOŚCI

CHIRURGICZNE METODY LECZENIA OTYŁOŚCI

Cukrzyca

-jest chorobą nieuleczalną

-głównym zadanie terapii jest:

łagodzenie objawów (utrzymanie prawidłowej glikemii)
oraz zmniejszanie ryzyka wystąpienia powikłań

-główny powód rozwoju i postępowania choroby jest
nieleczony (zanikające funkcje komórek β trzustki)

-2007 r. ok. 200 mln. chorych na świecie

(2 typ cukrzycy)

13

Cukrzyca

Typ 1

Typ 2

Insulina

Dieta

Trening fizyczny

Redukcja nadwagi

Leki

+ insulina

Przeszczepy trzustki

-zablokowanie ukł. immunologicznego

- komórki macierzyste

- terapia genowa

Amylina i jej analogi

Insulina

Od lat 80 insulinę wytwarzają genetycznie modyfikowane bakterie (escherichia
coli) lub drożdże (saccharomyces cerevisiae)

Analogi insuliny krótko działąjące (od lat 90) :
lispro (Humalog) i aspart (Novorapid)

-modyfikacja zwiększyła szybkość wchłaniania

-dużo szybciej i z wyraźniejszym szczytem niż insulina ludzka

-są krócej aktywne (mniejsze ryzyko hipoglikemii między
posiłkami)

tuż przed, w trakcie lub

tuż po posiłku

pozwalają na

nieregularny tryb życia

30 min.

10-20 min.

40 min.-3h

40–60 min.

6- 8h

3 -5h

Analogi długo działające (na początku XXI w),
jak glargin (Lantus, Detemir), powoli się
uwalniające

-po wstrzyknięciu zostają pod skórą i stopniowo się
uwalniają w ciągu 12- 24 h

-uwalniają niewielkie ilości preparatu (naśladują

fizjologiczne wydzielanie insuliny między posiłkami)

3-4 h

3-4 h

6- 14h

6- 14h

24 -30h

24 -30h

pomocna u chorych, u których
dużym problemem są częste
niedocukrzenia (szczególnie w
nocy), bądź szczególnie
chwiejny przebieg.

14

W 2006 roku, zarejestrowano insulinę wziewną (profil zbliżony do szybko
działających analogów insuliny). Bezigłowa ale wysoka cena.

Insulina

Pompy insulinowe, które lepiej odtwarzają zarówno podstawowe wydzielanie
insuliny, jak również okołoposiłkowe bolusy

Insulina glargin

(Lantus®)

długo działający analog insuliny ludzkiej

ryzyko występowania nowotworu rocznie u 1-2 pacjentów na 1000 stosujących insulinę
glargin

należy ten rodzaj insuliny stosować ze szczególnym rozmysłem u kobiet w okresie post
menopauzalnym, obciążonych rodzinnie rakiem sutka oraz u chorych podejrzanych o
współistnienie procesu nowotworowego.

Amylina i jej analogi

Pramlintyd (Symlin) –syntetyczny analog amyliny stosowany w
leczeniu cukrzycy 1 i 2 typu, u pacjentów u których dotychczasowe
leczenie insuliną nie przynosi wyrównania kontroli glikemii

- spowalniania opróżnianie żołądka, zwiększa
uczucie sytości (działając na podwzgórze) oraz
hamuje wytwarzania glukagonu w mechanizmie
zależnym od glukozy

-podskórne zastrzyki (3 x na dobę, przed
posiłkami)
-objawy uboczne (nudności u 30%,
hipoglikemia)
-korzystnym efektem jest utrata masy ciała
(ok. 1,5 kg w przeciągu 1/2 roku).

- stosowanie pramlintydu pozwala obniżyć
dawkę insuliny nawet do 50 %, obniża
poziom glukozy we krwi,

15

Glukoza we krwi

Insulina

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

↓ Insulina, amylina, GLP-1, GIP

↑ glukagon, adrenalina, kortyzol, GH

Glukoza we krwi

Insulina

wzrost wydzielania insuliny

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

Sulfonylo-

mocznik

Wprowadzono w 1950 r.

