plik

Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy

103

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

WPROWADZENIE

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej stanowią ważny

i stale narastający problem społeczny. Mimo postępu w zakresie
rozpoznawania i leczenia cukrzycy główną przyczyną zwiększo-
nej umieralności w tej grupie pozostają choroby układu sercowo-
naczyniowego [1,2]. W ciągu ostatnich lat obserwuje się znacz-
ny postęp w zakresie poznania mechanizmów prowadzących do
rozwoju angiopatii cukrzycowej. Stwierdzono między innymi,
że istotną rolę w powstawaniu blaszki miażdżycowej i przebu-
dowie ściany naczyniowej odgrywają mataloproteinazy macie-
rzy pozakomórkowej (MMP) [3]. Patologia naczyń w przebiegu

cukrzycy związana jest między innymi z hipertrofią komórek
mięśni gładkich, ekspansją macierzy pozakomórkowej (

extra-

cellular matrix – ECM), proliferacją śródbłonka i pogrubieniem

błony środkowej [4]. Wydaje się, że opisane zmiany są ściśle
związane z zaburzeniami w układzie metaloproteinaz.

Metaloproteinazy stanowią grupę enzymów proteolitycz-

nych z rodziny endopeptydaz zawierających w swojej cząstecz-
ce cynk. Głównym zadaniem układu MMP jest przebudowa
strukturalna  macierzy  pozakomórkowej.  Metaloproteina-
zy  wydzielane  są  w  większości  jako  nieaktywne  proenzymy;
do  ich  uaktywnienia  konieczne  są  dalsze  przemiany  bioche-
miczne. Aktywacja MMP kontrolowana jest przez układ spe-
cyficznych inhibitorów tkankowych (TIMP).

Metaloproteinazy wykazują ekspresję we wszystkich tkan-

kach ustroju, ich synteza odbywa się jednak przede wszystkim
w komórkach śródbłonka i komórkach mięśni gładkich ściany
naczyniowej [5].

Fizjologicznie ekspresja MMP w tkankach utrzymywana

jest na stałym, niewielkim poziomie. Układ MMP podlega

Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów

w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy

– możliwości terapeutyczne

The role of matrix metalloproteinases in the development of vascular complications
of diabetes mellitus – clinical implications

Anita Rogowicz, Dorota Zozulińska, Bogna Wierusz-Wysocka

Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Poznań

Streszczenie: Powikłania naczyniowe stanowią główną przyczynę zwiększonej i przedwczesnej umieralności
u chorych na cukrzycę. Wydaje się, że istotną rolę w rozwoju i progresji tych powikłań odgrywają
metaloproteinazy (MMP). Biorą one udział przede wszystkim w degradacji macierzy pozakomórkowej.
Interesujące dane z literatury wykazują, że skuteczne leczenie (zarówno niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne)
wpływa korzystnie na zaburzony w przebiegu cukrzycy układ metaloproteinaz i ich inhibitorów. Poszukuje się
wybiórczych inhibitorów metaloproteinaz w nadziei na ograniczenie progresji patologicznej przebudowy ściany
naczyń w przebiegu cukrzycy, zagadnienie to wymaga jednak dalszych badań eksperymentalnych i klinicznych.

Słowa kluczowe: angiopatia cukrzycowa, leczenie cukrzycy, metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej

Abstract: Cardiovascular complications are the leading cause of increasing and premature mortality in diabetic
patients. Matrix metalloproteinases (MMPs) play an important role in the development and progression
of vascular lesions. Matrix metalloproteinases are members of endopeptidases and are capable of degrading
many extracellular matrix components. Results of recent studies indicated that non-pharmacological and
pharmacological treatment of diabetes influenced disturbed system of metalloproteinases and their inhibitors.
Clinical trials are being performed in hope that the selective MMP inhibitors reduce the progression
of pathological vascular remodeling in diabetes. Further basic and clinical research is required to confirm hypothesis.

Key words: diabetic angiopathy, matrix metalloproteinases, treatment of diabetes

Adres do korespondencji:

lek. Anita Rogowicz, Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Uniwersytet Me-

dyczny im. Karola Marcinkowskiego, ul. Mickiewicza 2, 60-834 Poznań, tel.: 608-597-

343, tel./fax: 061-847-45-79, e-mail: anirog2002@hotmail.com

Praca wpłynęła: 19.02.2007. Przyjęta do druku: 26.03.2007.

Nie zgłoszono sprzeczności interesów.

Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (3): 103-108

104

POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (3)

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

kontroli neuroimmunohormonalnej. Aktywacja i hamowa-

nie układu MMP ma charakter złożony i polega na regulacji

kaskadowej. Ekspresję MMP zwiększają między innymi cyto-

kiny prozapalne (interleukina-1 [IL-1], interleukina-6 [IL-6],

czynnik martwicy nowotworów alfa [TNF-

]), a także hor-

mony i czynniki wzrostu (transformujący czynnik wzrostu

[TGF

], czynnik wzrostowy naskórka [EGF], płytkopochod-

ny czynnik wzrostu [PDGF] czy zasadowy czynnik wzrostu

fibroblastów [bFGF]). Hamowana jest natomiast przez kor-

tykosteroidy, kwas retinowy, heparynę oraz interleukinę-4

(IL-4) [6]. Do bezpośredniej aktywacji MMP dochodzi pod

wpływem proteaz (plazminy, trypsyny, chymazy, elastazy)

oraz niektórych metaloproteinaz (MMP-1, MMP-2, MMP-8.

