2014-03-11

1

Niedobory odporności

Piotr Trzonkowski



Objawy i diagnostyka



Pierwotne niedobory odporności humoralnej



Pierwotne niedobory odporności związane z

zaburzeniami funkcji lub brakiem

limfocytów T


Pierwotne niedobory odporności wrodzonej



Rozwój i starzenie układu immunologicznego



Nabyte niedobory odporności



Pierwotne niedobory odporności (PN)

Wrodzone zaburzenia charakteryzujące się

obniżeniem/zmianą aktywności układu

immunologicznego

(znamienne-ciężkie nawracające

infekcje, nie podlegające klasycznym sposobom

leczenia)



Wtórne niedobory odporności (WN)

Zaburzenia odporności u osób, których układ

immunologiczny wcześniej funkcjonował

prawidłowo

(zwykle wynik choroby lub czynników

zewnętrznych)

A-PDF Page Cut DEMO: Purchase from www.A-PDF.com to remove the
watermark

2014-03-11

1

Niedobory odporności

Piotr Trzonkowski



Objawy i diagnostyka



Pierwotne niedobory odporności humoralnej



Pierwotne niedobory odporności związane z

zaburzeniami funkcji lub brakiem

limfocytów T


Pierwotne niedobory odporności wrodzonej



Rozwój i starzenie układu immunologicznego



Nabyte niedobory odporności



Pierwotne niedobory odporności (PN)

Wrodzone zaburzenia charakteryzujące się

obniżeniem/zmianą aktywności układu

immunologicznego

(znamienne-ciężkie nawracające

infekcje, nie podlegające klasycznym sposobom

leczenia)



Wtórne niedobory odporności (WN)

Zaburzenia odporności u osób, których układ

immunologiczny wcześniej funkcjonował

prawidłowo

(zwykle wynik choroby lub czynników

zewnętrznych)

2014-03-11

1

Niedobory odporności

Piotr Trzonkowski



Objawy i diagnostyka



Pierwotne niedobory odporności humoralnej



Pierwotne niedobory odporności związane z

zaburzeniami funkcji lub brakiem

limfocytów T


Pierwotne niedobory odporności wrodzonej



Rozwój i starzenie układu immunologicznego



Nabyte niedobory odporności



Pierwotne niedobory odporności (PN)

Wrodzone zaburzenia charakteryzujące się

obniżeniem/zmianą aktywności układu

immunologicznego

(znamienne-ciężkie nawracające

infekcje, nie podlegające klasycznym sposobom

leczenia)



Wtórne niedobory odporności (WN)

Zaburzenia odporności u osób, których układ

immunologiczny wcześniej funkcjonował

prawidłowo

(zwykle wynik choroby lub czynników

zewnętrznych)

2014-03-11

2



Do tej pory opisano około 120 pierwotnych niedoborów

odporności, większość jest wynikiem mutacji

punktowych

[Nature Rev Immunol (2005), 5:880-92]



Około 500.000 pacjentów w the US (50.000 nowych

przypadków/rok)

[Am Fam Physi (2003), 68:2001-8]



Częstotliwość występowania: od 1:200.000-500.000 w

przypadku SCID i 1:10.000-20.000 CVID do 1:300-700

przypadków izolowanego niedoboru IgA

[Am Fam Physi

(2003), 68:2001-8]

PN - epidemiologia

Epidemiologia pierwotnych niedoborów odporności

1980 – 2003

n = 704

Bernatowska et al. 2004

Częstotliwość



Infekcja

pojedynczy epizod



zapalenie szpiku

kostnego



septyczne

zapalenie stawów

 zapalenie opon

mózgowych

2 epizody:



Sepsa



Zapalenie płuc



Zapalenie zatok

wiele epizodów (8-10/rok):



Zapalenie ucha



Zapalenie gardła



Zapalenie oskrzeli

[www.postgradmed.com/issues/2002/07_02/dube.htm]

Patogeny charakterystyczne:

Zakażenia oportunistyczne:



Pneumocystis,



BCG (szczepionka);

Bakterie otoczkowe



Hemophilus influenzae



Pneumococci

Grzyby



Candida,



Aspergillus

Wirusy

 Herpesviridae

(CMV, Herpes)



RSV (respiratory tract),

.

[Hematology (2003);
American Society of Hematology]

Kiedy można podejrzewać PN ?

