leczenie oty³oœci i cukrzycy-monograf

Leczenie

oty

i cukrzycy

dr Anna Kiersztan, Zakład Regulacji Metabolizmu

Badania kliniczne dotyczące cukrzycy i otyłości

Dla terminu- cukrzyca

5 179 badań klinicznych

Dla terminu- otyłość

2 154 badań klinicznych

Procent otyłych Amerykanów (BMI > 30) w 2008 roku

„Epidemia” otyłości

Badania WOBASZ – w Polsce odsetek dorosłych osób otyłych wynosi 20%

i w skali całego kraju nie ma róŜnicy między kobietami i męŜczyznami

Dane WHO – na świecie jest ok. 300 mln ludzi otyłych

Otyłość jest chorobą

i grozi rozwojem innych chorób:

- cukrzyca typu 2

- choroba zwyrodnieniowa stawów

- bóle krzyŜa

- hiperlipidemia

- miaŜdŜyca

- nadciśnienie tętnicze

- zaburzenia miesiączkowania

- Ŝylaki i zakrzepica Ŝylna

- obrzęki

- zespół bezdechu sennego

- nowotwory

UDAR
MÓZGU/
ZAWAŁ
SERCA

Przyczyny otyłości

Dodatni bilans

energetyczny

Mała aktywność

fizyczna

Inne

Niedobór błonnika

BMI (kg/m

)

Sposób leczenia

25-26.9

27-29.9

30-34.9

35-39.9 >40

…………………………………………………………………………...

dieta

aktywność fizyczna

terapia behawioralna

farmakoterapia

operacje

? ?

…………………………………………………………………………...

?- jeśli występują 2 lub więcej schorzenia dodatkowe

Terapia behawioralna- zasady i techniki ułatwiające przestrzegania diety i aktywności fizycznej

Leczenie otyłości - kierunki poszukiwań

Mózg

• oszukiwanie ośrodka
głodu

• nasilanie uczucia sytości

Przewód pokarmowy

• blokowanie procesów

trawiennych

Metabolizm

• przyśpieszenie
przemiany materii

SIBUTRAMINA

SIBUTRAMINA-

zatwierdzona do uŜytku w 1997 r

• działa łagodniej niŜ pochodne amfetaminy

• zmniejsza łaknienie i zwiększa poposiłkowe

uczucie sytości (ośrodkowy układ nerwowy)

• nasila termogenezę (działanie obwodowe)

„MoŜesz jeść to, co lubisz, nasz lek sprawi,

Ŝe zadowolisz się znacznie mniejszą porcją”

• inhibitor wychwytu zwrotnego monoamin (gł. serotoniny i noradrenaliny)

SIBUTRAMINA

Działania uboczne:

-zwiększona potliwość

-uczucie suchości w ustach

-bezsenność

-czasem wzrost ciśnienia tętniczego lub
przyśpieszenie akcji serca

(przeciwskazaniem jest choroba wieńcowa)

Dawkowanie:

1 x dziennie przed śniadaniem w dawce 10 -15 mg

+ MODYFIKACJA STYLU śYCIA (odpowiednia dieta i / lub wysiłek fizyczny)

Średni spadek masy ciała był o 4.5 kg większy niŜ w grupie placebo

placebo

(ok. 10 %)

2002 r- Włochy (tachykardia, nadciśnienie,
arytmia + 2 przypadki śmiertelne w wyniku
powikłań sercowo-naczyniowych)

29 wieloośrodkowych randomizowanych badań klinicznych ( trwających 1 rok)

Kryteria:
BMI > 27 kg/m  i  < 45 kg/m
Obwód talii  > 102 cm u męŜczyzn lub > 88 cm u kobiet
Choroby:  sercowo-naczyniowe, 2 typ cukrzycy,
powyŜej 55 roku Ŝycia

Badanie kliniczne SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcome study)

(300 ośrodków w 16 krajach) 3 letnie –łącznie ok. 10 000 ludzi

SIBUTRAMINA

Inne leki hamujące łaknienie (pochodne amfetaminy)

zwiększają wydzielanie neuroprzekaźników z grupy katecholamin czyli adrenaliny
(obwodowo) oraz dopaminy i noradrenaliny (w mózgu) i /lub hamują ich wychwyt
zwrotny

Zarejestrowane do leczenia otyłości (w USA):

Fentermina (Fastin, Adipex)

Działania uboczne: podnosi ciśnienie i tętno, pobudza ośrodkowy układ nerwowy
(bezsenność, pobudzenie i niepokój)

Dietylopropion (Tenuate)

Działania uboczne: zawroty i bóle głowy, bezsenność, nerwowość

Zarejestrowane jako hamujące łaknienie (w USA):

Fendimetrazyna (Prelu-2, Bontril)

Działania uboczne: bezsenność i nerwowość

Do 8- 12 tygodni !!!!