MMP-9). Za miejscową aktywację tego układu enzymatyczne-

go odpowiada przede wszystkim typ błonowy metaloproteinaz

(MT-MMP) [7].

W latach 90. XX wieku specyficzność substratowa metalo-

proteinaz stała się podstawą ich podziału na cztery klasy. Ak-

tualnie zalecana jest klasyfikacja numeryczna (tab.) [5].

Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów

w powikłaniach naczyniowych cukrzycy
Makroangiopatia cukrzycowa

Ostatnio w piśmiennictwie pojawia się coraz więcej donie-

sień wskazujących na rolę metaloproteinaz i ich inhibitorów

(MMP/TIMP) w patofizjologii chorób układu sercowo-naczy-
niowego. Patologiczną przebudowę macierzy pozakomórkowej
obserwuje się bowiem między innymi w przebiegu kardiomio-
patii rozstrzeniowej, zawału serca i niewydolności serca [5,8].

Metaloproteinazy uczestniczą także w tworzeniu i destabi-

lizacji blaszki miażdżycowej. Kluczową rolę odgrywa tu akty-
wacja MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 i MMP-9 w obrębie
zmienionego miażdżycowo naczynia [9,10]. Wykazano, że poli-
morfizm genu MMP-9 wpływa na przebieg i wystąpienie ostre-
go epizodu choroby wieńcowej.

Sugeruje się, że duże stężenie MMP-9 w surowicy przy

jednoczesnym zmniejszonym stężeniu HDL cholesterolu jest
istotnym czynnikiem ryzyka zawału serca [11].

W porównaniu z populacją ogólną miażdżyca u chorych

na  cukrzycę  ujawnia  się  wcześniej,  a  toczący  się  proces  ma
charakter  bardziej  rozsiany.  Chorzy  na  cukrzycę  nadal  częś-
ciej umierają z powodu zawału serca, są bardziej narażeni na
wystąpienie kolejnego incydentu wieńcowego i częściej stwier-
dza się u nich niewydolność serca. Sugeruje się, że przyczyną
tych  niekorzystnych  prognoz  jest  między  innymi  zaburzona
równowaga w układzie (MMP/TIMP) [12]. Signorelli i wsp.
obserwowali znacznie zwiększone stężenie MMP-2 i MMP-9
w  surowicy  chorych  na  cukrzycę  typu  2  i  miażdżycę  tętnic
obwodowych [13]. Ryzyko udaru mózgu u pacjentów z zabu-
rzeniami gospodarki węglowodanowej jest 4–6 razy większe
niż w populacji osób niechorujących na cukrzycę. Patologicz-
na  przebudowa  naczyń  mózgowych  u  chorych  na  cukrzycę

Tabela. Klasyfikacja metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej
Klasyfikacja tradycyjna

Klasyfikacja

numeryczna

Substraty dla kolagenaz

kolagenazy
kolagenaza śródmiąższowa
kolagenaza neutrofilowa
kolagenaza 3

MMP-1
MMP-8
MMP-13

kolagen typu I, II, III, VII, VIII, X, żelatyna, IL-1β, L-selektyna,

proteoglikany, MMP-2 i MMP-9, fibronektyna

żelatynazy
żelatynaza A
(żelatynaza neutrofilowa)
żelatynaza B

MMP-2

MMP-9

żelatyna, kolagen typu I, IV, V, VII, X, elastyna, fibronektyna,

proteoglikany, IL-1β, MMP-1, MMP-9, MMP-13, plazminogen

proteinazy podścieliska (stromolizyny)
stromolizyna-1
stromolizyna-2
stromolizyna-3
matrylizyna
metaloelastaza

MMP-3
MMP-10
MMP-11
MMP-7
MMP-12

proteoglikany, fibronektyna, laminina, elastyna, żelatyna, witronektyna,

plazminogen, fibrynogen, fibryna, kolagen typu III, IV, V, antytrombina III,

MMP-1, MMP-2, MMP-8, MMP-9, MMP-13

metaloproteinazy typu błonowego (MT-MMP)
MT-MMP-1
MT-MMP-2
MT-MMP-3
MT-MMP-4

MMP-14
MMP-15
MMP-16
MMP-17

kolagen typu I, II, III, żelatyna, elastyna, fibronektyna, laminina,

witronektyna, proteoglikany, MMP-2, MMP-13

MMP – metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej, MT – typ błonowy

Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy

105

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

zostaje  zapoczątkowana  między  innymi  przez  endotelinę-1
(ET-1), która wywiera istotny wpływ na układ metaloprotei-
naz – zwiększa aktywność MMP-2 i zmniejsza stężenie MMP-
1. Sprzyja to przerostowi błony środkowej, kumulacji złogów
kolagenu i ograniczeniu światła naczynia [14]. U chorych na
cukrzycę  częściej  niż  u  osób  bez  zaburzeń  gospodarki  wę-
glowodanowej obserwuje się również upośledzenie tworzenia
krążenia  obocznego  w  niedokrwionym  obszarze  serca  oraz
niekorzystną  rokowniczo  przebudowę,  osłabiającą  wydolność
mięśnia sercowego. Przeprowadzone w ostatnich latach bada-
nia wykazały, że przyczyną tych zjawisk może być zwiększenie
aktywności TIMP-1 i TIMP-2 oraz glikacja białek macierzy
pozakomórkowej w warunkach hiperglikemii, zmiana budo-
wy cząsteczek białek utrudnia bowiem degradację ECM przez
układ enzymów proteolitycznych [15].

Mikroangiopatia cukrzycowa

Wydaje się, że istotną rolę w rozwoju i progresji retinopatii,

nefropatii i neuropatii cukrzycowej odgrywają zaburzenia równo-
wagi pomiędzy układem metaloproteinaz i ich inhibitorów.

Zwiększoną ekspresję metaloproteinaz: MMP-2, MMP-9

i MMP-14 wykazywano już w bardzo wczesnym stadium retino-
patii [16]. Stwierdzono, że w przypadku ponadfizjologicznych
stężeń glukozy we krwi zwiększa się produkcja MMP-9 w ko-
mórkach siatkówki. Prowadzi to do nasilonej degradacji białek
błony podstawnej, zwiększając jej przepuszczalność. Apoptoza
pericytów oraz zmiany w błonie podstawnej są przyczyną mikro-
tętniakowatych rozszerzeń włośniczek, w których kumulują się
elementy morfotyczne krwi. Ujawniające się w tych warunkach
zaburzenia  przepływu  odpowiadają  za  powstawanie  obszarów
niedokrwienia w siatkówce. Uszkodzenie fizjologicznej bariery
krew–siatkówka prowadzi z kolei do wysięków twardych. Hi-
poksja siatkówki pogłębia związane z hiperglikemią zaburzenia
w  układzie  MMP/TIMP,  przyczyniając  się  do  nadmiernego
wytwarzania materiału błony podstawnej i proliferacji patolo-
gicznych  włośniczek.  W  warunkach  niedotlenienia  siatkówki
zwiększa się produkcja czynników wzrostu, m.in. naczyniowo-
śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), jednego z głównych
mediatorów nowotworzenia naczyń. Nasila to dodatkowo eks-
presję metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej. Zauważono,
że w retinopatii proliferacyjnej zwiększa się aktywność MMP-2
i MMP-9 w surowicy. Duże stężenie tych żelatynaz w surowicy
u chorych na cukrzycę może być (po wykluczeniu innych przy-
czyn) markerem aktywnego procesu proliferacji naczyń w siat-
kówce [17,18].

Zmiany strukturalne w przebiegu cukrzycowej choroby

nerek charakteryzują się początkowo przerostem kłębuszków
i  powiększeniem  wymiarów  tego  narządu.  Wraz  z  czasem
trwania zaburzeń gospodarki węglowodanowej obserwuje się
charakterystyczne  progresywne  pogrubienie  błony  podstaw-
nej, a w dalszej kolejności rozplem mezangium. Skrajna cho-
roba  nerek  w  przebiegu  cukrzycy  prowadzi  do  zwłóknienia
i  zeszkliwienia  kłębuszków.  Wzmożoną  aktywność  układu
metaloproteinaz  obserwuje  się  już  we  wczesnej  fazie  nefro-

patii cukrzycowej, jeszcze bez cech strukturalnego uszkodzenia
nerek. Uwalniane przez granulocyty obojętnochłonne enzymy
proteolityczne trawią białka błony podstawnej kłębuszka oraz
glikozaminoglikany. W następstwie zmniejszenia w tych wa-
runkach zawartości w błonie podstawnej siarczanu heparanu
zmienia się jej ładunek elektryczny, prowadząc do zwiększonej
przepuszczalności cząsteczek elektroujemnych, m.in. albumin.
Prowadzone w ostatnich latach badania dowodzą, że większe
stężenia MMP-9 w surowicy chorych na cukrzycę wyprzedzają
o kilka lat wystąpienie mikroalbuminurii, co może mieć zna-
czenie rokownicze [19,20]. Zaburzona równowaga w syntezie
i degradacji ECM na dalszym etapie cukrzycowego uszkodzenia
nerek prowadzi do nadmiernego wytwarzania materiału błony
podstawnej, m.in. kolagenu typu IV i fibronektyny. W prze-
biegu długotrwałej cukrzycy zmniejsza się bowiem aktywność
żelatynaz:  MMP-2  i  MMP-9,  a  przewagę  zyskuje  TIMP-1
[21].  W  przypadku  ponadfizjologicznych  stężeń  glukozy  we
krwi zwiększa się stężenie angiotensyny II, TNF-b i czynnika
wzrostowego tkanki łącznej (CTGF) oraz ekspresja inhibitora
aktywatora  plazminogenu  (PAI-1).  Czynniki  te  zmniejszają
w  mezangium  syntezę  MMP,  zwiększają  natomiast  aktyw-
ność ich inhibitorów [22,23]. Glikacja białek macierzy poza-
komórkowej sprawia, że stają się oporne na degradację przez
enzymy  proteolityczne.  W  następstwie  odkładania  się  ECM
w kapilarach kłębuszków nerkowych zmniejsza się ogólna po-
wierzchnia  uczestnicząc  w  filtracji.  Klinicznie  zmniejszenie
klirensu kreatyniny koreluje ze zmianami w mezangium, aż
do włóknienia włącznie.