-uwrażliwiają kom. beta trzustki na glukozę

-hamują wydzielanie glukagonu

-zwiększają skuteczność wiązania I do IR

Glukoza

GLUT 2

Glukoza

Pirogronian

Glikoliza

Pir

Cykl Krebsa

ATP

ATP/ADP

K

+

K

+

+

Ca

2+

[Ca

2+

]

+

Insulina

Wydzielanie insuliny na skutek metabolizmu glukozy w komórce B trzustki

Sulfonylomocznik

-

16

Pochodne sulfonylomocznika I generacji:

(acetohexomid; chlorpropamid; tolazamid; tolbutamid)

Pochodne sulfonylomocznika II generacji:

(glibenclamid; glipizid; glimepirid)

- 100 x silniejsze

- szybsze w działaniu

- krótszy okres półtrwania w
surowicy przy jednoczesnym
dłuższym czasie działania

Działania uboczne:

-hipoglikemia

-uszkadzanie komórek beta trzustki

-tycie

-nudności, wzdęcia, zaparcia, biegunka

Glukoza we krwi

Insulina

wzrost wydzielania insuliny

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

Sulfonylo-

mocznik

Meglitynidy

17

Kanał potasowy

Pochodne
sulfonylomocznika

II generacja

I generacja

MEGLITYNIDY

-tzw. poposiłkowe regulatory glikemii (stymulacja produkcji insuliny w
odpowiedzi na spożyty posiłek)

-szczytowe wydzielanie insuliny występuje między 30- 60 min. po podaniu
leku

-działanie szybkie i krótkotrwałe

→

→

→

→

nie wpływa na wydzielanie insuliny

między posiłkami i na czczo

-działania uboczne:

Repaglinid –hipoglikemia (16 %); infekcje górnych dróg oddechowych (10 %);
katar (7%); zapalenie oskrzeli (6%); bóle głowy (9%); nieznaczne tycie

Nateglinid –nudności; biegunka; zawroty głowy;

-podawane razem z posiłkiem

Glukoza we krwi

Insulina

wzrost wydzielania insuliny

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

Sulfonylo-

mocznik

Meglitynidy

Analogi

GLP-1

18

ROLA GLP

ROLA GLP

–

–

1 : EFEKT INKRETYOWY

1 : EFEKT INKRETYOWY

Inkretyna – Labarre, początek XX w.

produkt jelita stymulujący aktywność

endokrynową trzustki.

Efekt

Efekt

inkretynowy

inkretynowy

znacznie silniejsza odpowiedź insulinowa na doustne

dostarczenie glukozy niż dożylne, konsekwencją czego jest, u
zdrowych jednostek, znormalizowanie poziomu glukozy we
krwi, oparta jest na działaniu GIP i GLP-1.

W przebiegu cukrzycy obserwuje się
upośledzenie efektu inkretynowego

Wyodr

Wyodr

ę

ę

bnienie GLP

bnienie GLP

-

-

1 (1984r.)

1 (1984r.)

21 – 48 % identyczności z glukagonem

GLP

GLP

–

–

1

1

30 aminokwasowy peptyd
produkowany przez komórki L
jelita i wydzielany do krwi w
odpowiedzi na podaż pokarmu

Posiłek o mieszanym składzie
zwiększa poziom GLP-1 3 do 10 razy

Czynniki wp

Czynniki wp

ł

ł

ywaj

ywaj

ą

ą

ce na sekrecj

ce na sekrecj

ę

ę

GLP

GLP

-

-

1:

1:

Składniki pokarmowe :

•

glukoza – indukcja wydzielania już po 8 min,

•

FA – (przez GPR120)długołańcuchowe stymulują w większym stopniu niż krótko-.

•

Fruktoza i laktoza nie powodują zwiększenia sekrecji

Układ nerwowy:

•

Adrenalina- zwiększenie sekrecji GLP-1

•

Noradrenalina – inhibicja

Czynniki różnego typu :

 U mężczyzn synteza utrzymuje się na niższym niż u kobiet poziomie.
 Podwyższenie wskaźnika BMI powoduje spadek intensywności wytwarzania GLP-1
 Leptyna – syntetyzowana w adipocytach zwiększa poziom sekrecji GLP-1
 Insulina przez sprzężenie zwrotne, oraz somatostatyna (parakrynowo) hamuje sekrecję

GLP-1

19

Degradacja GLP

Degradacja GLP

-

-

1

1

•

Peptyd jest degradowany przez dipeptydylopeptydazę IV (DPP IV

•

In vivo czas półtrwania GLP-1wynosi 2 min.