W Europie wycofane ze wzg. zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych,
pobudzanie ośrodkowego ukł. nerwowego oraz uzaleŜnienia psychiczne

Leczenie otyłości - kierunki poszukiwań

Mózg

• oszukiwanie ośrodka
głodu

• nasilanie uczucia sytości

Przewód pokarmowy

• blokowanie procesów

trawiennych

Metabolizm

• przyśpieszenie
przemiany materii

SIBUTRAMINA

RIMONABANT

Układ endokannabinoidowy

- uczestniczy w regulacji bilansu energetycznego
- reguluje pobieranie pokarmów (słodkich i tłustych)
- metabolizm glukozy i lipidów oraz masę ciała

Zwiększanie przyswajania pokarmów, pobudzanie adipogenezy oraz
zmniejszanie wydatku energetycznego w mięśniach sprzyja rozwojowi otyłości

Układ endokannabinoidowy

Pobudzanie
receptorów CB

powoduje działanie
immunomodulujące
oraz przeciwzapalne

Endokannabinoidy (anandamid) i 2-arachidonyloglicerol

Enzymy związane z ich syntezą, wychwytem i degradacją

Najbardziej znanym składnikiem jest delta-9-tetrahydrokannabinol (∆9 THC), który wywołuje
takie reakcje organizmu jak odpręŜenie, poczucie euforii, wzmoŜone poczucie nowości,
zmienione poczucie czasu i przestrzeni oraz pobudzenie apetytu i wraŜeń seksualnych.

Konopie indyjskie (marihuana)

Agoniści receptora CB

Układ endokannabinoidowy

RIMONABANT –zatwierdzony do uŜytku w 2006 r

• inhibitor receptora
kannabinoidowego -CB

Zmniejszał masę ciała średnio o 6,5 kg po rocznym
stosowaniu w dawce 20 mg jeden raz dziennie (w grupie
placebo 1,6 kg, netto – 4,9 kg)

3 randomizowane badania kliniczne (ok. 6 000 ludzi)

Kryteria:
Otyli lub z nadwagą (BMI > 27)
Dyslipidemia i/ lub nadciśnienie tętnicze

utrzymanie spadku

masy ciała

przyrost masy ciała

lek

placebo

lek

placebo

r
o

RIMONABANT

DZIAŁANIA KORZYSTNE

↓ pobieranie pokarmu

(spadek masy ciała i obwodu talii)

↓ lipogeneza

↑ adiponektyna

(zredukowanie brzusznej tk. tłuszczowej,
wzrost wraŜliwości na insulinę)

↑ pobieranie glukozy

(wzrost wraŜliwości na insulinę)

↓ lipogeneza

(poprawa profilu lipidowego

↓

triglicerydy i

↑

cholesterol HDL)

wzrost wraŜliwości na insulinę)

↑ sytość

(spadek masy ciała)

RIMONABANT

DZIAŁANIA KORZYSTNE

DZIAŁANIA UBOCZNE

↓ pobieranie pokarmu

(spadek masy ciała i obwodu talii)

↓ lipogeneza

↑ adiponektyna

(zredukowanie brzusznej tk. tłuszczowej,
wzrost wraŜliwości na insulinę)

↑ pobieranie glukozy

(wzrost wraŜliwości na insulinę)

↓ lipogeneza

(poprawa profilu lipidowego

↓

triglicerydy i

↑

cholesterol HDL)

wzrost wraŜliwości na insulinę)

↑ sytość

(spadek masy ciała)

depresja, niepokój,

zawroty głowy, bezsenność

nudności, biegunka

RIMONABANT

badanie RIO-Diabetes (1 047 osób)

Kryteria:

Otyli lub z nadwagą (BMI > 27) oraz cukrzyca typu 2 (leczoną)

- Zmniejszał masę ciała średnio o 5,3 kg po rocznym stosowaniu w dawce
20 mg jeden raz dziennie (w grupie placebo 1,4 kg, netto – 3,9 kg)

- ObniŜał stęŜenie HbA

o 0,6 % (2 krotnie więcej niŜ oczekiwano ze spadku

masy ciała) w grupie placebo wzrost o 0,1 %

- ObniŜał stęŜenie glukozy na czczo i wskaźnik insulinooporności (HOMA –IR)

