Medycyna Praktyczna - portal dla lekarzy

Czy doplerowskie badanie tętnic mózgowych płodu może zastąpić spektrofotometrię

płynu owodniowego w wykrywaniu ciężkiej niedokrwistości u płodu w przypadku
konfliktu serologicznego?
Skuteczność doplerowskiego badania przepływów w tętnicach mózgowych płodu w
porównaniu z seryjnymi oznaczeniami spektrofotometrycznymi płynu owodniowego

w wykrywaniu ciężkiej niedokrwistości u płodu w przypadku konfliktu
serologicznego

opracowano na podstawie: Doppler ultrasonography versus amniocentesis to predict fetal

anemia
D. Oepkes, P.G. Seaward, F.P.H.A. Vandenbussche, R. Windrim, J. Kingdom, J. Beyene, H.H.H.

Kanhai, A. Ohlsson, G. Ryan for the DIAMOND Study Group
The New Englad Journal of Medicine, 2006; 355: 156-164

Data utworzenia: 11.02.2008
Ostatnia modyfikacja: 21.04.2008

Opublikowano w

Medycyna Praktyczna Ginekologia i Położnictwo 2007/05

Wprowadzenie

W przypadku ciąż, w których doszło do konfliktu serologicznego w zakresie czynnika Rh,
narastająca niedokrwistość hemolityczna u dziecka może prowadzić do jego obrzęku i zgonu.

Wykrycie w odpowiednim czasie i leczenie niedokrwistości u płodu przyczynia się do jego
przeżycia w 90% przypadków. Tradycyjną metodą oceny stopnia niedokrwistości płodu było

seryjne wykonywanie spektrofotometrycznej oceny stężenia bilirubiny i jej pochodnych
(powstałych w wyniku hemolizy) w płynie owodniowym uzyskanym poprzez amniocentezę. Do

pomiaru gęstości optycznej płynu owodniowego wykorzystuje się fale o długości 450 nm, a w
analizie stosuje najczęściej metodę Lileya (obliczanie wskaźnika gęstości optycznej i

naniesienie uzyskanych wartości na tabele prognostyczne z zaznaczonymi strefami zagrożenia
płodu). Wadę tego badania stanowi inwazyjność związana m.in. z ryzykiem zakażenia czy

utraty płodu. Doplerowskie badanie przepływu krwi w tętnicy środkowej mózgu jest
nieinwazyjną metodą wykrywania niedokrwistości u płodu. W przedstawionym badaniu

oceniano, czy badanie doplerowskie charakteryzuje się dokładnością nie mniejszą niż
spektrofotometryczna ocena płynu owodniowego w przewidywaniu niedokrwistości u płodu.

Pytanie kliniczne

Czy w przypadku konfliktu serologicznego w zakresie czynnika Rh doplerowskie badanie

szybkości przepływu skurczowego krwi w tętnicy środkowej mózgu płodu jest nie mniej czułe,
swoiste, dokładne i trafne niż seryjne oznaczenia spektrofotometryczne płynu owodniowego w

wykrywaniu ciężkiej niedokrwistości u płodu potwierdzonej na podstawie oznaczenia stężenia
hemoglobiny (Hb) we krwi płodu?

Metodyka: badanie prospektywne

Lokalizacja:

10 ośrodków położniczych trzeciego stopnia referencyjności w Kanadzie, Irlandii, USA i Holandii

Badani

Kryteria kwalifikujące: wszystkie kobiety w ciąży, u których stwierdzono alloimmunizację w

zakresie czynnika Rh (D, E, C lub Fya) i u których miano przeciwciał anty-Rh w pośrednim
teście Coombsa wynosiło L1:64. Kryteria wykluczające: obecność przeciwciał anty-Kell, obrzęk

płodu lub stwierdzenie u niego poważnych wad rozwojowych, lub ujemnego czynnika Rh.