Tkanki, na kt

Tkanki, na kt

ó

ó

re dzia

re dzia

ł

ł

a GLP

a GLP

-

-

1

1

•

Wysepki trzustkowe

•

śołądek

•

Jelito cienkie

•

Przysadka mózgowa i podwzgórze

•

Układ sercowo-naczyniowy

•

Nerki

•

Płuca

Terapia oparta na

Terapia oparta na

inkretynach

inkretynach

Analogi GLP

Analogi GLP

-

-

1

1

(

(

eksenatyd

eksenatyd

i

i

liraglutyd

liraglutyd

)

)

Wyd

Wyd

ł

ł

u

u

ż

ż

anie okresu

anie okresu

p

p

ó

ó

ł

ł

trwania endogennych

trwania endogennych

GLP

GLP

-

-

1

1

Inhibitory DPP

Inhibitory DPP

-

-

4

4

(

(

sitagliptyna

sitagliptyna

i

i

vildagliptyna

vildagliptyna

)

)

Analogi GLP-1

(peptydu glukagonopodobnego typu 1)

20

Analogi GLP-1

(peptydu glukagonopodobnego typu 1)

GLP-1 wytwarzany jest przez kom. L jelita cienkiego, który wiążąc się z receptorem dla
GLP-1 na komórkach β wysp trzustkowych zwiększa wydzielanie insuliny pod wpływem
glukozy.

Eksenatyd –syntetyczna postać eksendyny 4
czyli naturalnego agonisty GLP-1

szczyt osiąga w ciągu 2 h (utrzymuje się we krwi do 10 h)

na rynku od 2005 roku

Jego stosowanie wiąże się ze spadkiem masy ciała
(ok. 2-3 kg w przeciągu 6 miesięcy) oraz poprawą
kontroli glikemii (spadek poziomu hemoglobiny
glikowanej o 0,5-1%)

Eksenatyd (Byetta)

Charakteryzuje się dość licznymi działaniami
niepożądanymi, takimi jak: nudności, wymioty,
biegunka, bóle brzucha, hipoglikemia i refluks
żołądkowo-przełykowy.

Podawany w postaci zastrzyków podskórnych 2 razy
dziennie.

TERAPIA CUKRZYCY:

TERAPIA CUKRZYCY:

GLP

GLP

–

–

1 I POCHODNE

1 I POCHODNE

Peptyd modyfikuje się w celu zwiększenia jego trwałości i

wydłużenia czasu półtrwania.

Leki oparte na strukturze GLP

Leki oparte na strukturze GLP

-

-

1:

1:

– Liraglutide (Novo Nordisk) – do 2mg/dzień, powoduje znaczne obniżenie

HbA1c, nie powoduje tycia; wydłużenie czasu półtrwania do 10-12h
dzięki doczepieniu 16-węglowego kw. tłuszczowego kowalencyjnie
połączonego z albuminą

– CJC-1131 (CojuChem Inc)

–

–

LAF237

LAF237

(

(

Novartis

Novartis

)

)

–

–

inhibitor DPP

inhibitor DPP

-

-

IV

IV

21

GLP-1

ROLA GLP

ROLA GLP

-

-

1 W CUKRZYCY TYPU 2

1 W CUKRZYCY TYPU 2

stymuluje

wydzielanie insuliny

(glukozależne)

zmniejsza pobieranie

pokarmu

(↓ apetyt i ↑ uczucie sytości)

spowalnia opróżnianie

żołądka

(↓ wchłanianie pokarmu)

hamuje

wydzielanie glukagonu

(glukozależne)

Wzrost wrażliwości

na insulinę

spadek poziom glukozy

spadek masy ciała

spadek FFA

Stymuluje proliferacje kom

Stymuluje proliferacje kom

ó

ó

rek

rek

β

β

trzustki, chroni je przed

trzustki, chroni je przed

stresem oksydacyjnym

stresem oksydacyjnym

zwiększa

syntezę insuliny ??