W piśmiennictwie niewiele jest danych dotyczących udziału

enzymów proteolitycznych macierzy pozakomórkowej w etiopa-
togenezie neuropatii cukrzycowej. Można się jednak spodziewać,
że zaburzenia metaboliczne obserwowane w przebiegu cukrzy-
cy przyczyniają się do uszkodzenia obwodowego i ośrodkowego
układu nerwowego, przewlekła hiperglikemia indukuje bowiem
szereg procesów patologicznych prowadzących do upośledzenia
funkcji komórek nerwowych. Zaburzona równowaga w ukła-
dzie metaloproteinaz i ich inhibitorów w przebiegu cukrzycy
wpływa niewątpliwie na przewodnictwo nerwowe – wykazano,
że metaloproteinazy biorą udział w procesie demielinizacji i re-
generacji aksonów komórek nerwowych [24].

Czynniki wpływające na układ MMP/TIMP

w przebiegu cukrzycy

Rozwój przewlekłych powikłań cukrzycy stanowi wypad-

kową działania wielu czynników metabolicznych, hormonal-
nych, środowiskowych i genetycznych [1,2]. W warunkach
przewlekłej hiperglikemii dochodzi do aktywacji procesu nie-
enzymatycznej glikacji białek, szlaku poliowego oraz stresu ok-
sydacyjnego. Aterogenny profil lipidowy w cukrzycy charakte-
ryzuje się dużym stężeniem triacylogliceroli, małym stężeniem
cholesterolu frakcji HDL oraz obecnością małych gęstych czą-
steczek LDL i HDL. Pod wpływem reaktywnych postaci tlenu
w warunkach zwiększonego stężenia glukozy we krwi ulegają
one modyfikacji. Powstające w tym procesie glikowane i oksy-

106

POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (3)

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

dowane postaci cząsteczek LDL są wysoce toksyczne dla śród-

błonka [25]. Hemodynamiczne zmiany towarzyszące wzrosto-

wi ciśnienia tętniczego w przebiegu cukrzycy, obok tych zapo-

czątkowanych przez hiperglikemię, prowadzą dodatkowo do

niekorzystnej przebudowy ściany naczyniowej. Związane jest

to między innymi z aktywacją układu renina–angiotensyna–

aldosteron. Angiotensyna II poprzez receptor AT

aktywuje

oksydazę NADH/NAD (P)H w ścianie naczyniowej. Procesy

te łączy zwiększenie aktywności kinaz wewnątrzkomórko-

wych: kinazy białkowej C oraz kinazy białkowej aktywowanej

miogenami (MAKP). W dalszej kolejności następuje aktywa-

cja czynników transkrypcyjnych, m.in. jądrowego czynnika

κ-B, uczestniczącego w indukowaniu i kształtowaniu od-

powiedzi zapalnej. Pod jego wpływem zwiększa się między

innymi ekspresja genów cytokin, czynników wzrostowych

i metaloproteinaz. Zjawisko to przyczynia się do wielu zabu-

rzeń czynności śródbłonka, przejawiających się zmniejszeniem

dostępności biologicznej tlenku azotu i zwiększeniem stężenia

endoteliny-1, upośledzając w ten sposób funkcję rozkurczową

naczynia [26]. Uruchomiona wówczas kaskada zjawisk pogłę-

bia zaburzenia w układzie MMP/TIMP [27]. W warunkach

przewlekłego stanu zapalnego indukowanego przez hipergli-

kemię ekspresja MMP podlega zatem złożonej regulacji przez

wiele hormonów i czynników wzrostowych. Zaburzona równo-

waga między układem metaloproteinaz i ich inhibitorów staje

się przyczyną patologicznej przebudowy ściany naczyniowej,

proliferacji śródbłonka oraz upośledzonej arteriogenezy obser-

wowanej w przebiegu cukrzycy.