Stymuluje uwalnianie

adiponektyny

cukrzyca typu 2 (nieleczona) – spadek stęŜenie HbA

o 0,8 % (po pół roku stosowania)

RIMONABANT

• ingeruje w procesy wynagradzania w mózgu

– uwalnianie się od nałogów np. palenia, picia alkoholu lub narkotyków

• zagroŜenia:

- receptory CB1 uczestniczą w procesach uczenia się i zapamiętywania

-stosowanie cały czas ( a jak na razie najdłuŜsze badania trwały 2 lata)

- zabroniony w USA

Leczenie otyłości - kierunki poszukiwań

Mózg

• oszukiwanie ośrodka
głodu

• nasilanie uczucia sytości

Przewód pokarmowy

• blokowanie procesów

trawiennych

Metabolizm

• przyśpieszenie
przemiany materii

SIBUTRAMINA

RIMONABANT

ORLISTAT

ORLISTAT –zatwierdzony do uŜytku w 1998 r

• inhibitor lipazy Ŝołądkowej i trzustkowej -zmniejsza wchłanianie

tłuszczów średnio o 30 %

W 2007 roku

dopuszczony w

USA do sprzedaŜy

odręcznej

ORLISTAT

• ogranicza powrót do pierwotnej wagi ciała

• zmniejsza ryzyko występowania chorób związanych z otyłością (

m.in. cukrzycy 2 typu,

chorób sercowo-naczyniowych

)

• pozwala zredukować masę ciała średnio o 3-4 kg więcej niŜ placebo (placebo ok. 4 kg)

1 rok

4 rok

Lek zmniejszał masę
ciała takŜe u osób w
wieku 12-16 lat

ORLISTAT –po 4 latach stosowania

• obniŜa poziom cholesterolu, poprawia wskaźnik LDL/HDL

• redukuje ciśnienie tętnicze

• zmniejsza obwód w talii

• opóźnia postęp cukrzycy typu 2

*Treatment designates XENICAL 120 mg three times a day plus diet or placebo plus diet
† Intent-to-treat population

-3.99

-5.78

Waist Circumference, cm

Anthropometric:

-0.87

-1.93

Diastolic Blood Pressure, mm Hg

-2.60

-4.12

Systolic Blood Pressure, mm Hg

Cardiovascular:

-15.7

-24.93

Fasting Insulin, pmol/L 1

+0.23

+0.12

Fasting Glucose, mmol/L

+1.30

+3.64%

Triglycerides

-0.33<

-0.53 /td>

LDL/HDL

-3.85%

-11.66%

LDL-Cholesterol

-2.03%

-7.02%

Total Cholesterol

Metabolic:

Placebo†

XENICAL 120 mg†

(orlistat)

Risk Factor

ORLISTAT

Działania uboczne:

- tzw. biegunka tłuszczowa (u ok. 15-30 %), wzdęcia, bóle brzucha, uczucie
parcia na stolec, nietrzymanie stolca (nasilają się po spoŜyciu pokarmu
bogatotłuszczowego)

Dawkowanie:

3 x dziennie (120 mg) razem z kaŜdym większym posiłkiem lub najpóźniej godzinę
po posiłku. Niska biodostępność –ok. 1 %

SIBUTRAMINA, ORLISTAT

RIMONABANT

MODYFIKACJA

STYLU śYCIA

SPADEK MASY CIAŁA O 5- 10 %

Brak przewagi terapeutycznej któregokolwiek z leków

O uŜyciu w terapii decyduje:

- obecność dodatkowych czynników ryzyka (np. choroby sercowo-naczyniowe);

- profil działań nieporządanych;

- preferencje pacjenta.

Terapia łączona otyłości (sibutramina + orlistat) zbyt mało danych, a wyniki
wstępne nie potwierdzają przewagi łącznego stosowania w porównaniu z samą
sibutraminą

SIBUTRAMINA

ORLISTAT

Koszty

230 zł

340 zł

RIMONABANT

320 zł

Leczenie otyłości - kierunki poszukiwań

Mózg

Przewód pokarmowy

Metabolizm

• przyśpieszenie przemiany
materii

(działanie termogeniczne)

Efedryna i kofeina

Leczenie otyłości - kierunki poszukiwań

Tkanki obwodowe

• aktywatory receptorów
PPAR delta –zwiększają
ilość mitochondriów, a
przez to masę utleniająca
mięśni

• inhibitory dh. 11-beta-
hydroksysteroidowej –
zahamowanie syntezy
kortyzolu, co w
konsekwencji powoduje
zabezpieczenie przed
otyłością i cukrzycą