Opis metody

Pacjentki z potwierdzoną alloimmunizacją w zakresie czynnika Rh zgłaszały się do

wyznaczonych ośrodków co 1-2 tygodnie i były prowadzone według lokalnych wytycznych oraz
zaleceń; nie przeprowadzano badania doplerowskiego, dopóki nie zapadła decyzja o wykonaniu

pierwszej amniopunkcji (na podstawie wywiadu położniczego, stwierdzenia miana przeciwciał
anty-Rh L1:64 i wyniku badania USG). W ciągu 24 godzin przed amniopunkcją u każdej z

kobiet dokonywano pomiaru skurczowej prędkości przepływu w tętnicy środkowej mózgu, a
jego wyniki ujawniano lekarzowi dopiero po amniopunkcji. Doplerowskie badanie przepływów w

tętnicy środkowej mózgu wykonywano w sposób typowy po jej identyfikacji w kolorowym
badaniu doplerowskim lub doplerze mocy. Amniopunkcji dokonywano igłą 22 G pod kontrolą

ultrasonografii, a pobrane 10 ml płynu owodniowego poddawano badaniu spektrofoto-
metrycznemu. Uzyskane wartości gęstości optycznej nanoszono ręcznie na tabele Lileya.

Jeżeli wynik przynajmniej jednego testu wskazywał na ciężką niedokrwistość u płodu,
pobierano próbkę krwi płodu w ciągu 72 godzin lub próbkę krwi z pępowiny po porodzie.

W przypadku uzyskania prawidłowych wyników obu testów następne badanie wykonywano po
upływie 1-3 tygodni. Jeśli wynik kolejnego testu wskazywał na ciężką niedokrwistość,

pobierano próbkę krwi płodu. W ocenie punktów końcowych uwzględniano tylko pierwsze
oznaczenie stężenia Hb u płodu. Jeśli ponownie uzyskano prawidłowe wyniki testów,

oznaczenie stężenia Hb wykonywano bezpośrednio po porodzie, a analizą obejmowano wyniki
obu testów przeprowadzonych jako ostatnie co najmniej 2 tygodnie przed porodem.

Punkty końcowe

- główne: (1) czułość, (2) swoistość, (3) dokładność

Definicje:
- rozpoznanie ciężkiej niedokrwistości u płodu ustalano na podstawie wartości referencyjnych

opracowanych przez Nicolaidesa (35 odchyleń standardowych [SD] poniżej wartości średniej
dla danego wieku płodowego); test ten był testem referencyjnym;

- podstawę rozpoznania ciężkiej niedokrwistości w doplerowskim badaniu szybkości przepływu
skurczowego krwi w tętnicy środkowej mózgu płodu stanowiły wyniki przekraczające 1,5 raza

medianę wartości opracowanych przez Mariego;
- o rozpoznaniu ciężkiej niedokrwistości na podstawie analizy płynu owodniowego świadczyło

przekroczenie wartości progowej (powyżej linii pomiędzy środkową i górną 1/4 II strefy
zagrożenia płodu) w tabeli Lileya.

Czułość, swoistość i dokładność doplerowskiego badania przepływu w tętnicy środkowej mózgu
płodu oraz analizy płynu owodniowego w wykrywaniu ciężkiej niedokrwistości u płodu

określano w stosunku do testu referencyjnego.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 164 kobiety w ciąży (165 płodów). U 147 pacjentek stwierdzono
przeciw-ciała anty-RhD, u 13 - anty-C, u 2 - anty-E i również u 2 - anty-Fya. W celu oznaczenia

stężenia Hb w 83 przypadkach pobrano krew płodu; w pozostałych 81 wyniki obu testów były
prawidłowe przez całą ciążę i parametr ten oznaczono dopiero podczas porodu. U 74 płodów

stwierdzono ciężką niedokrwistość, u 25 - umiarkowaną (2-5 SD poniżej średniej dla wieku
płodowego), natomiast u 66 stężenie było prawidłowe. Z analizy wykluczono kobietę, u której