Układ metaloproteinaz i inhibitorów

– możliwości terapeutyczne

Badania DCCT, obejmujące chorych na cukrzycę typu 1,

oraz badania UKPDS, dotyczące chorych na cukrzycę typu 2,

wykazały, że poprawa wyrównania metabolicznego hamuje

rozwój i progresję przewlekłych powikłań cukrzycy [28,29].

Wyniki badania STENO-2 zwróciły uwagę na to, jak ważne

jest kompleksowe leczenie hiperglikemii, hiperlipemii i ciś-

nienia tętniczego u osób z tym typem choroby [30]. Korzyści

wynikające ze stosowania niefarmakologicznego i farmako-

logicznego leczenia cukrzycy znajdują odzwierciedlenie także

w aktywacji układu metaloproteinaz i ich inhibitorów.

Postępowanie dietetyczne

Wykazano, że ograniczenie zawartości cukrów prostych

i tłuszczów nasyconych oraz zwiększenie zawartości błonnika

w diecie umożliwia nie tylko redukcję masy ciała i poprawę pa-

rametrów gospodarki węglowodanowo-tłuszczowej, ale także

zmniejszenie stężenia cytokin prozapalnych, cząsteczek adhe-

zyjnych oraz MMP-9 [31]. Wiadomo, że szczególnie korzystnie

na równowagę w układzie MMP/TIMP wpływają polifenole.

Obserwowano ich protekcyjne działanie w prewencji chorób

nowotworowych, układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy.

Witaminy zawarte w warzywach i owocach oraz flawonoidy

wykazują działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne, a także
wpływają korzystnie na układ metaloproteinaz, zmniejszając
ich ekspresję i osoczową aktywność [32].

Aktywność fizyczna

Systematyczny umiarkowany wysiłek fizyczny stanowi istot-

ny element leczenia cukrzycy. Zalecane regularne ćwiczenia
aerobowe nie tylko poprawiają wrażliwość tkanek na działanie
insuliny – wpływają również pozytywnie na stężenie glukozy
we krwi, insulinemię, profil lipidowy, ciśnienie tętnicze i ak-
tywność fibrynolityczną osocza. Przeciwmiażdżycowa rola wy-
siłku fizycznego związana jest także z jego działaniem przeciw-
zapalnym, a także z korzystnym wpływem na układ metalo-
proteinaz i ich inhibitorów.

Zaprzestanie palenia papierosów

Palenie papierosów jest uznanym czynnikiem ryzyka ma-

kro–  i  mikroangiopatii  cukrzycowej.  Dym  tytoniowy  nasila
bowiem stan zapalny w naczyniach, m.in. poprzez aktywację
makrofagów,  zwiększenie  ich  migracji  i  przylegania  do  ścia-
ny  naczyń,  uwalnianie  enzymów  proteolitycznych  oraz  uru-
chomienie  kaskady  metaloproteinaz.  Zwiększa  to  u  palaczy
tytoniu ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej i wystąpienia
ostrego  zespołu  wieńcowego.  Zaprzestanie  palenia  tytoniu
przez chorych na cukrzycę może zatem ograniczyć progresję
powikłań  naczyniowych  zapoczątkowanych  przez  zaburzoną
równowagę w układzie MMP/TIMP [33].

Leczenie farmakologiczne

Leczenie cukrzycy typu 2, obok zmiany nawyków żywie-

niowych i zwiększenia aktywności fizycznej, wymaga zazwy-

czaj stosowania farmakoterapii. W czasie rocznej obserwacji

chorych na cukrzycę typu 2, u których stosowano intensyw-

ne, wielokierunkowe leczenie cukrzycy, m.in. metforminą,

kwasem acetylosalicylowym, statynami, inhibitorami ACE

i innymi lekami hipotensyjnymi, nie tylko uzyskano istotną

poprawę kontroli metabolicznej (zmniejszenie odsetka HbA

ciśnienia tętniczego i parametrów gospodarki lipidowej) – za-

obserwowano również wyraźne zmniejszenie stężenia TIMP-1

w surowicy. Poprawa wyrównania metabolicznego cukrzycy

zmniejszyła również ekspresję czynnika wzrostowego tkanki

łącznej (CTGF) i TIMP-1 w nerkach [34]. Leczenie pochod-

nymi tiazolidynodionu prowadziło do zmniejszenia stężenia

w surowicy metaloproteinaz 2 i 9. Zjawisko to tłumaczy się

między innymi wpływem agonistów receptora PPAR-

γ na

transkrypcję genów metaloproteinaz [35]. Wykazano także, że

oprócz korzystnego działania metabolicznego metformina wy-

wiera również bezpośredni wpływ na przebieg reakcji zapalnej,

hamując między innymi patologiczną kaskadę aktywacji ukła-

du metaloproteinaz [36]. W dostępnym piśmiennictwie me-

dycznym brakuje na razie danych dotyczących bezpośredniego

wpływu pochodnych sulfonylomocznika na ekspresję i akty-

Znaczenie metaloproteinaz i ich inhibitorów w progresji naczyniowych powikłań cukrzycy

107

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

wację MMP. Skuteczne leczenie hiperglikemii za pomocą tej
grupy leków wywiera jednak korzystny wpływ na zaburzenia
w obrębie układu MMP/TIMP, obserwowane w warunkach
hiperglikemii. Podkreśla się potencjalną rolę gliklazydu – po-
chodnej sulfonylomocznika o udowodnionym działaniu anty-
oksydacyjnym [37].

