1
otyłość
zespół metaboliczny
w poszukiwaniu wspólnego
mianownika
Dr hab. n. med. Piotr Białasiewicz
definicja i prewalencja
BMI > 30 (25-30 - nadwaga)
NHANES (USA):
14% - 1980
34% - 2008 (ok. 70% > 20 r.ż. BMI>25)
miary:
wzrost i m.c. → BMI
obwód w talii – surogat tkanki tłuszczowej
trzewnej (stosunek obwodu talii do bioder)
NMR – gold standard
2
fizjologia
pozostałość ewolucyjna – magazynowanie,
przystosowanie do nieregularnego
odżywiania
rozwój cywilizacyjny – jemy regularnie i za
dużo
pojawienie się uwarunkowań kulturowych:
jedzenie jako sposób spędzania wolnego
czasu (biesiadowanie)
jedzenie jako forma aktywności zawodowej
(kolacje biznesowe)
stan równowagi dynamicznej
masa ciała
pożywienie
przychód energii
apetyt
dostępność pożywienia
czynniki kulturowe
wydatkowanie energii
↑
BMI
↓
BMI
BMR – 70%
wysiłek fizyczny – 10-15%
-
-
+
+
3
magazyn
posiłek
glukoza
FFA
magazynowanie glukozy
w komórkach – glikogen
w wątrobie, nerkach, mięśniach,
trójglicerydy w adipocytach
głodówka
uwalnianie glukozy
z magazynów:
glikogenoliza i glukoneogeneza
w wątrobie, nerkach, mięśniach,
hydroliza trójglicerydów w adipocytach
bufor - magazyny
dystrybucja tłuszczu
jabłko i gruszka
4
uczucie głodu i sytości
jądra podwzgórza
boczne podwzgórze
– stymulacja powoduje hiperfagię
neurony oreksygenne
jądro brzuszno-przyśrodkowe
(ventromedial)
– stymulacja powoduje anoreksję
(centrum sytości)
jądro grzbietowo-przyśrodkowe (dorso-medial)
i przykomorowe (paraventricularis)
neurony anoreksygenne
jądro nadskrzyżowaniowe
regulacja cyklu sen/czuwanie
jądro
łukowate
jądra podwzgórza
5
krótkofalowa regulacja przychodu
energii – pojedynczy posiłek
wypełnienie żołądka
– hamuje ośrodek łaknienia
↑
wydzielania GLP i insuliny,
↑
wydzielania
CCK i NYY
↑
glukozy, aminokwasów, FFA
hamuje łaknienie
adipocyt
nie tylko magazyn tłuszczu ale aktywność
hormonalna
adipocyt
prozapalne cytokiny
TNF-α
IL-6
PAI-1
angiotensynogen
FFA
glicerol
adipokiny:
leptyna
rezystyna
adiponektyna
6
leptyna – długofalowa regulacja
przychodu energii
myszy ob/ob – genetycznie uwarunkowana otyłość – brak
leptyny
klinicznie:
otyłość, hiperfagia, insulinooporność
posiłek
leptyna
podwzgórze
adipocyt
receptory
leptynowe
↑
POMC
↓
AgRP
↑α
-MSH
-
+
↑
MC4R
↓
apetyt
regulacja podwzgórzowa
mutacje MCR-4
najczęstsza monogeniczna
przyczyna otyłości
b. rzadkie: wrodzony niedobór leptyny
lub dysfunkcja receptora
↑
wydzielania POMC (MSH)
w zapaleniu, nowotworach
przyczyną anoreksji i kacheksji
7
regulacja podwzgórzowa
insulinooporność
dla utrzymania określonego stężenia glukozy
we krwi potrzebne większe stężenia insuliny
(zwiększona produkcja przez wyspy)
etap w rozwoju T2DM
hipoteza: może jest to mechanizm obronny
komórek przed przeładowaniem składnikami
odżywczymi
8
hipoteza leptynowa
otyli - ↑ leptyny – adipocyty prawidłowo
wysyłają sygnał
stan „leptynooporności” – zwiększone
stężenie leptyny nie wywiera fizjologicznych
efektów w podwzgórzu (analogia do
insulinooporności)
otyłość –
geny
i środowisko
monozygotyczne bliźniaki – BMI podobne,
nawet jeśli wychowywane osobno
BMI dziecka odpowiada BMI rodzica
biologicznego a nie przybranego
głodówka odchudza nawet najbardziej
genetycznie obciążonych
w ubogich społeczeństwach otyłe są
zamożne kobiety; w bogatych odwrotnie -
otyłe są biedne kobiety
9
czy otyli jedzą więcej?