w 25. tygodniu doszło do porodu przedwczesnego i zgonu dziecka. Drugi zgon dziecka dotyczył
przypadku zakończenia ciąży w 30. tygodniu (w wyniku cięcia cesarskiego) z powodu stanu

przedrzucawkowego i ograniczenia wewnątrzmacicznego wzrostu płodu.
Stwierdzono, że metoda doplerowskiego badania przepływu w tętnicy środkowej mózgu u

płodu w porównaniu ze spektrofotometryczną oceną płynu owodniowego w wykrywaniu ciężkiej
niedokrwistości u płodu charakteryzuje się:

- większą czułością (88% [95% CI: 78,4%-93,5%] vs 76% [95% CI: 64,8-84]),
- podobną swoistością (82% [95% CI: 73,3%-88,9%] vs 77% [95% CI: 67,3%-84%]),

- większą dokładnością (85% [95% CI: 78,6%-89,5%] vs 76% [69,3%-82,2%]).

Ustalono również, że:
- LR dla wyniku dodatniego wynosi: 5

[95% CI: 3,26%-7,95%)

vs 3,28

[95% CI: 2,25%-4,93%],

- LR dla wyniku ujemnego wynosi: 0,15

[95% CI: 0,08%-0,26%]

vs 0,32

[95% CI: 0,21%-0,47%]

.

W populacji obciążonej dużym ryzykiem ciężkiej niedokrwistości wartości predykcyjne wyników

ujemnych wynosiły odpowiednio 89%

[95% CI: 81%-95%]

vs 80%

[70%-87%]

, a wartości

predykcyjne wyników dodatnich odpowiednio 80% vs 73%.

Wnioski

Doplerowskie badanie przepływu w tętnicy środkowej mózgu płodu przeprowadzane w celu

wykrycia ciężkiej niedokrwistości u płodu w przypadku konfliktu serologicznego, jest według
autorów metodą preferowaną w porównaniu z badaniem płynu owodniowego. Autorzy zwracają

uwagę na fakt, że badania wykonywano w wysoce wyspecjalizowanych ośrodkach
perinatologicznych.

Opracowali: dr n. med. Monika Mazanek-Mościcka,

dr n. med. Małgorzata Bała, prof. Roman Jaeschke MD, MSc

Komentarz
Rozwój metod diagnostyki i terapii konfliktu serologicznego jest niezwykle dynamiczny, a wielu

przełomowych odkryć w tej dziedzinie dokonano wręcz w ostatnich latach. Jeszcze niedawno
złoty standard w diagnostyce niedokrwistości u płodów stanowiło badanie płynu owodniowego

na obecność produktów rozpadu bilirubiny, powstałej w trakcie przemian hemoglobiny
uwolnionej z rozpadłych erytrocytów. W wyspecjalizowanych ośrodkach zabieg ten został

prawie całkowicie zastąpiony przez bezpośrednią ocenę próbki krwi płodu pobranej metodą
kordocentezy, czyli nakłucia naczyń pępowinowych. Postępowanie takie pozwala na

potwierdzenie rozpoznania konfliktu serologicznego - oznaczenie grupy krwi płodu oraz jej
parametrów morfologicznych. Jednak wykonywanie zarówno kordocentezy, jak i amniocentezy,

zwłaszcza wielokrotne, wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań, w tym nasilenia
immunizacji. Dlatego dąży się do opracowania metod, które umożliwiłyby prowadzenie

diagnostyki konfliktu serologicznego w sposób jak najmniej inwazyjny.