Statyny i fibraty są najczęściej stosowanymi lekami w tera-

pii zaburzeń lipidowych towarzyszących cukrzycy. Wykazują
działanie przeciwzapalne i antyoksydacyjne. U osób z zaburze-
niami gospodarki węglowodanowej powodują poprawę funkcji
śródbłonka i stabilizację blaszki miażdżycowej między innymi
przez zmniejszenie stężenia i aktywności metaloproteinaz oraz
ich inhibitorów. Ograniczają też niekorzystną przebudowę
w niedokrwionym mięśniu sercowym [38,39].

Lekami pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia tętni-

czego u chorych na cukrzycę są inhibitory konwertazy angio-
tensyny  (ACE),  a  w  przypadku  ich  nietolerancji  antagoniści
receptora angiotensyny II (ARB). Powszechne znane jest ich
działanie nefroprotekcyjne oraz kardioprotekcyjne. Wcześniej-
sze rozważania na temat roli układu metaloproteinaz oraz ich
inhibitorów w rozwoju i progresji cukrzycowego uszkodzenia
nerek można powiązać z układem renina–angiotensyna–aldo-
steron  (RAA).  Wiadomo  bowiem,  że  angiotensyna  II  nasila
stres oksydacyjny i wpływa na ekspresję oraz aktywację ukła-
du metaloproteinaz. Ebihara i wsp. wykazali, że po 6 miesią-
cach leczenia inhibitorami ACE nastąpiła nie tylko redukcja
mikroalbuminurii,  ale  również  stężenia  MMP-9  w  surowicy
[19]. Wraz z trwaniem cukrzycy stopniowo zmniejsza się ak-
tywność  układu  metaloproteinaz  w  nerkach.  Należy  zwró-
cić  uwagę,  że  leczenie  niewielkimi  dawkami  peryndoprylu
zmniejsza  depozyty  kolagenu  typu  IV  w  błonie  podstawnej
kłębuszków.  Ostatnio  stwierdzono  także,  że  inhibitory  ACE
ograniczają  tworzenie  zaawansowanych  produktów  glikacji
białek  (AGE)  [21].  Duże  wieloośrodkowe  badania  kliniczne
wykazały, że blokada układu RAA za pomocą przewlekłej te-
rapii inhibitorami ACE redukuje ryzyko zawału serca i nagłego
zgonu  u  chorych  na  cukrzycę,  chorobę  niedokrwienną  serca
i  niewydolność  lewej  komory.  Inhibitory  ACE  i  antagoniści
receptora angiotensyny II wykazują silne właściwości antyok-
sydacyjne i protekcyjne w stosunku do struktury ściany naczy-
niowej. Zmniejszają grubość błony środkowej naczynia, prze-
de  wszystkim  przez  zwiększenie  proteolitycznej  aktywności
MMP-9 oraz zmniejszenie zawartości kolagenu typu 1 [40].

Kolejną grupą leków hipotensyjnych o korzystnym wpły-

wie na układ metaloproteinaz są blokery kanału wapniowego
(Ca-blokery). W badaniach

in vitro wykazano, że blokery ka-

nałów wapniowych zmniejszą sekrecję MMP-9 oraz TIMP-1
przez makrofagi [41].

Również pozytywne wyniki stosowania kwasu acetylo-

salicylowego w prewencji pierwotnej i wtórnej u chorych na
cukrzycę mogą mieć związek z ich z działaniem na układ
TIMP-1/MMP-9 [42]. Blokując cyklooksygenazę, kwas acety-
losalicylowy zmniejsza bowiem syntezę prostaglandyn i w dal-
szej kolejności hamuje patologiczną aktywację układu metalo-
proteinaz [43].

Poznanie mechanizmów wpływających na przebudowę

ściany  naczyniowej  i  mięśnia  sercowego  oraz  udział  w  tych
procesach metaloproteinaz uzasadnia podejmowanie prób kli-
nicznych ze stosowaniem ich inhibitorów. Trwają badania do-
tyczące zastosowania tych leków w chorobach nowotworowych
oraz  zapalnych,  zwłaszcza  o  charakterze  reumatologicznym.
Wydaje się, że zahamowanie układu MMP przez ich swoiste
inhibitory  może  ograniczyć  również  niedokrwienie  mięśnia
sercowego, a także zmniejszyć ryzyko rozwoju niewydolności
serca i patologiczną przebudowę mięśnia sercowego [43]. Inhi-
bitory MMP-2 mogą być stosowane jako potencjalne czynni-
ki naczyniorozkurczowe i antyagregacyjne [3,45]. Wydaje się
jednak,  że  syntetyczne  inhibitory  metaloproteinaz  ograniczą
w przyszłości progresję patologicznej przebudowy naczyń, nie
rozwiążą jednak problemu przewlekłych powikłań cukrzycy.