2014-03-11

2



Do tej pory opisano około 120 pierwotnych niedoborów

odporności, większość jest wynikiem mutacji

punktowych

[Nature Rev Immunol (2005), 5:880-92]



Około 500.000 pacjentów w the US (50.000 nowych

przypadków/rok)

[Am Fam Physi (2003), 68:2001-8]



Częstotliwość występowania: od 1:200.000-500.000 w

przypadku SCID i 1:10.000-20.000 CVID do 1:300-700

przypadków izolowanego niedoboru IgA

[Am Fam Physi

(2003), 68:2001-8]

PN - epidemiologia

Epidemiologia pierwotnych niedoborów odporności

1980 – 2003

n = 704

Bernatowska et al. 2004

Częstotliwość



Infekcja

pojedynczy epizod



zapalenie szpiku

kostnego



septyczne

zapalenie stawów

 zapalenie opon

mózgowych

2 epizody:



Sepsa



Zapalenie płuc



Zapalenie zatok

wiele epizodów (8-10/rok):



Zapalenie ucha



Zapalenie gardła



Zapalenie oskrzeli

[www.postgradmed.com/issues/2002/07_02/dube.htm]

Patogeny charakterystyczne:

Zakażenia oportunistyczne:



Pneumocystis,



BCG (szczepionka);

Bakterie otoczkowe



Hemophilus influenzae



Pneumococci

Grzyby



Candida,



Aspergillus

Wirusy

 Herpesviridae

(CMV, Herpes)



RSV (respiratory tract),

.

[Hematology (2003);
American Society of Hematology]

Kiedy można podejrzewać PN ?

2014-03-11

2



Do tej pory opisano około 120 pierwotnych niedoborów

odporności, większość jest wynikiem mutacji

punktowych

[Nature Rev Immunol (2005), 5:880-92]



Około 500.000 pacjentów w the US (50.000 nowych

przypadków/rok)

[Am Fam Physi (2003), 68:2001-8]



Częstotliwość występowania: od 1:200.000-500.000 w

przypadku SCID i 1:10.000-20.000 CVID do 1:300-700

przypadków izolowanego niedoboru IgA

[Am Fam Physi

(2003), 68:2001-8]

PN - epidemiologia

Epidemiologia pierwotnych niedoborów odporności

1980 – 2003

n = 704

Bernatowska et al. 2004

Częstotliwość



Infekcja

pojedynczy epizod



zapalenie szpiku

kostnego



septyczne

zapalenie stawów

 zapalenie opon

mózgowych

2 epizody:



Sepsa



Zapalenie płuc



Zapalenie zatok

wiele epizodów (8-10/rok):



Zapalenie ucha



Zapalenie gardła



Zapalenie oskrzeli

[www.postgradmed.com/issues/2002/07_02/dube.htm]

Patogeny charakterystyczne:

Zakażenia oportunistyczne:



Pneumocystis,



BCG (szczepionka);

Bakterie otoczkowe



Hemophilus influenzae



Pneumococci

Grzyby



Candida,



Aspergillus

Wirusy

 Herpesviridae

(CMV, Herpes)



RSV (respiratory tract),

.

[Hematology (2003);
American Society of Hematology]

Kiedy można podejrzewać PN ?

2014-03-11

3

Zwykle nawracające zakażenia i stany zapalne dróg

oddechowych u dzieci nie są spowodowane PN

Bernatowska et al. 2004

Infekcje, które sugerują określony niedobór odporności

Komórka gospodarza

Bakterie

wewnątrzkomórkowe

Grzyby

Wirusy

Bakterie

zewnątrzkomórkowe

Pierwotniaki

Bakterie

otoczkowe

Bakterie

ropne

Odporność humoralna

Odporność wrodzona

Organizmy

oportunistyczne

Odporność

komórkowa i złożone

niedobory

dopełniacz

Uszkodzenie

naturalnych barier

Odporność

komórkowa

PN

– algorytm

diagnostyczny

Podejrzenie jeśli:



nawracające infekcje;



infekcje patogenami

oportunistycznymi;



brak odpowiedzi na antybiotki;



zaburzenia wzrostu;

PN w rodzinie?

Rozważyć :



astma, alergie?



zakażenie HIV?



mukowiscydoza?



inne choroby (wtórne

niedobory odporności)

Ogólne badania screeningowe u.

immunologicznego:



morfologia krwi obwodowej;



poziom Ig (całkowity i poszczególnych klas)

Ponowna ocena

Specyficzne badania screeningowe u.
immunologicznego

:



test DTH



aktywność dopełniacza;



aktywność chemotaktyczna (LAD)



testy genetyczne (kariotyp, FISH,

etc)



hypouricemia (ADA, PNP)

Różnicujące badania screeningowe u.

immunologicznego :



subpopulacje limfocytów;



proliferacja limfocytów;



izohemaglutyniny ABO;



pomiar podklas Ig;



miana Ig po immunizacji;



fagocytoza;



stres oksydacyjny (burst test, NBT);

Am Fam Physi (2003), 68:2001-8

Nie

Tak

NIEPRAWIDŁOWE

PRAWIDŁOWE

PRAWIDŁOWE

?