Zalety stosowania GLP

Zalety stosowania GLP

-

-

1

1

•

Związek nietoksyczny dla organizmu

•

Nie powoduje ryzyka wystąpienia hipoglikemii

•

Pozwala przywrócić normalny poziom glukozy u chorych na DM

•

Efekty uboczne występują dopiero przy wysokich stężeniach (500mg/ml)

•

Pozytywny wpływ na stan fizjologiczny komórek β trzustki

Wady terapii z zastosowaniem GLP

Wady terapii z zastosowaniem GLP

-

-

1

1

•

Szybki rozkład

•

Podawanie w formie zastrzyków przez długi okres

•

Inhibitory DPP IV mogą działać także na inne białka kluczowe dla metabolizmu

Glukoza we krwi

Insulina

wzrost wydzielania insuliny

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

Sulfonylo-

mocznik

Meglitynidy

Agoniści

GLP-1

Gliptyny

22

Gliptyny

-Inhibitory DPP4 (dipeptydylopeptydazy IV)

DPP4 -enzym rozkładający GLP-1

Raz na dobę 100 mg

Poprawa glikemii na skutek
zwiększania czasu półtrwania
inkretyn (GLP-1 i GIP)
uwalnianych w jelicie

(których stężenie rośnie w
odpowiedzi na spożycie pokarmu)

Sitagliptin i vildagliptin

w sprzedaży

od 2007 (terapia łączona z metforminą,
TZDs lub poch. sulfonylomocznika)

Działania uboczne:
-zwiększone ryzyko infekcji
i bóle głowy

Raczej nie wpływają na masę ciała

Inhibitory DPP4 – Alogliptyna (III faza badań klinicznych)

placebo

placebo

Alogliptyna

Alogliptyna

Porównanie mechanizmu działania oraz efektów leczniczych

analogów GLP-1 i inhibitorów DPP4

? -

-

-

doustne

23

Glukoza we krwi

Insulina

wzrost wydzielania insuliny

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

Sulfonylo-

mocznik

Meglitynidy

Agoniści

GLP-1

Gliptyny

Metformina

hamowanie glukoneogenezy

wzrost

pobierania Glc

Galega officinalis (Rutwica lekarska)

Jeden z najbardziej efektywnych leków przeciwcukrzycowych

i drugi z najczęściej przepisywanych

Metformina

Działanie:

-zmniejsza oporność na insulinę

-obniża hiperinsulinemię

-zmniejsza BMI

-poprawia profil lipidowy (↓ TG i LDL a ↑ HDL)

Metformina podawana ludziom narażonym na zachorowanie na cukrzycę

o 40 % redukowała wystąpienie pełnoobjawowej choroby

24

Molekularny mechanizm działania metforminy

1. Aktywacja AMPK

(bezpośrednio lub przy udziale kinazy LKB1, brak zmian w stosunku AMP/ATP)

2. Translokacja GLUT 4 do błony

(stymulacja pobierania Glc przez mięsnie i wątrobę)

3. Inaktywacja karboksylazy acetylo-CoA

(zahamowana synteza kw. tłuszczowych)

4. Hamowanie ekspresji SREBP-1

(indukuje on ekspresję enzymów lipogenezy)

5. Hamowanie szlaku TOR

(zahamowanie glukoneogenezy oraz syntezy białek)

Korzystne działanie metforminy na naczynia

Wady:

-dolegliwości żołądkowo-jelitowe

-kwasica mleczanowa

-światłowrażliwość

-zaburzenia smaku (posmak metaliczny)

Zalety:

-nie powoduje hipoglikemii

-stabilizacja lub spadek masy ciała

Metformina

-zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań związanych z cukrzycą

-korzystne działanie na etapie przedcukrzycowym, w trakcie cukrzycy
oraz w otyłości

25

Glukoza we krwi

Insulina

wzrost wydzielania insuliny

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

Sulfonylo-

mocznik

Meglitynidy

Metformina

hamowanie glukoneogenezy

TZDs

np.roziglitazon

pioglitazon

wzrost pobierania Glc

wzrost szybkości lipogenezy

Agoniści

GLP-1

Gliptyny

TZDs

Troglitazon –pierwszy TZDs zatwierdzony do leczenia cukrzycy w

1997 r.

Rosiglitazon (Avandia) i pioglitazon (Actos) –zatwierdzone w 1999r.