Zaburzenia równowagi między układem metaloproteinaz

oraz ich inhibitorów odgrywają istotną rolę w rozwoju i progre-
sji przewlekłych powikłań cukrzycy. Poznanie mechanizmów
odpowiadających za przebudowę ściany naczyniowej i kumu-
lację macierzy pozakomórkowej dostarcza istotnych implikacji
klinicznych i terapeutycznych, zagadnienie to wymaga jednak
dalszych badań eksperymentalnych i klinicznych.

PIśMIENNICTWO

1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and glucose tolerance as a risk factors for cardio-

vascular disease: the Framingham study. Diabetes Care. 1979; 241: 120-126.

2. Ruderman NB, Haudenschild C. Diabetes as an atherogenic factor. Prog Cardiovasc

Dis. 1984; 26: 373-412.

3. Beaudeux JL, Giral P, Brukert E. Matrix metalloproteinases and atherosclerosis.

Therapeutic aspects. Ann Biol Clin. 2003; 61: 147-158.

4. Vraners D, Cooper ME, Dilley RJ, et al. Cellular mechanism of diabetic vascular hy-

pertrophy. Microvasc Res. 1999; 57: 8-18.

5. Nagase H. Activation mechanisms of matrix metalloproteinases. Biol Chem. 1997;

378: 151-160.

6. Murphy G, Willenbrock F, Crabbe T, et al. Regulation of matrix metalloproteinase

activity. Ann N Y Acad Sci. 1994; 732: 31-41.

7. Sato H, Takino T, Kinoshita T, et al. Cell surface binding and activation of gelatinase

A induced by expression of membrane-type-1 matrix metalloproteinase (MT1-

MMP). FEBS Lett. 1996; 385: 238-240.

8. Galis ZS, Khatri JJ. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and athero-

sclerosis: the good, the bad, the ugly. Circ Res. 2002; 90: 251-262.

9. Whalting C, McPheat W, Hurt-Camejo E. Matrix management assigning different

role of MMP-2 and MMP-9 in vascular remodeling. Arterioscler Thomb Vasc Biol.

2004; 24: 10-11.

10. Lottus JM, Naylor AR, Bell PRF. Matrix metalloproteinases and atherosclerotic

plaque instability. Br J Surg. 2002; 89: 680-694.

11. Pollanen JP, Karhunen PJ, Mikkelsson J. Coronary artery complicated lesion area is

related to functional polymorphism of matrix metalloproteinase 9 gene. Arterioscler

Thromb Vasc Biol. 2001; 21: 1446-1450.

12. Portic-Dobos V, Anstadt MP, Hutchinson J, et al. Evidence for a matrix metallopro-

teinases induction/activation system in arterial vasculature and decreased synthe-

sis and activity in diabetes. Diabetes 2002; 51: 3063-3068.

13. Signorelli SS, Malaponte G, Libra M, et al. Plasma levels and zymographic activities

of matrix metalloproteinases 2 and 9 in type II diabetics with peripherial arterial

disease. Vasc Med. 2005; 10: 1-6.

14. Harris AK, Hutchinson JR, Sachidanandam K, et al. Type 2 diabetes causes remod-

eling of cerebrovasculature via differential regulation of matrix metalloproteinases

and collagen synthesis. Diabetes 2005; 54: 2638-2644

15. Tamarat R, Silvestre JS, Huijberts M. Blockade of advanced glycation end-product

formation restores ischemia-induced angiogenesis in diabetic mice. Proc Natl Acad

Sci USA, 2003; 100: 8555-8560.

16. Giebel SJ, Menicucii G, McGuire PG, et al. Matrix metalloproteinases in early dia-

betic retinopathy and their role in alteration of the blood-retinal barrier. Lab Invest.

2005; 85: 597-607.

108

POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (3)

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

17. Jacqueminet S, Ben Abdesselam O, Chapman MJ, et al. Elevated circulating levels

of matrix maealloproteinase-9 in type 1 diabetic patients with and without retinopa-

thy. Clin Chim Acta. 2006; 367: 103-107.

18. Golubnitscheja G, Jaksche A, Moenkemann H, et al. Molecular imaging system for

possible prediction of active retinopathy in patients with diabetes mellitus. Amino

Acids 2005; 28: 229-237.

19. Ebihara I, Nakamura T, Shimada N, et al. Increased plasma metalloproteinase-9

concentrations precede development of microalbuminuria in non-insulin-dependent

diabetes mellitus. Am J Kidney Dis. 1998; 32: 669-671.

20. Zaoui P, Cantin JF, Alimardani-Bessette M, et al. Role of metalloproteinases and in-

hibitors in the occurrence and progression of diabetic renal lesion. Diabetes-

Matabol. 2000; 4: 25-29.