przeciwstawne twierdzenia:
jestem otyły, ponieważ dużo jem i mało
ć
wiczę
nic prawie nie jem, a cały czas tyję
powikłania
niealkoholowe
stłuszczenie
wątroby
IHD, CHF
HA
otyłość
insulinooporność
↑
leptyny, rezystyny, FFA
↑
TNF-α, IL-6, CRP
↓
adiponektyny
choroba
zwyrodnieniowa
stawów
OSAHS
hipowentylacja otyłych
astma oskrzelowa
nowotwory
↑
LDL i TG
↓
HDL
10
powikłania
otyłość wtórna i pseudootyłość
uszkodzenie podwzgórza – zapalne,
urazowe, nowotworowe
zespół Cushinga
hiperinsulinemia: „jatrogenna” w leczeniu DM
i endogenna – insulinoma
niedoczynność tarczycy – obrzęk
ś
luzakowaty (pseudo~)
uogólnione obrzęki lub ascites (pseudo~)
11
zespół metaboliczny
częstsze (niż wynika z prawdopodobieństwa)
współwystępowanie zaburzeń, prowadzących do
zwiększonego ryzyka miażdżycy (choroby
niedokrwiennej) i cukrzycy
centralna otyłość (trzewna)
↑
TG
↓
HDL
IFG lub IGT
nadciśnienie tętnicze
NHANES – 1999-2000 – około 30% dorosłych w USA (nie
chorujących na T2DM)
ZM - definicja
Do rozpoznania ZMet konieczne
potwierdzenie zaburzonego metabolizmu
glukozy (cukrzycy, nieprawidłowej
glikemii na czczo, upośledzonej
tolerancji glukozy lub insulinooporności)
i co najmniej dwóch z czterech
powyższych kryteriów
Do rozpoznania ZMet należy potwierdzić
co najmniej trzy z powyższych kryteriów
1.
Stosunek obwodu talii do obwodu bioder
>0.9 dla mężczyzn i 0.85 dla kobiet
2.
Trójglicerydy w surowicy ≥
≥
≥
≥1.7mM lub
cholesterol HDL <0.9mM
u mężczyzn i <1.0 mM u kobiet
3.
Ciśnienie tętnicze krwi ≥
≥
≥
≥140/90 mmHg
4.
Wydalanie albuminy w moczu
>20µg/min. lub stosunek albuminy do
kreatyniny ≥
≥
≥
≥30mg/g
1.
Obwód brzucha >102cm
u mężczyzn i >88cm u kobiet
2.
Trójglicerydy w surowicy ≥
≥
≥
≥1.7mM
(150mg/dL)
3.
Ciśnienie tętnicze krwi ≥
≥
≥
≥130/85 mmHg
4.
Cholesterol HDL <1mM (40mg/dL)
u mężczyzn i <1.3 mM u kobiet
(50mg/dL)
5.