• aktywatory AMPK

Mózg

Przewód pokarmowy

Leczenie otyłości lekami przeciwcukrzycowymi

Ok. 80 % pacjentów z cukrzycą
typu 2 ma nadwagę lub otyłość

Ryzyko wystąpienia cukrzycy rośnie
wykładniczo wraz ze wzrostem BMI

Niektóre leki stosowane w

cukrzycy mogą zmniejszać

masę ciała

Metformina

1 rok – 1,09 kg

2 lat – 0,5 kg

10 lat – 0,37 kg

Egzenatyd

30 tyg. – 2 kg
(bez diety) w
grupie placebo
spadek o 0,6 kg

Pramlintyd

52 tyg. – 1,4 kg
(bez diety) w
grupie placebo
był wzrost o 0,7
kg

Leki na etapie badań klinicznych:

•

Lorkaseryna (APD356) -selektywny aktywator receptorów dla serotoniny (5-HT

) w

podwzgórzu ; reguluje ośrodek sytości i wpływa na szybkość metabolizmu przez co
zmniejsza apetyt i redukuje masę ciała
Działanie podobne do sibutraminy

•

Pramlintyd –analog amyliny

•

Eksendyna –hormon z jaszczurki –analog peptydu podobnego do glukagonu,
stosowany w leczeniu cukrzycy 2 typu

•

Sertraline –antydepresant, w duŜych dawkach moŜe być zastosowany w leczeniu
otyłości

•

Cetilistat (ATL-962) –następca orlistatu. W drugiej fazie badań klinicznych, po 12
tygodniach spadek masy ciała o 3,5 kg (dla 120 mg x 3)

•

GT 389-255 = inhibitor lipaz + hydroŜelowy polimer, który ma wiązać niestrawiony
tłuszcz w jelitach i zapobiegać działaniom ubocznym. Przeszedł pomyślnie I fazę badań
klinicznych

Pionowa plastyka Ŝoładka

Zalety:
-trwałe zmniejszenie ilości
przyjmowanego pokarmu
-relatywnie szybka utrata
wagi
-całkowicie odwracalna
-nie występują raczej
problemy z niedoŜywieniem

Opaska regulowana

Zalety:
-prosta i relatywnie bezpieczna
metoda
-w zaleŜności od potrzeb
reguluje się stopień zaciśnięcia
opaski (a tym samym ilość
przyjmowanego jedzenia)
-całkowicie odwracalna

Wyłączenie trzustkowo-Ŝółciowe

Zalety:
-duŜy efekt zmniejszenia
wchłaniania
-bardziej długotrwały efekt
utraty wagi
-pacjent po operacji moŜe
jeść niemal normalnie
-konieczność przyjmowania
preparatów witaminowych

Baypasy Ŝołądkowe

Zalety:
-silna kontrola ilości
przyjmowanego jedzenia
-efekt zmniejszenia
wchłaniania
-odwracalna w przypadku
powikłań, jednak
traktowana jako operacja
na stałe

CHIRURGICZNE METODY LECZENIA OTYŁOŚCI

Cukrzyca

-jest chorobą nieuleczalną

-głównym zadanie terapii jest:

łagodzenie objawów (utrzymanie prawidłowej glikemii)
oraz zmniejszanie ryzyka wystąpienia powikłań

-główny powód rozwoju i postępowania choroby jest
nieleczony (zanikające funkcje komórek β trzustki)

-2007 r. ok. 200 mln. chorych na świecie

(2 typ cukrzycy)

Cukrzyca

Typ 1

Typ 2

Insulina

Dieta

Trening fizyczny

Redukcja nadwagi

Leki

+ insulina

Przeszczepy trzustki

-zablokowanie ukł. immunologicznego

- komórki macierzyste

- terapia genowa

Amylina i jej analogi

Insulina

Od lat 80 insulinę wytwarzają genetycznie modyfikowane bakterie (escherichia
coli) lub droŜdŜe (saccharomyces cerevisiae)

Analogi insuliny krótko działąjące (od lat 90) :
lispro (Humalog) i aspart (Novorapid)

-modyfikacja zwiększyła szybkość wchłaniania

-duŜo szybciej i z wyraźniejszym szczytem niŜ insulina ludzka

-są krócej aktywne (mniejsze ryzyko hipoglikemii między
posiłkami)

tuŜ przed, w trakcie lub

tuŜ po posiłku

pozwalają na

nieregularny tryb Ŝycia

30 min.

10-20 min.

40 min.-3h

40–60 min.