21. McLennan SV, Kelly DJ, Cox AJ. Decreased matrix degradation in diabetic nephrop-

athy: effects of ACE inhibition on the expression and activities of matrix metallopro-

teinases. Diabetologia 2002; 45: 268-275.

22. Border WA, Noble NA. TGF-beta in kidney fibrosis: a target for gene therapy. Kidney

International. 1997; 51: 1388-1396.

23. Lindner TH, Mönks D, Wanner Ch, et al. Genetic aspects of diabetic nephropathy.

Kidney Int. 2003; 63:186-191.

24. Jann S, Ramerio MA, Beretta S, et al. Diagnostic value of sural nerve matrix metal-

loproteinase –9 in diabetic patients with CIDP. Neurology 2003; 61: 1607-1610.

25. Giricz Z, Lalu MM, Csonka C, et al. Hyperlipidemia attenuates the infarct size-limit-

ing effect of ischemic preconditioning: role of matrix metalloproteinase-2 inhibition.

JPET 2006; 316: 154-161.

26. Madamanachi NR, Vedrov A, Runge MS. Oxidative stress and vascular disease.

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 29-38.

27. Uemura S, Matsushita H, Li W, et al. Diabetes mellitus enhances vascular matrix

metalloproteinase activity. Circ Res. 2001; 88: 1291.

28. DCCT Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the

development and progression of long-term complications in insulin-dependent dia-

betes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329: 977-986.

29. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control

with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of

complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-843.

30. Vaag AA. Glycemic control and prevention of microvascular and macrovascular

disease in the Steno 2 study. Endocr. Pract. 2006; 12: 89-92.

31. Roberts CK, Won D, Pruthi S, et al. Effect of a short-term diet and exercise interven-

tion on oxidative stress, inflammation, MMP-9, and monocyte chemotactic activity

in men with metabolic syndrome factors. J Appl Physiol. 2006; 100: 1657-1665.

32. Orbe J, Rodriguez JA, Ariaz R, et al. Antioxidant vitamins increase the collagen

content and reduce MMP-1 in porcine model of atherosclerosis: implication for

plaque stabilization. Atherosclerosis 2003; 167: 45-53.

33. Kangavari S, Matetzky S, Shah PK, et al. Smoking increases inflammation and me-

talloproteinase expression in human carotid atherosclerotic plaques. J Cardiovasc

Pharmacol Ther. 2004; 9: 291-298.

34. Tayebjee MH, Lim HS, MAcFadyen R. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibi-

tor of metalloproteinase-1 and –2 in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2049-

2051.

35. Dong FQ, Li H, Cai WM, et al. Effects of pioglitazine on expressions of matrix metal-

loproteinase 2 and 9 in kidneys of diabetic rats. Chin Med J. 2004; 117: 1040-1044.

36. Ling L, Jean-Claude M, Genevieve WNR. Signaling pathways involved in human

vascular smooth muscle cell proliferation and matrix metalloproteinase-2 expression

induced by leptin: inhibitory effect of metformin. Diabetes 2005; 54: 2227-2234.

37. Ceriello A. Effects of gliclazide beyond metabolic control. Metabolism 2006; 55

(Suppl 1): S10-S15.

38. Nakaya R, Uziu H, Shimizu H, et al. Provastatin suppresses the increase in matrix

metalloproteinase –2 levels after acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 2005;

105: 67-73.

39. Lui KZ, Li JB, Lu HL, et al. Effects of Astragulus and sapanins of Panax notoginseng

on MMP-9 in patients with type 2 diabetic macroangiopathy. Zhonguo Zhong Yao Za

Zi. 2004; 29: 264-266.

40. Rizzoni D, Porteri E, De Ciuceis C, et al. Effect of treatment with candesartan or

enalapril on subcutaneous small arthery structure in hypertensive patients with

noninsulin-depentent diabetes mellitus. Hypertension 2005; 45: 659-665.

41. Bellosta S, Canavesi M, Favari E, et al. Lacidipine modulates the secretion of matrix

metalloproteinase-9 by human macrophages. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296:

736-743.

42. Sampson M, Wall S, Baugh M, et al. Monocyte matrix and ADAM metalloprotein-

ase expression in type 2 diabetes after aspirin therapy. Diabetes Res Clin Pract.

2006; 71: 45-51.

43. Kim M.P, Zhou M, Wahl LM. Angiotensin II increases human monocyte matrix me-

talloproteinase-1 through the AT2 receptor and prostaglandin E2: implication for

atherosclerotic plaque rupture. J Luekoc Biol. 2005; 78: 195-201.

44. Creemers EEJM, Cleutjens JPM, Smits JFM, et al. Matrix metalloproteinase inhibi-

tion after myocardial infarction. Circ Res. 2001; 89: 201-210.

45. Fernandez-Patron C, Steward KG, Zhang Y, et al. Vascular matrix metalloproteinase-

2 dependent clavage of calcitonin gene-related peptide promotes vasoconstriction.

Circ Res. 2002; 87: 670-676.