Glukoza w surowicy ≥
≥
≥
≥5.6mM (100 mg/dl)
na czczo
ZMet wg Światowej Organizacji Zdrowia
ZMet wg NCEP Adult Treatment Panel III
12
ZM - patogeneza
problem badawczy
współwystępowanie chorób, zespołów
chorobowych i zaburzeń metabolicznych oraz
ich wzajemne związki utrudniają badania nad
przyczyną / przyczynami ZM
13
problem badawczy
2 hipotezy patogenetyczne
pierwotny czynnik
predysponujący
nadciśnienie
tętnicze
zaburzenia
metabolizmu
glukozy
rozwój fenotypu ZM
otyłość trzewna
dyslipidemnia
rozwój fenotypu ZM
dyslipidemnia
zaburzenia
metabolizmu
glukozy
otyłość trzewna
nadciśnienie
tętnicze
problem badawczy
nadciśnienie
tętnicze
zaburzenia
metabolizmu
glukozy
dyslipidemnia
otyłość trzewna
14
problem badawczy
nadciśnienie
tętnicze
zaburzenia
metabolizmu
glukozy
dyslipidemnia
otyłość
trzewna
OSAHS
zespół metaboliczny
współzależności
otyłość trzewna
OSAHS
CRP, IL-6, TNF-α
leptyny
katecholamin
kortyzolu
insulinooporność
nadciśnienie tętnicze
15
ZM – hipotezy patogenetyczne
rozrostowi tkanki tłuszczowej nie
towarzyszy adekwatna angiogeneza
wzrost średniej odległości adipocyta od
tętnicy – postępująca hipoksja tkankowa
aktywacja prozapalnych szlaków
metabolicznych poprzez NFkB i HIF-1a
produkcja prozapalnych cytokin –
TNF-a
OSAHS - definicja
występowanie ≥ 5 zaburzeń oddychania
bezdechy - apnoe
okresy spłyconego oddechu - hypopnoe
w przeliczeniu na godzinę efektywnego snu
w połączeniu z typowymi objawami:
nadmierna senność dzienna
uczucie niewyspania rano (non-refreshing
sleep)
16
hipotezy etiopatogenetyczne
anatomiczna
czynnościowa
komplementarne !
hipoteza anatomiczna
niedostatek rusztowania kostnego w okolicy
gardła
niedopasowanie rozmiarów obręczy kostnej
do objętości tkanek miękkich w niej zawartych
czynniki sprzyjające:
nadmiar tkanek miękkich - przerost tkanki
limfatycznej, otyłość, obrzęk tkanek (chrapanie)
małe rozmiary obręczy kostnej – mikrognatia,
retrognatia
17
hipotezy czynnościowe
miejscowa neuropatia (uraz mechaniczny –
chrapanie) – osłabiony odruch z mechanoreceptorów
zaburzona synchronizacja pobudzenia mięśni
obręczy gardła i wdechowych (przepony)
zwiotczenie mięśni obręczy gardła w czasie snu
niski próg pobudzenia dla przebudzeń – pacjent nie
może pogłębić snu i ustabilizować impulsacji
z ośrodka oddechowego
niestabilność ośrodka oddechowego – np. CSA
główny problem
nadciśnienie tętnicze
zawał m. sercowego
udar mózgu
cukrzyca
zaburzenia rytmu serca
niewydolność m. sercowego
?
18
„klasyczne” szlaki patogenetyczne
apnoe
hypopnoe
przebudzenie
kończące
okres
bezdechu
fragmentacja
snu
nocna
nawracająca
hipoksemia
19
otyłość typu centralnego
OSAHS
nadciśnienie tętnicze
upośledzenie
metabolizmu glukozy
?
problem badawczy
20
OSAHS → nadciśnienie tętnicze
i zaburzenia metabolizmu glukozy
pobudzenie układu adrenergicznego
wzrost ciśnienia tętniczego
bezdechy / hypopnoe
nawracająca hipoksja tkankowa
przebudzenia – fragmentacja snu
upośledzenie metabolizmu glukozy
otyłość trzewna
?