Pod koniec lat 90. ubiegłego wieku w piśmiennictwie światowym opublikowane zostały pierwsze
prace dotyczące zastosowania badania doplerowskiego w wykrywaniu niedokrwistości u

płodów. Wprawdzie metoda ta, podobnie jak każda inna, wiąże się pewnym odsetkiem
wyników fałszywych, jest genialna w swojej prostocie. Zgodnie z jej założeniami, w przypadku

niedokrwistości krążenie jest hiperdynamiczne, a wartość hematokrytu znacznie mniejsza, w
związku z czym stwierdza się "rozrzedzenie" krwi i znacznie szybszy przepływ w naczyniach niż

u płodów, u których niedokrwistość nie występuje. Badając prędkości przepływu krwi w dużych
grupach płodów, u których stwierdzono prawidłową morfologię oraz niedokrwistość, ustalono

normy zależne od wieku ciążowego. Dla tętnicy środkowej mózgu (middle cerebral artery -
MCA) płodu, która jest naczyniem łatwo dostępnym, o stosunkowo prostym przebiegu, za

górną granicę normy przyjęto wartość maksymalnej prędkości krwi (peak systolic velocity -
PSV) przekraczającą 1,5 wartości średniej (MoM) dla danego wieku ciążowego. Zgodnie z

nowoczesnym podejściem przekroczenie tej wartości stanowi wskazanie do pobrania krwi płodu
metodą kordocentezy. W ten sposób monitorując jedynie przepływy w naczyniach płodowych,

można znacznie zmniejszyć częstość wykonywania zabiegów inwazyjnych, ograniczając je do
przypadków, w których rzeczywiście jest to konieczne. W komentowanej pracy porównano

skuteczność oceny gęstości optycznej płynu owodniowego oraz badania przepływu w tętnicy
środkowej mózgu płodu w predykcji niedokrwistości u płodu. Jak wynika z tego opracowania,

zarówno czułość, jak i swoistość diagnostyki ultrasonograficznej w wykrywaniu niedokrwistości
u płodu jest większa niż odpowiednie parametry badania spektrofotometrycznego płynu

owodniowego.

Wyniki badań z randomizacją wydają się pozostawać w zgodzie z obserwacjami klinicznymi,
które uzasadniają wprowadzenie diagnostyki ultrasonograficznej do rutynowego postępowania.

Z tego powodu zmodyfikowano schemat diagnostyczny obowiązujący w przypadkach konfliktu
serologicznego. Zgodnie z dotychczas obowiązującymi standardami w pierwszej ciąży

konfliktowej, czyli takiej, w której zostaną wykryte przeciwciała, monitorowanie płodu
rozpoczyna się od oznaczenia miana przeciwciał, a badanie to powtarzane jest w odstępach

miesięcznych. Na diagnostykę inwazyjną kierowane są zwykle ciężarne, u których miano
przeciwciał osiągnęło wartość 1:16 lub większą. Obecnie przed podjęciem decyzji o

kordocentezie wykonuje się u tych pacjentek dodatkowo badanie doplerowskie. Inaczej jest w

przypadku kolejnej ciąży przebiegającej z konfliktem serologicznym. U takich pacjentek miano
przeciwciał nie stanowi adekwatnego odzwierciedlenia przebiegu choroby, ponieważ nie

koreluje tak wyraźnie ze stopniem niedokrwistości u dziecka. Jak stwierdzono, do nieswoistego
wzrostu miana przeciwciał może dojść nawet wówczas, gdy płód w łonie matki jest Rh-ujemny.

U kobiet w kolejnej ciąży przebiegającej z konfliktem serologicznym wykonywano dotychczas
kordocentezy diagnostyczne, a decyzję o ich rozpoczęciu podejmowano w dużej mierze na

podstawie danych z wywiadu dotyczących przebiegu konfliktu w poprzednich ciążach. Obecnie
w tych przypadkach w zasadzie nie śledzi się miana przeciwciał, a diagnostykę opiera na

wynikach badania USG, obejmującego również poza badaniem doplerowskim ocenę innych
cech mogących świadczyć o niedokrwistości u płodu, takich jak powiększenie wątroby,