2000 rok wycofanie troglitazonu ze wzg. na hepatotoksyczność

(nie występuje przy pozostałych TZDs)

Mechanizm działania TZDs w komórce

Transkrypcja genów:

-syntaza kw. tłuszczowych

-lipaza lipoproteinowa

-GLUT 4 i GLUT 1

Działanie pozareceptorowe
TZDs:

→

→

→

→

aktywacja AMPK

→

→

→

→

wzrost syntezy

adyponektyny (aktywator
AMPK)

26

Wady:

-tycie (1 –10 kg) (zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych)

-obrzęk

-zmniejszony hematokryt i hemoglobina

-odwracalny wzrost aktywności aminotransferazy Ala

Zalety:

-poprawa glikemii (↓ stężenie hemoglobiny glikowanej, ↑
pobieranie glukozy przez mięśnie, ↓ produkcja glukozy w
wątrobie)

-spowalnia utratę funkcji przez komórki beta
trzustki

-działanie przeciwnowotworowe

-obniżaja poziom FFA we krwi (korzystne dla
metabolizmu wątroby, mięśni i funkcjonowania
kom. beta trzustki)

Glukoza we krwi

Insulina

wzrost wydzielania insuliny

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

Sulfonylo-

mocznik

Meglitynidy

Metformina

hamowanie glukoneogenezy

wzrost pobierania Glc

TZDs

np.roziglitazon

pioglitazon

wzrost szybkości lipogenezy

Akarboza

opóźnia wchłanianie

glukozy

Agoniści

GLP-1

Gliptyny

Wpływ akarbozy na aktywność alfa-glukozydaz

alfa-glukozydaza

Oligosacharydy

Akarboza

Enzym nieaktywny

Enzym aktywny

27

Wady:

-bóle brzucha

-wzdęcia (na skutek fermentacji niestrawionych cukrów)

-biegunka

Zalety:

-nie powoduje hipoglikemii

-nie wpływają na masę ciała

Porównanie kosztów leczenia 2 typu cukrzycy

Klasa leków

Związek aktywny

Nazwa
handlowa

Typowa dawka

dzienna (mg)

Miesięczny koszt

($ US)

Pochodne
sulfonylomocznika

Gliburyd

Diabeta

2.5-20

21-85

Gliburyd

Micronase

2.5-20

26-106

Gliburyd

Glynase

1.5-12

25-100

Glipizid

Glucotrol

5-20

25-45

Glipizid

Glucotrol XL

2

5-20

22-42

Glimepirid

Amaryl

1-4

7-23

Meglitynidy

Repaglinid

Prandin

1.5-16

52-199

Nateglinid

Starlix

180-360

83-166

Biguanidy

Metformina

Glucophage

500-2000

58-99

Metformina

Glucophage
XR

2

500-2000

39-75

Tiazolidynediony

Rosiglitazon

Avandia

4-8

75-137

Pioglitazon

Actos

15-45

86-149

Inhibitory alfa-
glukozydaz

Acarboza

Precose/
Glucobay

150-300

47-60

Miglitol

Glyset

150-300

52-59

Terapia łączona

Metformina/
Glyburide

Glucovance

500/2.5- 2000/20

24-94

FIGURE 1 | US non-insulin antidiabetes sales and prescriptions, 2006.

From the following article:

Non-insulin therapies for type 2 diabetes

Mona Ashiya & Richard E. T. Smith

Nature Reviews Drug Discovery 6, 777-778 (October 2007)

Metformin (Met) and the sulphonylureas (SUs) are widely prescribed but, being generic, contributed to only
a small portion of the market value. Sales are rounded to the nearest million US$. TZDs, thiazolidinediones.
Source: IMS America.

28

T
E
R
A
P

I

A

C
U
K
R
Z
Y
C
Y

INSULINA

INNE

ZWIĘKSZAJĄCE

WYDZIELANIE

1. Działające na kanał K

+

/ATP

(pochodne sulfonylomocznika

i Meglitynidy).

2. Analogi GLP-1.

3. Inhibitory DPP-4

INHIBITORY

α-GLUKOZYDAZ

ANALOGI INSULINY

UWRAśLIWIAJĄCE

1. Biguanidy (metformina)

2. TZDs

ANALOGI AMYLINY

INHIBITORY SGLT2 ?

Transportery glukozy,

odpowiadające za 90 %

reabsorcji glukozy w nerkach

LEPTYNA ?

GRELINA ?

Kontrola pobieranie

pokarmu