Nie

PRAWIDŁOWE

2014-03-11

3

Zwykle nawracające zakażenia i stany zapalne dróg

oddechowych u dzieci nie są spowodowane PN

Bernatowska et al. 2004

Infekcje, które sugerują określony niedobór odporności

Komórka gospodarza

Bakterie

wewnątrzkomórkowe

Grzyby

Wirusy

Bakterie

zewnątrzkomórkowe

Pierwotniaki

Bakterie

otoczkowe

Bakterie

ropne

Odporność humoralna

Odporność wrodzona

Organizmy

oportunistyczne

Odporność

komórkowa i złożone

niedobory

dopełniacz

Uszkodzenie

naturalnych barier

Odporność

komórkowa

PN

– algorytm

diagnostyczny

Podejrzenie jeśli:



nawracające infekcje;



infekcje patogenami

oportunistycznymi;



brak odpowiedzi na antybiotki;



zaburzenia wzrostu;

PN w rodzinie?

Rozważyć :



astma, alergie?



zakażenie HIV?



mukowiscydoza?



inne choroby (wtórne

niedobory odporności)

Ogólne badania screeningowe u.

immunologicznego:



morfologia krwi obwodowej;



poziom Ig (całkowity i poszczególnych klas)

Ponowna ocena

Specyficzne badania screeningowe u.
immunologicznego

:



test DTH



aktywność dopełniacza;



aktywność chemotaktyczna (LAD)



testy genetyczne (kariotyp, FISH,

etc)



hypouricemia (ADA, PNP)

Różnicujące badania screeningowe u.

immunologicznego :



subpopulacje limfocytów;



proliferacja limfocytów;



izohemaglutyniny ABO;



pomiar podklas Ig;



miana Ig po immunizacji;



fagocytoza;



stres oksydacyjny (burst test, NBT);

Am Fam Physi (2003), 68:2001-8

Nie

Tak

NIEPRAWIDŁOWE

PRAWIDŁOWE

PRAWIDŁOWE

?

Nie

PRAWIDŁOWE

2014-03-11

3

Zwykle nawracające zakażenia i stany zapalne dróg

oddechowych u dzieci nie są spowodowane PN

Bernatowska et al. 2004

Infekcje, które sugerują określony niedobór odporności

Komórka gospodarza

Bakterie

wewnątrzkomórkowe

Grzyby

Wirusy

Bakterie

zewnątrzkomórkowe

Pierwotniaki

Bakterie

otoczkowe

Bakterie

ropne

Odporność humoralna

Odporność wrodzona

Organizmy

oportunistyczne

Odporność

komórkowa i złożone

niedobory

dopełniacz

Uszkodzenie

naturalnych barier

Odporność

komórkowa

PN

– algorytm

diagnostyczny

Podejrzenie jeśli:



nawracające infekcje;



infekcje patogenami

oportunistycznymi;



brak odpowiedzi na antybiotki;



zaburzenia wzrostu;

PN w rodzinie?

Rozważyć :



astma, alergie?



zakażenie HIV?



mukowiscydoza?



inne choroby (wtórne

niedobory odporności)

Ogólne badania screeningowe u.

immunologicznego:



morfologia krwi obwodowej;



poziom Ig (całkowity i poszczególnych klas)

Ponowna ocena

Specyficzne badania screeningowe u.
immunologicznego

:



test DTH



aktywność dopełniacza;



aktywność chemotaktyczna (LAD)



testy genetyczne (kariotyp, FISH,

etc)



hypouricemia (ADA, PNP)

Różnicujące badania screeningowe u.

immunologicznego :



subpopulacje limfocytów;



proliferacja limfocytów;



izohemaglutyniny ABO;



pomiar podklas Ig;



miana Ig po immunizacji;



fagocytoza;



stres oksydacyjny (burst test, NBT);

Am Fam Physi (2003), 68:2001-8

Nie

Tak

NIEPRAWIDŁOWE

PRAWIDŁOWE

PRAWIDŁOWE

?

Nie

PRAWIDŁOWE

2014-03-11

4

Niedobory związane z limfocytami B

Nawracające infekcje płuc i zatok bakteriami otoczkowymi

TOLERANCJA

ZAPALENIE

DOPEŁNIACZ

Niedobory związane z limfocytami B

Defekt

Gen

Chromosom

Gen

Niedobór IgA (IgAD)/

Pospolity zmienny niedobór

odporności (CVID):

-IgAD/CVID (nieznana przyczyna)

-Niedobór TACI

-Niedobór ICOS

-BAFF-R

- Niedobór CD19

MHC

TNFRSF 13B

ICOS

TNFRSF13C

CD19

Autosomalna agammaglobulinemia:

-Niedobór białka Igβ

-Niedobór łańcucha ciężkiego μ

- Niedobór BLNK

- Niedobór zastępczego łańcucha

lekkiego

- odcięcie LRRC8

CD79B

IGHG1

BLNK

IGLL1

LRRC8

Przejściowa hipogammaglobulinemia

niemowląt (THI)

Agammaglobulinemia sprzężona z

chromosomem X

BTK

X-linked agammaglobulinemia with

growth hormone deficiency

BTK

Selektywne niedobory podklas

IgG:

- Niedobory łańcucha ciężkiego γ

- Niedobór łańcucha lekkiego κ

- Niedobór łańcucha lekkiego λ

IGHG1

IGKC

Zespół hiper-IgM:

- Zespół hiper-IgM sprzężony z

chromosomem X (XHIGM)

-Indukowany aktywacją niedobór

deaminazy cytydyny (AID)

-Niedobór CD40

- Niedobór glikozylazy DNA uracylu

(UNG)

-XHM z dysplazją ektodermalną

(XHM-ED)

HIGM1

HIGM2

HIGM3

HIGM5

IKBKG and

NEMO

Niedobory Ig z normalnym

poziomem Ig w surowicy:

Niedobór Vκ A2

IGKV2D

-29

Rodzaj niedoboru odporności

L i c z b a p a c j e n t ó w

Niedobór IgA
Niedobory podklas IgG
Agammaglobulinemia



Postać sporadyczna



Postać związana z chormosomemm X

P r z e m i j a j ą c a h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a n i e m o w l ą t

D y s g a m m a g l o b u l i n e m i a I g G / I g G , A / I g G , M / I g M

P o s p o l i t y z m i e n n

y n i e d o b ó r o d p o r n o ś c i

N i e d o b ó r s w o i s t y c h p r z e c i w c i a ł

N i e d o b ó r I g A z n i e d o b o r e m p o d k l a s I g G

X L P -

z e s p ó ł l i m f o p r o l i f e r a c y j n y z w i ą z a n y z c h r .X

1 1 7

8 7

6 1



38



23

49
43
22
11
6
3

Ogółem

3 9 9

Polski Rejestr Pierwotnych Niedoborów Odporności 1980-2003

Zaburzenia syntezy przeciwciał

2014-03-11

4

Niedobory związane z limfocytami B

Nawracające infekcje płuc i zatok bakteriami otoczkowymi

TOLERANCJA

ZAPALENIE

DOPEŁNIACZ

Niedobory związane z limfocytami B

Defekt

Gen

Chromosom

Gen

Niedobór IgA (IgAD)/

Pospolity zmienny niedobór

odporności (CVID):

-IgAD/CVID (nieznana przyczyna)

-Niedobór TACI

-Niedobór ICOS

-BAFF-R

- Niedobór CD19

MHC

TNFRSF 13B

ICOS

TNFRSF13C

CD19

Autosomalna agammaglobulinemia:

-Niedobór białka Igβ

-Niedobór łańcucha ciężkiego μ

- Niedobór BLNK

- Niedobór zastępczego łańcucha

lekkiego

- odcięcie LRRC8

CD79B

IGHG1

BLNK

IGLL1

LRRC8

Przejściowa hipogammaglobulinemia

niemowląt (THI)

Agammaglobulinemia sprzężona z

chromosomem X

BTK

X-linked agammaglobulinemia with

growth hormone deficiency

BTK

Selektywne niedobory podklas

IgG:

- Niedobory łańcucha ciężkiego γ

- Niedobór łańcucha lekkiego κ

- Niedobór łańcucha lekkiego λ

IGHG1

IGKC

Zespół hiper-IgM:

- Zespół hiper-IgM sprzężony z

chromosomem X (XHIGM)

-Indukowany aktywacją niedobór

deaminazy cytydyny (AID)

-Niedobór CD40

- Niedobór glikozylazy DNA uracylu

(UNG)

-XHM z dysplazją ektodermalną

(XHM-ED)

HIGM1

HIGM2

HIGM3

HIGM5

IKBKG and

NEMO

Niedobory Ig z normalnym

poziomem Ig w surowicy:

Niedobór Vκ A2

IGKV2D

-29

Rodzaj niedoboru odporności

L i c z b a p a c j e n t ó w

Niedobór IgA
Niedobory podklas IgG
Agammaglobulinemia



Postać sporadyczna



Postać związana z chormosomemm X

P r z e m i j a j ą c a h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a n i e m o w l ą t

D y s g a m m a g l o b u l i n e m i a I g G / I g G , A / I g G , M / I g M

P o s p o l i t y z m i e n n

y n i e d o b ó r o d p o r n o ś c i

N i e d o b ó r s w o i s t y c h p r z e c i w c i a ł

N i e d o b ó r I g A z n i e d o b o r e m p o d k l a s I g G

X L P -

z e s p ó ł l i m f o p r o l i f e r a c y j n y z w i ą z a n y z c h r .X

1 1 7

8 7

6 1



38



23

49
43
22
11
6
3

Ogółem

3 9 9

Polski Rejestr Pierwotnych Niedoborów Odporności 1980-2003

Zaburzenia syntezy przeciwciał

2014-03-11

4

Niedobory związane z limfocytami B

Nawracające infekcje płuc i zatok bakteriami otoczkowymi

TOLERANCJA

ZAPALENIE

DOPEŁNIACZ

Niedobory związane z limfocytami B

Defekt

Gen

Chromosom

Gen

Niedobór IgA (IgAD)/

Pospolity zmienny niedobór

odporności (CVID):

-IgAD/CVID (nieznana przyczyna)