meta analiza – czas snu u dorosłych <5h – OR dla
otyłości 1.55 (1.43-1.68)
Cappucino et al. Sleep 2008
ograniczenie czasu snu powoduje ↓ leptyny, ↑greliny i
↑
apetytu
Spiegel et al. Ann Int Med 2004
WSCS – czas snu koreluje ujemnie z greliną
Taheri et al. Sleep 2004
czas snu ujemnie korelował z liczbą kalorii i ilością
tłuszczu w diecie
Grandner et al. Sleep Medicine 2010
OSAHS
i inne zab. snu
21
81 vs. 55% - częstość OSAHS w opornym w porównaniu
z kontrolowanym HA -
Ruttanaumpawan et al., J Hypert 2009
Wisconsin Sleep Cohort Study – 709 uczestników w obserwacji 4-
letniej; im większe AHI tym większe ryzyko zachorowania na
nadciśnienie tętnicze
Peppard et al., N Engl J Med 2000
the Sleep Heart Health Study – 6132 uczestników w obserwacji 3-
letniej; nieznacznie większe (OR 1.37) ryzyko zachorowania na
nadciśnienie tętnicze w grupie z AHI ≥ 30
Nieto et al., JAMA 2000
NHANES – 4500 uczestników, czas snu <5h – OR dla nadciśnienia
1.32 (1.02-1.71)
Gangwisch et al., Hypert 2006
OSAHS
i inne zab. snu
nadciśnienie
tętnicze
?
OSAHS
nadciśnienie
tętnicze
patogeneza
upośledzenie zależnego od endotelium rozszerzania żył i tętnic
(bradykinina, acetylocholina) przy zachowanej odpowiedzi na
nitroglicerynę i nitroprusydek u pacjentów z OSAHS (bez HA)
Duchna et al., Am J Respir Crit Med 2000; Kato et al, Circulation 2000
zwiększona aktywność ACE, zwiększone stężenie angiotensyny II
i aldosteronu u pacjentów z OSAHS
Barceloet et al., Eur Respir J 2001, Moller et al., Am J Hypert 2003
u otyłych pacjentów z OSAHS zwiększona aktywność układu
współczulnego (także w dzień) w przeciwieństwie do otyłych bez OSAS
Narkiewicz et al., Circulation 1998
u pacjentów z OSAHS angiotensyna II wywołuje większą odpowiedź
skurczową naczyń niż w kontroli
Kraiczi et al., J Appl Physiol 2000
22
CPAP a nadciśnienie tętnicze
wnioskowanie ex-iuvantibus
2 m. skutecznego leczenia OSAHS aparatem CPAP
spowodowało obniżenie
S-BP w dzień i w nocy, a D-BP tylko w nocy
Logan et al. Eur Respir J 2003
14 m. leczenia CPAP powodowało obniżenie D-BP w
dzień oraz S-BP i D-BP w nocy; spadek BP korelował
ze spadkami aktywności reninowej osocza,
angiotensyny II i aldosteronu
Moller et al, Am J Hypert 2003
OSAHS a nadciśnienie tętnicze
wynik ujemny
SHHS, kohorta 2470 uczestników (obserwacja 5 letnia):
częstość wystąpienia nadciśnienia tętniczego zależała głównie
od BMI, zależność od AHI na granicy istotności statystycznej
OR 1.5, CI95% 0.93-2.47
O’Connor et al., Am J Respir Crit Care Med 2009
23
OSAHS → fragmentacja snu →
nadciśnienie
fragmentacja snu – względna deprywacja snu
przebudzenia (arousals)
nadciśnienie
otyłość
Czas snu <7 godz. zwiększa ryzyko otyłości i nadciśnienia –
Gangwisch et al.,
Sleep 2005, Hypertension 2006 –
(1st NHANES)
SHHS - czas snu <6 godz. zwiększa ryzyko nadciśnienia –
Gottlieb et al., Sleep
2006
redukcja czasu snu REM niezależnie powiązana z opornym HA –
Ruttanaumpawan et al., J Hypert 2009
pojedyncza noc z ograniczeniem snu zwiększa średnie ciśnienie o 4 mmHg u
zdrowych i 7mmHg u chorych na HA –
Lusardi et al., Am J Hypertens 1996 i
1999
OSAHS → zaburzenia metabolizmu glukozy
→
nadciśnienie
pobudzenie układu adrenergicznego
oporność na insulinę
nawracająca hipoksja tkankowa
hiperinsulinemia
zwiększona retencja sodu w nerkach
nadciśnienie
24
OSAHS a zaburzenia metabolizmu
glukozy
otyłość typu centralnego
OSAHS
insulinooporność / T2DM
?