6- 8h

3 -5h

Analogi długo działające (na początku XXI w),
jak glargin (Lantus, Detemir), powoli się
uwalniające

-po wstrzyknięciu zostają pod skórą i stopniowo się
uwalniają w ciągu 12- 24 h

-uwalniają niewielkie ilości preparatu (naśladują

fizjologiczne wydzielanie insuliny między posiłkami)

3-4 h

6- 14h

24 -30h

pomocna u chorych, u których
duŜym problemem są częste
niedocukrzenia (szczególnie w
nocy), bądź szczególnie
chwiejny przebieg.

W 2006 roku, zarejestrowano insulinę wziewną (profil zbliŜony do szybko
działających analogów insuliny). Bezigłowa ale wysoka cena.

Insulina

Pompy insulinowe, które lepiej odtwarzają zarówno podstawowe wydzielanie
insuliny, jak równieŜ okołoposiłkowe bolusy

Insulina glargin

(Lantus®)

długo działający analog insuliny ludzkiej

ryzyko występowania nowotworu rocznie u 1-2 pacjentów na 1000 stosujących insulinę
glargin

naleŜy ten rodzaj insuliny stosować ze szczególnym rozmysłem u kobiet w okresie post
menopauzalnym, obciąŜonych rodzinnie rakiem sutka oraz u chorych podejrzanych o
współistnienie procesu nowotworowego.

Amylina i jej analogi

Pramlintyd (Symlin) –syntetyczny analog amyliny stosowany w
leczeniu cukrzycy 1 i 2 typu, u pacjentów u których dotychczasowe
leczenie insuliną nie przynosi wyrównania kontroli glikemii

- spowalniania opróŜnianie Ŝołądka, zwiększa
uczucie sytości (działając na podwzgórze) oraz
hamuje wytwarzania glukagonu w mechanizmie
zaleŜnym od glukozy

-podskórne zastrzyki (3 x na dobę, przed
posiłkami)
-objawy uboczne (nudności u 30%,
hipoglikemia)
-korzystnym efektem jest utrata masy ciała
(ok. 1,5 kg w przeciągu 1/2 roku).

- stosowanie pramlintydu pozwala obniŜyć
dawkę insuliny nawet do 50 %, obniŜa
poziom glukozy we krwi,

Glukoza we krwi

Insulina

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

↓ Insulina, amylina, GLP-1, GIP

↑ glukagon, adrenalina, kortyzol, GH

Glukoza we krwi

Insulina

wzrost wydzielania insuliny

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

Sulfonylo-

mocznik

Wprowadzono w 1950 r.

-uwraŜliwiają kom. beta trzustki na glukozę

-hamują wydzielanie glukagonu

-zwiększają skuteczność wiązania I do IR

Glukoza

GLUT 2

Glukoza

Pirogronian

Glikoliza

Pir

Cykl Krebsa

ATP

ATP/ADP

[Ca

]

Insulina

Wydzielanie insuliny na skutek metabolizmu glukozy w komórce B trzustki

Sulfonylomocznik

Pochodne sulfonylomocznika I generacji:

(acetohexomid; chlorpropamid; tolazamid; tolbutamid)

Pochodne sulfonylomocznika II generacji:

(glibenclamid; glipizid; glimepirid)

- 100 x silniejsze

- szybsze w działaniu

- krótszy okres półtrwania w
surowicy przy jednoczesnym
dłuŜszym czasie działania

Działania uboczne:

-hipoglikemia

-uszkadzanie komórek beta trzustki

-tycie

-nudności, wzdęcia, zaparcia, biegunka

Glukoza we krwi

Insulina

wzrost wydzielania insuliny

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

Sulfonylo-

mocznik

Meglitynidy

Kanał potasowy

Pochodne
sulfonylomocznika

II generacja

I generacja

MEGLITYNIDY

-tzw. poposiłkowe regulatory glikemii (stymulacja produkcji insuliny w
odpowiedzi na spoŜyty posiłek)

-szczytowe wydzielanie insuliny występuje między 30- 60 min. po podaniu
leku

-działanie szybkie i krótkotrwałe

→

nie wpływa na wydzielanie insuliny

między posiłkami i na czczo

-działania uboczne:

Repaglinid –hipoglikemia (16 %); infekcje górnych dróg oddechowych (10 %);
katar (7%); zapalenie oskrzeli (6%); bóle głowy (9%); nieznaczne tycie

Nateglinid –nudności; biegunka; zawroty głowy;

-podawane razem z posiłkiem

Glukoza we krwi

Insulina

wzrost wydzielania insuliny

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

Sulfonylo-

mocznik

Meglitynidy

Analogi

GLP-1

ROLA GLP

–

1 : EFEKT INKRETYOWY

Inkretyna – Labarre, początek XX w.

produkt jelita stymulujący aktywność

endokrynową trzustki.