-Niedobór TACI

-Niedobór ICOS

-BAFF-R

- Niedobór CD19

MHC

TNFRSF 13B

ICOS

TNFRSF13C

CD19

Autosomalna agammaglobulinemia:

-Niedobór białka Igβ

-Niedobór łańcucha ciężkiego μ

- Niedobór BLNK

- Niedobór zastępczego łańcucha

lekkiego

- odcięcie LRRC8

CD79B

IGHG1

BLNK

IGLL1

LRRC8

Przejściowa hipogammaglobulinemia

niemowląt (THI)

Agammaglobulinemia sprzężona z

chromosomem X

BTK

X-linked agammaglobulinemia with

growth hormone deficiency

BTK

Selektywne niedobory podklas

IgG:

- Niedobory łańcucha ciężkiego γ

- Niedobór łańcucha lekkiego κ

- Niedobór łańcucha lekkiego λ

IGHG1

IGKC

Zespół hiper-IgM:

- Zespół hiper-IgM sprzężony z

chromosomem X (XHIGM)

-Indukowany aktywacją niedobór

deaminazy cytydyny (AID)

-Niedobór CD40

- Niedobór glikozylazy DNA uracylu

(UNG)

-XHM z dysplazją ektodermalną

(XHM-ED)

HIGM1

HIGM2

HIGM3

HIGM5

IKBKG and

NEMO

Niedobory Ig z normalnym

poziomem Ig w surowicy:

Niedobór Vκ A2

IGKV2D

-29

Rodzaj niedoboru odporności

L i c z b a p a c j e n t ó w

Niedobór IgA
Niedobory podklas IgG
Agammaglobulinemia



Postać sporadyczna



Postać związana z chormosomemm X

P r z e m i j a j ą c a h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a n i e m o w l ą t

D y s g a m m a g l o b u l i n e m i a I g G / I g G , A / I g G , M / I g M

P o s p o l i t y z m i e n n

y n i e d o b ó r o d p o r n o ś c i

N i e d o b ó r s w o i s t y c h p r z e c i w c i a ł

N i e d o b ó r I g A z n i e d o b o r e m p o d k l a s I g G

X L P -

z e s p ó ł l i m f o p r o l i f e r a c y j n y z w i ą z a n y z c h r .X

1 1 7

8 7

6 1



38



23

49
43
22
11
6
3

Ogółem

3 9 9

Polski Rejestr Pierwotnych Niedoborów Odporności 1980-2003

Zaburzenia syntezy przeciwciał

2014-03-11

5

Niedobory związane z limfocytami B - objawy



Nawracające infekcje bakteryjne:



Nawracające infekcje wirusowe:



Większa częstotliwość innych zaburzeń (auto)immunologicznych:



Hipertrofia węzłów chłonnych



Wzrost ryzyka chorób alergicznych:

Niedobory związane z limfocytami B - patogeneza

Rich R. et al. 2008

XLA
Bruttona

T

CVID

Niedobory związane z limfocytami B - diagnostyka

1. Badanie morfologiczne krwi

2. OB

3. Badanie poziomu IgM, IgG, and IgA w surowicy

4. Dopełniacz (CH

50

, C3, C4)

1. Oznaczenie podklas IgG (badania jakościowe)

2. Oznaczenie naturalnych lub powszechnie występujących Ig (izohemaglutyniny,

Ig przeciw patogenom wywołującym różyczkę,różę i tężec)

3. Ocena funkcji limfocytów B

Odpowiedź na immunizację:

antygeny grasiczozależne (tężec – antygeny białkowe i odpowiedź systemowa)

antygeny grasiczoniezależne (nieskoniugowane szczepionki przeciw

pneumokokom i

Haemophilus influenzae

typu B – antygeny polisacharydowe,

odpowiedź na błonach śluzowych)

1. Ocena liczebności poszczególnych subpopulacji

limfocytów T i B:

Limfocyty T: CD3, CD4, CD8

Limfocyty B: CD19, CD20, CD21, Ig (μ, δ, κ, λ)

1. Specyficzne badania diagnostyczne (diagnostyka konkretnej choroby)

2. Ekspresja genów

3. Sekwencjonowanie genów

2014-03-11

5

Niedobory związane z limfocytami B - objawy



Nawracające infekcje bakteryjne:



Nawracające infekcje wirusowe:



Większa częstotliwość innych zaburzeń (auto)immunologicznych:



Hipertrofia węzłów chłonnych



Wzrost ryzyka chorób alergicznych:

Niedobory związane z limfocytami B - patogeneza

Rich R. et al. 2008

XLA
Bruttona

T

CVID

Niedobory związane z limfocytami B - diagnostyka

1. Badanie morfologiczne krwi

2. OB

3. Badanie poziomu IgM, IgG, and IgA w surowicy

4. Dopełniacz (CH

50

, C3, C4)