w obserwacyjnych badaniach populacyjnych OSAHS był czynnikiem
ryzyka upośledzonego metabolizmu glukozy po uwzględnieniu wpływu
BMI
Reichmuth et al., Am J Respir Crit Care Med 2005;
Theorell-Haglow et al., Eur Respir J 2008
77% pacjentów z T2DM miało AHI>5; im wyższe AHI, tym gorsza
kontrola glikemii
Aronsohn et al., AJRCCM 2010
otyłość i OSAHS → przewlekły stan zapalny
rozrost tkanki tłuszczowej bez
adekwatnej angiogenezy
wzrost średniej odległości
adipocyta od tętniczki –
postępująca hipoksja tkankowa
aktywacja prozapalnych szlaków
metabolicznych poprzez NFkB i HIF-1
produkcja prozapalnych cytokin – TNF-a, Il-6
↑
białek ostrej fazy: CRP, fibrynogen
bezdechy / hypopnoe
nawracająca hipoksja tkankowa
Vgontzas et al.,
Endocrinol Metab
Clin North Am 2002
Punjabi et al., Sleep
2007
25
OSAHS a zaburzenia metabolizmu
glukozy
OSAHS
insulinooporność / T2DM
nawracająca hipoksja u zdrowych wywoływała insulinooporność (nie wpływała
na samo wydzielanie insuliny)
Oltmanns et al., Am J Respir Crit Care Med 2004;
Louis et Punjabi, J Appl Physiol 2009
otyłe myszy nie produkujące TNF-alpha nie wykazywały insulinooporności
Uysal et al., Nature 1997
CRP i IL-6 korelowały ze stopniem insulinooporności po uwzględnieniu BMI
Yeste et al., Diabetes Care 2007
Lin et al., Diabetes Metab Res Rev 2009
OSAHS → fragmentacja snu → T2DM
fragmentacja snu – względna deprywacja snu
przebudzenia (arousals)
insulinooporność, DM t.II
otyłość
krótki (ale też długi) czas snu zwiększają ryzyko DM t.II; kohorta 70000
♀
,
- Ayas et al., Diabets Care 2004
redukcja snu głębokiego – na skutek przebudzeń korelowała z
insulinoopornością
– Tasali et al., Proc Natl Acad Sci USA 2008
sztucznie wywołane przebudzenia u zdrowych ochotników powodują
insulinoporność –
Stamatakis et Punjabi, Chest 2010
26
OSAHS → ROS → insulinooporność
zwiększona produkcja ROS
zjawisko hipoksji i reoksygenacji
insulinooporność, DM t.II
ROS powiązane przyczynowo z insulinoopornością niezależnie od
modelu (TNF-alpha, dexametason) -
Houstis et al., Nature 2006
nadmierna produkcja anionorodnika ponadtlenkowego w łańcuchu
oddechowym prowadzi do insulinooporności i zmniejszonego napływu
glukozy -
Hoehn et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2009
OSAHS
T2DM
?