Efekt

inkretynowy

znacznie silniejsza odpowiedź insulinowa na doustne

dostarczenie glukozy niŜ doŜylne, konsekwencją czego jest, u
zdrowych jednostek, znormalizowanie poziomu glukozy we
krwi, oparta jest na działaniu GIP i GLP-1.

W przebiegu cukrzycy obserwuje się
upośledzenie efektu inkretynowego

Wyodr

bnienie GLP

1 (1984r.)

21 – 48 % identyczności z glukagonem

GLP

–

30 aminokwasowy peptyd
produkowany przez komórki L
jelita i wydzielany do krwi w
odpowiedzi na podaŜ pokarmu

Posiłek o mieszanym składzie
zwiększa poziom GLP-1 3 do 10 razy

Czynniki wp

ywaj

ce na sekrecj

GLP

Składniki pokarmowe :

•

glukoza – indukcja wydzielania juŜ po 8 min,

•

FA – (przez GPR120)długołańcuchowe stymulują w większym stopniu niŜ krótko-.

•

Fruktoza i laktoza nie powodują zwiększenia sekrecji

Układ nerwowy:

•

Adrenalina- zwiększenie sekrecji GLP-1

•

Noradrenalina – inhibicja

Czynniki róŜnego typu :

U męŜczyzn synteza utrzymuje się na niŜszym niŜ u kobiet poziomie.
PodwyŜszenie wskaźnika BMI powoduje spadek intensywności wytwarzania GLP-1
Leptyna – syntetyzowana w adipocytach zwiększa poziom sekrecji GLP-1
Insulina przez sprzęŜenie zwrotne, oraz somatostatyna (parakrynowo) hamuje sekrecję

GLP-1

Degradacja GLP

•

Peptyd jest degradowany przez dipeptydylopeptydazę IV (DPP IV

•

In vivo czas półtrwania GLP-1wynosi 2 min.

Tkanki, na kt

re dzia

a GLP

•

Wysepki trzustkowe

•

śołądek

•

Jelito cienkie

•

Przysadka mózgowa i podwzgórze

•

Układ sercowo-naczyniowy

•

Nerki

•

Płuca

Terapia oparta na

inkretynach

Analogi GLP

(

eksenatyd

liraglutyd

)

Wyd

anie okresu

trwania endogennych

GLP

Inhibitory DPP

(

sitagliptyna

vildagliptyna

)

Analogi GLP-1

(peptydu glukagonopodobnego typu 1)

Analogi GLP-1

(peptydu glukagonopodobnego typu 1)

GLP-1 wytwarzany jest przez kom. L jelita cienkiego, który wiąŜąc się z receptorem dla
GLP-1 na komórkach β wysp trzustkowych zwiększa wydzielanie insuliny pod wpływem
glukozy.

Eksenatyd –syntetyczna postać eksendyny 4
czyli naturalnego agonisty GLP-1

szczyt osiąga w ciągu 2 h (utrzymuje się we krwi do 10 h)

na rynku od 2005 roku

Jego stosowanie wiąŜe się ze spadkiem masy ciała
(ok. 2-3 kg w przeciągu 6 miesięcy) oraz poprawą
kontroli glikemii (spadek poziomu hemoglobiny
glikowanej o 0,5-1%)

Eksenatyd (Byetta)

Charakteryzuje się dość licznymi działaniami
niepoŜądanymi, takimi jak: nudności, wymioty,
biegunka, bóle brzucha, hipoglikemia i refluks
Ŝołądkowo-przełykowy.

Podawany w postaci zastrzyków podskórnych 2 razy
dziennie.

TERAPIA CUKRZYCY:

GLP

–

1 I POCHODNE

Peptyd modyfikuje się w celu zwiększenia jego trwałości i

wydłuŜenia czasu półtrwania.

Leki oparte na strukturze GLP

– Liraglutide (Novo Nordisk) – do 2mg/dzień, powoduje znaczne obniŜenie

HbA1c, nie powoduje tycia; wydłuŜenie czasu półtrwania do 10-12h
dzięki doczepieniu 16-węglowego kw. tłuszczowego kowalencyjnie
połączonego z albuminą

– CJC-1131 (CojuChem Inc)

–

LAF237

(

Novartis

)

–

inhibitor DPP

GLP-1

ROLA GLP

1 W CUKRZYCY TYPU 2

stymuluje

wydzielanie insuliny

(glukozaleŜne)

zmniejsza pobieranie

pokarmu

(↓ apetyt i ↑ uczucie sytości)

spowalnia opróŜnianie

Ŝołądka

(↓ wchłanianie pokarmu)

hamuje

wydzielanie glukagonu

(glukozaleŜne)

Wzrost wraŜliwości

na insulinę

spadek poziom glukozy

spadek masy ciała

spadek FFA

Stymuluje proliferacje kom

rek

trzustki, chroni je przed

stresem oksydacyjnym

zwiększa

syntezę insuliny ??