1. Oznaczenie podklas IgG (badania jakościowe)

2. Oznaczenie naturalnych lub powszechnie występujących Ig (izohemaglutyniny,

Ig przeciw patogenom wywołującym różyczkę,różę i tężec)

3. Ocena funkcji limfocytów B

Odpowiedź na immunizację:

antygeny grasiczozależne (tężec – antygeny białkowe i odpowiedź systemowa)

antygeny grasiczoniezależne (nieskoniugowane szczepionki przeciw

pneumokokom i

Haemophilus influenzae

typu B – antygeny polisacharydowe,

odpowiedź na błonach śluzowych)

1. Ocena liczebności poszczególnych subpopulacji

limfocytów T i B:

Limfocyty T: CD3, CD4, CD8

Limfocyty B: CD19, CD20, CD21, Ig (μ, δ, κ, λ)

1. Specyficzne badania diagnostyczne (diagnostyka konkretnej choroby)

2. Ekspresja genów

3. Sekwencjonowanie genów

2014-03-11

5

Niedobory związane z limfocytami B - objawy



Nawracające infekcje bakteryjne:



Nawracające infekcje wirusowe:



Większa częstotliwość innych zaburzeń (auto)immunologicznych:



Hipertrofia węzłów chłonnych



Wzrost ryzyka chorób alergicznych:

Niedobory związane z limfocytami B - patogeneza

Rich R. et al. 2008

XLA
Bruttona

T

CVID

Niedobory związane z limfocytami B - diagnostyka

1. Badanie morfologiczne krwi

2. OB

3. Badanie poziomu IgM, IgG, and IgA w surowicy

4. Dopełniacz (CH

50

, C3, C4)

1. Oznaczenie podklas IgG (badania jakościowe)

2. Oznaczenie naturalnych lub powszechnie występujących Ig (izohemaglutyniny,

Ig przeciw patogenom wywołującym różyczkę,różę i tężec)

3. Ocena funkcji limfocytów B

Odpowiedź na immunizację:

antygeny grasiczozależne (tężec – antygeny białkowe i odpowiedź systemowa)

antygeny grasiczoniezależne (nieskoniugowane szczepionki przeciw

pneumokokom i

Haemophilus influenzae

typu B – antygeny polisacharydowe,

odpowiedź na błonach śluzowych)

1. Ocena liczebności poszczególnych subpopulacji

limfocytów T i B:

Limfocyty T: CD3, CD4, CD8

Limfocyty B: CD19, CD20, CD21, Ig (μ, δ, κ, λ)

1. Specyficzne badania diagnostyczne (diagnostyka konkretnej choroby)

2. Ekspresja genów

3. Sekwencjonowanie genów

2014-03-11

6

Testy funkcjonalne - odpowiedź na szczepienia

wzrostem miana swoistych przeciwciał

Plazmoblasty przed i szczepieniu Pneumo 23

przed - 0,36% 7 dni po szczepieniu - 8,13%

Niedobór IgA (IgAD)



Podłoże genetyczne wspólne z CVID i niedoborem podklas IgG: mutacje

w genach receptorów: BAFF-R, ICOS, TACI – uniemożliwiają

dojrzewanie limfocytów B



Najczęściej występujący typ niedoboru wśród rasy kaukaskiej (1:600)



Niedobór niskiego stopnia

(podatność na zakażenia bakteriami

otoczkowymi, często biegunka związana z inwazją

Giardia lamblia

)



Kompensacyjny wzrost poziomu IgE

(u 20% chorych stwierdza

się atopię, anafilaksja po podaniu produktów krwi zawierających IgA;

obecność IgE anty-IgA)



Ryzyko ochorób autoimmunologicznych i nowotworowych



Większość chorych nie wymaga leczenia, w ciężkich przypadkach

stosuje się profilaktyczną antybiotykoterapię, IVIG, unikanie

preparatów zawierających IgA (anafilaksja,IgE anty-IgA)

2014-03-11

6

Testy funkcjonalne - odpowiedź na szczepienia

wzrostem miana swoistych przeciwciał

Plazmoblasty przed i szczepieniu Pneumo 23

przed - 0,36% 7 dni po szczepieniu - 8,13%

Niedobór IgA (IgAD)



Podłoże genetyczne wspólne z CVID i niedoborem podklas IgG: mutacje

w genach receptorów: BAFF-R, ICOS, TACI – uniemożliwiają

dojrzewanie limfocytów B



Najczęściej występujący typ niedoboru wśród rasy kaukaskiej (1:600)



Niedobór niskiego stopnia

(podatność na zakażenia bakteriami

otoczkowymi, często biegunka związana z inwazją

Giardia lamblia

)



Kompensacyjny wzrost poziomu IgE

(u 20% chorych stwierdza

się atopię, anafilaksja po podaniu produktów krwi zawierających IgA;

obecność IgE anty-IgA)



Ryzyko ochorób autoimmunologicznych i nowotworowych



Większość chorych nie wymaga leczenia, w ciężkich przypadkach

stosuje się profilaktyczną antybiotykoterapię, IVIG, unikanie

preparatów zawierających IgA (anafilaksja,IgE anty-IgA)