śledziony, pogrubienie łożyska czy obecność płynu w jamach ciała. Monitorowanie płodu
rozpoczyna się w 18.-20. tygodniu ciąży i kontynuuje w odstępach 1-2-tygodniowych. Płody, u

których stwierdzi się nieprawidłowe parametry przepływów, kwalifikowane są do kordocentezy,
a następnie leczone wewnątrzmacicznie metodą przetaczania koncentratów krwinek

czerwonych. Transfuzje tych preparatów (coraz częściej otrzymywanych od matek chorych
dzieci) powtarza się w zależności od potrzeb aż do osiągnięcia pełnej dojrzałości do życia poza-

łonowego, co następuje zwykle w 37.-40. tygodniu ciąży. Takie metody terapeutyczne, jak
wykonywanie plazmaferezy u matek, wcześniejsze ukończenie ciąży oraz wczesne zaciśnięcie

pępowiny po porodzie w celu zmniejszenia liczby dostających się do krążenia płodu przeciwciał,
mają obecnie znaczenie historyczne i nie są już stosowane.

Ogromny postęp medycyny, głównie rozwój metod biologii molekularnej w ostatnich latach,

umożliwił pokonanie kolejnej bariery w diagnostyce konfliktu serologicznego. Opracowano
metodę, dzięki której można w sposób zupełnie nieinwazyjny dla płodu oznaczyć jego grupę

krwi (czynniki D i C z układu Rh) w czasie trwania ciąży. Polega ona na badaniu
rozpuszczalnego DNA pochodzenia płodowego, który izoluje się z surowicy ciężarnej kobiety. W

ten sposób można wykryć geny dla wymienionych czynników już w I trymestrze. Badanie to
cechuje się bardzo dużą czułością i swoistością. Zajmuje ono ważne miejsce wśród

nowoczesnych metod diagnostyki konfliktu serologicznego, ponieważ umożliwia
wyeliminowanie z procedur diagnostycznych płodów Rh-ujemnych, u których matek występują

przeciwciała z poprzednich ciąż lub nie występują, a których ojcowie są heterozygotami pod
względem genu dla czynnika Rh (ich potomstwo może być zarówno Rh-dodatnie, jak i Rh-

ujemne). Badanie to wykonuje się w niewielu na świecie wysoce specjalistycznych
laboratoriach, w tym również w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie, który

współpracuje z ośrodkami zajmującymi się terapią konfliktu serologicznego.

Dzięki wykorzystaniu najnowocześniejszych metod diagnostycznych i terapeutycznych można
skutecznie leczyć większość chorych dzieci, minimalizując ryzyko związane z procedurami

diagnostycznymi. Niezwykle rzadko stwierdza się obecnie u płodów ciężkie postacie choroby
hemolitycznej, obrzęk uogólniony czy zgon wewnątrzmaciczny z powodu omawianego

powikłania. Częstość występowania konfliktu serologicznego w zakresie czynnika RhD, a
zarazem choroby hemolitycznej u płodów, uległa znacznemu zmniejszeniu w wyniku

prowadzenia powszechnej profilaktyki, polegającej na podawaniu po porodzie i poronieniu
immunoglobuliny anty-D. W wielu krajach stosuje się profilaktykę śródciążową, co pozwala na

jeszcze skuteczniejsze zapobieganie tej chorobie. Problemu prawdopodobnie nie uda się
wyeliminować całkowicie. Do innych czynników zwiększających ryzyko immunizacji należy

przetoczenie preparatów krwiopochodnych otrzymanych z krwi niezgodnej pod względem
czynnika Rh, stosowanie zanieczyszczonych krwią strzykawek (narkomani), jak również -

niestety - błędy w prowadzeniu profilaktyki.

prof. dr hab. n. med. Romuald Dębski
Kierownik Kliniki Ginekologii i Położnictwa CMKP w Warszawie

Więcej informacji znajdą Państwo na stronie http://www.mp.pl

Copyright © 1996 - 2007 Medycyna Praktyczna