u szczupłych pacjentów z neuropatią w przebiegu cukrzycy
znamiennie częściej występuje OSAHS (vs. szczupli z cukrzycą
bez neuropatii)
Bottini et al., ERJ, 2003
27
szlaki patogenetyczne
apnea
hypopnea
przebudzenia
fragmentacja
snu
nocna
nawracająca
hipoksemia
↑
katecholaminy
↑
kortyzol
↑
ROS
↑
Il-6 i TNF-alfa
↑
leptyny
↓
adiponektyny
T2DM
nadciśnienie
Zespół Z?
nadciśnienie
tętnicze
zaburzenia
metabolizmu
glukozy
dyslipidemnia
otyłość
trzewna
OSAS
zespół metaboliczny
Wilcox et al. Thorax 1998
Nock et al. Sleep 2008
Nieto et al. WMJ 2009
28
przemiana materii - fizjologia
całkowity wydatek energetyczny TEE:
BMR - podstawowa - zależy od
beztłuszczowej masy ciała (ang. lean body
mass)
wydatek energetyczny (termogeneza)
związany z przyjmowanym pokarmem
aktywność ruchowa
stan równowagi dynamicznej
energia w pożywieniu
wydatkowanie energii
↑
BMI - otyłość
↓
BMI - głodzenie
>
energia w pożywieniu
wydatkowanie energii
<
29
niedożywienie, głodzenie -
fizjologia
1 kcal = 1 Cal
dzienne zapotrzebowanie na białko: 30 - 50 g (1g ≈
1Cal)
100g białka zawiera ok. 16 g azotu, stąd:
azot (mocznik, kwas moczowy, kreatynina) z dobowej
zbiórki moczu + 10% (wydalany ze stolcem) x 6.25 =
dzienny katabolizm białek
~ pierwotne: za mało energii z pożywieniem
~ wtórne: zaburzenia trawienia i wchłaniania, wzrost
zapotrzebowania energetycznego (głodzenie
względne)
jak policzyć katabolizm białka u
pacjenta
azot mocznika w dobowej zbiórki moczu [g]
(7/15 mocznika) pomnożyć przez 6.25 (średni
stosunek azotu w białku do białka)
30
głodzenie częściowe
niedożywienie jakościowe i ilościowe
protein-energy malnutrition – niedożywienie
białkowo-energetyczne:
marazm (stadium końcowe kacheksji)
kwashiorkor
zespoły kliniczne - dwa ekstrema
marazm (charłactwo)
dominuje przewlekły niedobór energii
niedożywienie ilościowe
kwashiorkor
dominuje niedobór białka
niedożywienie jakościowe
31
zespoły kliniczne
całkowity lub częściowy
niedobór pożywienia
bez wzrostu zapotrzebowania (↔ lub ↓ TEE)
anorexia nervosa
marazm
przewlekły stan zapalny
lub ch. nowotworowa
ograniczenie spożycia energii wobec
zwiększonego zapotrzebowania - ↑TEE
kacheksja
uraz, posocznica
ograniczenie spożycia energii wobec
zwiększonego zapotrzebowania ↑TEE
nieprzytomny pacjent otrzymuje węglowodany (5% glukozę iv)
kwashiorkor
patogeneza
marazm
↓
BMR (10-30%)
mechanizmy oszczędzajace białko
12-18 g / d
główny materiał energetyczny – tłuszcze
(po wyczerpaniu glikogenu)
ketoza
kwashiorkor
↑
BMR (do 100% w oparzeniach)
podaż węglowodanów hamuje
mechanizmy oszczędzania białko
nasilony katabolizm białek
nawet do 170 g/d
hipoproteinemia:
hipoalbuminemia – edema
hipogamaglobulinemia
niedobory odporności
limfopenia
32
klinicznie
marazm
wygląd - wyniszczenie
BMI<80%
grubość fałdu skóry
nad m. trójgłowym < 3 mm
obwód ramienia < 15 cm
kwashiorkor
wygląd – bez cech niedożywienia
wypadanie włosów
obrzęki
odleżyny
albuminy < 2.8 g/ dL
klinicznie
marazm
kwashiorkor
33
klinicznie
↓
BMI