2014-03-11

6

Testy funkcjonalne - odpowiedź na szczepienia

wzrostem miana swoistych przeciwciał

Plazmoblasty przed i szczepieniu Pneumo 23

przed - 0,36% 7 dni po szczepieniu - 8,13%

Niedobór IgA (IgAD)



Podłoże genetyczne wspólne z CVID i niedoborem podklas IgG: mutacje

w genach receptorów: BAFF-R, ICOS, TACI – uniemożliwiają

dojrzewanie limfocytów B



Najczęściej występujący typ niedoboru wśród rasy kaukaskiej (1:600)



Niedobór niskiego stopnia

(podatność na zakażenia bakteriami

otoczkowymi, często biegunka związana z inwazją

Giardia lamblia

)



Kompensacyjny wzrost poziomu IgE

(u 20% chorych stwierdza

się atopię, anafilaksja po podaniu produktów krwi zawierających IgA;

obecność IgE anty-IgA)



Ryzyko ochorób autoimmunologicznych i nowotworowych



Większość chorych nie wymaga leczenia, w ciężkich przypadkach

stosuje się profilaktyczną antybiotykoterapię, IVIG, unikanie

preparatów zawierających IgA (anafilaksja,IgE anty-IgA)

2014-03-11

7

Leczenie niedoborów humoralnych



Profilaktyczna antybiotykoterapia,



IVIG

(Uwaga na zespoły przebiegające z atopią/wzrostem IgE),



Rozważyć BMT jeśli inne terapie nie przynoszą

pozytywnych efektów



Cytokiny



Terapia genowa

Immunoglobuliny dożylne (IVIG)



Wzbogacone w przeciwciała osocze uzyskane przez frakcjonowanie

zimnym etanolem zostało użyte po praz pierwszy i.m. w latach

60tych XX wieku w celu zapobiegania powikłaniom płucnym w

pierwotnych niedoborach odpornościowych



W 1981 roku użyto po raz pierwszy preparatu immunoglobulin

dożylnie (IVIG), obecnie pojawiły się też preparaty podskórne

(tańsze i bezpieczniejsze)

IVIG – właściwości preparatu



Preparat przygotowywany z surowicy 10 000-60 000 dawców, co zapewnia
szerokie spektrum przeciwciał



>98% preparatu to IgG, z czego 90% to forma monomeryczna; dodatek
cukrów, aminokwasów i albumin stabilizuje monomery



Przeciwciała mają aktywną część Fc, co zapewnia efektywną opsonizację,
aktywację dopełniacza i ADCC

2014-03-11

7

Leczenie niedoborów humoralnych



Profilaktyczna antybiotykoterapia,



IVIG

(Uwaga na zespoły przebiegające z atopią/wzrostem IgE),



Rozważyć BMT jeśli inne terapie nie przynoszą

pozytywnych efektów



Cytokiny



Terapia genowa

Immunoglobuliny dożylne (IVIG)



Wzbogacone w przeciwciała osocze uzyskane przez frakcjonowanie

zimnym etanolem zostało użyte po praz pierwszy i.m. w latach

60tych XX wieku w celu zapobiegania powikłaniom płucnym w

pierwotnych niedoborach odpornościowych



W 1981 roku użyto po raz pierwszy preparatu immunoglobulin

dożylnie (IVIG), obecnie pojawiły się też preparaty podskórne

(tańsze i bezpieczniejsze)

IVIG – właściwości preparatu



Preparat przygotowywany z surowicy 10 000-60 000 dawców, co zapewnia
szerokie spektrum przeciwciał



>98% preparatu to IgG, z czego 90% to forma monomeryczna; dodatek
cukrów, aminokwasów i albumin stabilizuje monomery



Przeciwciała mają aktywną część Fc, co zapewnia efektywną opsonizację,
aktywację dopełniacza i ADCC

2014-03-11

7

Leczenie niedoborów humoralnych



Profilaktyczna antybiotykoterapia,



IVIG

(Uwaga na zespoły przebiegające z atopią/wzrostem IgE),



Rozważyć BMT jeśli inne terapie nie przynoszą

pozytywnych efektów



Cytokiny



Terapia genowa

Immunoglobuliny dożylne (IVIG)



Wzbogacone w przeciwciała osocze uzyskane przez frakcjonowanie

zimnym etanolem zostało użyte po praz pierwszy i.m. w latach

60tych XX wieku w celu zapobiegania powikłaniom płucnym w

pierwotnych niedoborach odpornościowych



W 1981 roku użyto po raz pierwszy preparatu immunoglobulin

dożylnie (IVIG), obecnie pojawiły się też preparaty podskórne

(tańsze i bezpieczniejsze)

IVIG – właściwości preparatu



Preparat przygotowywany z surowicy 10 000-60 000 dawców, co zapewnia
szerokie spektrum przeciwciał