Zalety stosowania GLP

•

Związek nietoksyczny dla organizmu

•

Nie powoduje ryzyka wystąpienia hipoglikemii

•

Pozwala przywrócić normalny poziom glukozy u chorych na DM

•

Efekty uboczne występują dopiero przy wysokich stęŜeniach (500mg/ml)

•

Pozytywny wpływ na stan fizjologiczny komórek β trzustki

Wady terapii z zastosowaniem GLP

•

Szybki rozkład

•

Podawanie w formie zastrzyków przez długi okres

•

Inhibitory DPP IV mogą działać takŜe na inne białka kluczowe dla metabolizmu

Glukoza we krwi

Insulina

wzrost wydzielania insuliny

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

Sulfonylo-

mocznik

Meglitynidy

Agoniści

GLP-1

Gliptyny

-Inhibitory DPP4 (dipeptydylopeptydazy IV)

DPP4 -enzym rozkładający GLP-1

Raz na dobę 100 mg

Poprawa glikemii na skutek
zwiększania czasu półtrwania
inkretyn (GLP-1 i GIP)
uwalnianych w jelicie

(których stęŜenie rośnie w
odpowiedzi na spoŜycie pokarmu)

Sitagliptin i vildagliptin

w sprzedaŜy

od 2007 (terapia łączona z metforminą,
TZDs lub poch. sulfonylomocznika)

Działania uboczne:
-zwiększone ryzyko infekcji
i bóle głowy

Raczej nie wpływają na masę ciała

Inhibitory DPP4 – Alogliptyna (III faza badań klinicznych)

placebo

Alogliptyna

Porównanie mechanizmu działania oraz efektów leczniczych

analogów GLP-1 i inhibitorów DPP4

? -

doustne

Glukoza we krwi

Insulina

wzrost wydzielania insuliny

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

Sulfonylo-

mocznik

Meglitynidy

Agoniści

GLP-1

Gliptyny

Metformina

hamowanie glukoneogenezy

wzrost

pobierania Glc

Galega officinalis (Rutwica lekarska)

Jeden z najbardziej efektywnych leków przeciwcukrzycowych

i drugi z najczęściej przepisywanych

Metformina

Działanie:

-zmniejsza oporność na insulinę

-obniŜa hiperinsulinemię

-zmniejsza BMI

-poprawia profil lipidowy (↓ TG i LDL a ↑ HDL)

Metformina podawana ludziom naraŜonym na zachorowanie na cukrzycę

o 40 % redukowała wystąpienie pełnoobjawowej choroby

Molekularny mechanizm działania metforminy

1. Aktywacja AMPK

(bezpośrednio lub przy udziale kinazy LKB1, brak zmian w stosunku AMP/ATP)

2. Translokacja GLUT 4 do błony

(stymulacja pobierania Glc przez mięsnie i wątrobę)

3. Inaktywacja karboksylazy acetylo-CoA

(zahamowana synteza kw. tłuszczowych)

4. Hamowanie ekspresji SREBP-1

(indukuje on ekspresję enzymów lipogenezy)

5. Hamowanie szlaku TOR

(zahamowanie glukoneogenezy oraz syntezy białek)

Korzystne działanie metforminy na naczynia

Wady:

-dolegliwości Ŝołądkowo-jelitowe

-kwasica mleczanowa

-światłowraŜliwość

-zaburzenia smaku (posmak metaliczny)

Zalety:

-nie powoduje hipoglikemii

-stabilizacja lub spadek masy ciała

Metformina

-zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań związanych z cukrzycą

-korzystne działanie na etapie przedcukrzycowym, w trakcie cukrzycy
oraz w otyłości

Glukoza we krwi

Insulina

wzrost wydzielania insuliny

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

Sulfonylo-

mocznik

Meglitynidy

Metformina

hamowanie glukoneogenezy

TZDs

np.roziglitazon

pioglitazon

wzrost pobierania Glc

wzrost szybkości lipogenezy

Agoniści

GLP-1

Gliptyny

TZDs

Troglitazon –pierwszy TZDs zatwierdzony do leczenia cukrzycy w

1997 r.

Rosiglitazon (Avandia) i pioglitazon (Actos) –zatwierdzone w 1999r.

2000 rok wycofanie troglitazonu ze wzg. na hepatotoksyczność

(nie występuje przy pozostałych TZDs)

Mechanizm działania TZDs w komórce

Transkrypcja genów:

-syntaza kw. tłuszczowych

-lipaza lipoproteinowa

-GLUT 4 i GLUT 1

Działanie pozareceptorowe
TZDs:

→

aktywacja AMPK

→

wzrost syntezy

adyponektyny (aktywator
AMPK)

Wady:

-tycie (1 –10 kg) (zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych)

-obrzęk

-zmniejszony hematokryt i hemoglobina

-odwracalny wzrost aktywności aminotransferazy Ala

Zalety:

-poprawa glikemii (↓ stęŜenie hemoglobiny glikowanej, ↑
pobieranie glukozy przez mięśnie, ↓ produkcja glukozy w
wątrobie)

-spowalnia utratę funkcji przez komórki beta
trzustki

-działanie przeciwnowotworowe

-obniŜaja poziom FFA we krwi (korzystne dla
metabolizmu wątroby, mięśni i funkcjonowania
kom. beta trzustki)

Glukoza we krwi

Insulina

wzrost wydzielania insuliny

Wątroba

Trzustka

Nerka

Mięsień

Adypocyty

śołądek
i jelita

Sulfonylo-

mocznik

Meglitynidy

Metformina

hamowanie glukoneogenezy

wzrost pobierania Glc

TZDs

np.roziglitazon

pioglitazon

wzrost szybkości lipogenezy

Akarboza

opóźnia wchłanianie

glukozy

Agoniści

GLP-1

Gliptyny

Wpływ akarbozy na aktywność alfa-glukozydaz

alfa-glukozydaza

Oligosacharydy

Akarboza

Enzym nieaktywny

Enzym aktywny

Wady:

-bóle brzucha

-wzdęcia (na skutek fermentacji niestrawionych cukrów)

-biegunka

Zalety:

-nie powoduje hipoglikemii

-nie wpływają na masę ciała

Porównanie kosztów leczenia 2 typu cukrzycy

Klasa leków

Związek aktywny

Nazwa
handlowa

Typowa dawka

dzienna (mg)

Miesięczny koszt

($ US)

Pochodne
sulfonylomocznika

Gliburyd

Diabeta

2.5-20

21-85

Gliburyd

Micronase

2.5-20

26-106

Gliburyd

Glynase

1.5-12

25-100

Glipizid

Glucotrol

5-20

25-45

Glipizid

Glucotrol XL

5-20

22-42

Glimepirid

Amaryl

1-4

7-23

Meglitynidy

Repaglinid

Prandin

1.5-16

52-199

Nateglinid

Starlix

180-360

83-166

Biguanidy

Metformina

Glucophage

500-2000

58-99

Metformina

Glucophage
XR

500-2000

39-75

Tiazolidynediony

Rosiglitazon

Avandia

4-8

75-137

Pioglitazon

Actos

15-45

86-149

Inhibitory alfa-
glukozydaz

Acarboza

Precose/
Glucobay

150-300

47-60

Miglitol

Glyset

150-300

52-59

Terapia łączona

Metformina/
Glyburide

Glucovance

500/2.5- 2000/20

24-94

FIGURE 1 | US non-insulin antidiabetes sales and prescriptions, 2006.

From the following article:

Non-insulin therapies for type 2 diabetes

Mona Ashiya & Richard E. T. Smith

Nature Reviews Drug Discovery 6, 777-778 (October 2007)

Metformin (Met) and the sulphonylureas (SUs) are widely prescribed but, being generic, contributed to only
a small portion of the market value. Sales are rounded to the nearest million US$. TZDs, thiazolidinediones.
Source: IMS America.

T
E
R
A
P

C
U
K
R
Z
Y
C
Y

INSULINA

INNE

ZWIĘKSZAJĄCE

WYDZIELANIE

1. Działające na kanał K

/ATP

(pochodne sulfonylomocznika

i Meglitynidy).

2. Analogi GLP-1.

3. Inhibitory DPP-4

INHIBITORY

α-GLUKOZYDAZ

ANALOGI INSULINY

UWRAśLIWIAJĄCE

1. Biguanidy (metformina)

2. TZDs

ANALOGI AMYLINY

INHIBITORY SGLT2 ?

Transportery glukozy,

odpowiadające za 90 %

reabsorcji glukozy w nerkach

LEPTYNA ?

GRELINA ?

Kontrola pobieranie

pokarmu