>98% preparatu to IgG, z czego 90% to forma monomeryczna; dodatek
cukrów, aminokwasów i albumin stabilizuje monomery



Przeciwciała mają aktywną część Fc, co zapewnia efektywną opsonizację,
aktywację dopełniacza i ADCC

2014-03-11

8

IVIG w terapii pierwotnych niedoborów odporności

200

400

600

800

mg/kg

skuteczność

400-600mg/kg/mc

Powikłania, ale wysoka

skuteczność ciężkich zakażeniach



Leczenie rozpoczyna się od

dawki 400-600mg/kg/mc pod

kontrolą poziomu IgG w osoczu



W ciężkich infekcjach oraz

zmianach płucnych nawet

800mg/kg



Poziom Ig w surowicy

stabilizuje się do około 3

miesięcy, należy dostosować

dawkę tak, aby poziom Ig

utrzymywał się w dolnej granicy

normy (>500mg%)



W przypadku problemów z

utrzymaniem poziomu iniekcje

mogą być nawet co 2 tygodnie



U pacjentów nadwrażliwych

premedykacja z antyH1 lub

NSAID lub sterydów przed

podaniem IVIG

IVIG – rekomendacje FDA

Pierwotne niedobory odporności (substytucja)

Samoistna plamica płytkowa (gdy zagrożenie masywnym krwawieniem)

Dzieci z AIDS (prewencja w zagrażających ciężkich infekcjach)

CLL z limfocytów B z humoralnym defektem odporności (prewencja
infekcji bakteryjnych)

Choroba Kawasaki (prewencja tętniaków naczyń wieńcowych)

Przeszczep szpiku (IVIG zmniejsza ryzyko infekcji i choroby GvH w
ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie)

http://www.fda.gov

Niedobory limfocytów T oraz złożone niedobory

odporności

Tolerancja

Zapalenie

Dopełniacz

2014-03-11

8

IVIG w terapii pierwotnych niedoborów odporności

200

400

600

800

mg/kg

skuteczność

400-600mg/kg/mc

Powikłania, ale wysoka

skuteczność ciężkich zakażeniach



Leczenie rozpoczyna się od

dawki 400-600mg/kg/mc pod

kontrolą poziomu IgG w osoczu



W ciężkich infekcjach oraz

zmianach płucnych nawet

800mg/kg



Poziom Ig w surowicy

stabilizuje się do około 3

miesięcy, należy dostosować

dawkę tak, aby poziom Ig

utrzymywał się w dolnej granicy

normy (>500mg%)



W przypadku problemów z

utrzymaniem poziomu iniekcje

mogą być nawet co 2 tygodnie



U pacjentów nadwrażliwych

premedykacja z antyH1 lub

NSAID lub sterydów przed

podaniem IVIG

IVIG – rekomendacje FDA

Pierwotne niedobory odporności (substytucja)

Samoistna plamica płytkowa (gdy zagrożenie masywnym krwawieniem)

Dzieci z AIDS (prewencja w zagrażających ciężkich infekcjach)

CLL z limfocytów B z humoralnym defektem odporności (prewencja
infekcji bakteryjnych)

Choroba Kawasaki (prewencja tętniaków naczyń wieńcowych)

Przeszczep szpiku (IVIG zmniejsza ryzyko infekcji i choroby GvH w
ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie)

http://www.fda.gov

Niedobory limfocytów T oraz złożone niedobory

odporności

Tolerancja

Zapalenie

Dopełniacz

2014-03-11

8

IVIG w terapii pierwotnych niedoborów odporności

200

400

600

800

mg/kg

skuteczność

400-600mg/kg/mc

Powikłania, ale wysoka

skuteczność ciężkich zakażeniach



Leczenie rozpoczyna się od

dawki 400-600mg/kg/mc pod

kontrolą poziomu IgG w osoczu



W ciężkich infekcjach oraz

zmianach płucnych nawet

800mg/kg



Poziom Ig w surowicy

stabilizuje się do około 3

miesięcy, należy dostosować

dawkę tak, aby poziom Ig

utrzymywał się w dolnej granicy

normy (>500mg%)



W przypadku problemów z

utrzymaniem poziomu iniekcje

mogą być nawet co 2 tygodnie



U pacjentów nadwrażliwych

premedykacja z antyH1 lub

NSAID lub sterydów przed

podaniem IVIG

IVIG – rekomendacje FDA

Pierwotne niedobory odporności (substytucja)

Samoistna plamica płytkowa (gdy zagrożenie masywnym krwawieniem)

Dzieci z AIDS (prewencja w zagrażających ciężkich infekcjach)

CLL z limfocytów B z humoralnym defektem odporności (prewencja
infekcji bakteryjnych)

Choroba Kawasaki (prewencja tętniaków naczyń wieńcowych)

Przeszczep szpiku (IVIG zmniejsza ryzyko infekcji i choroby GvH w
ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie)

http://www.fda.gov

Niedobory limfocytów T oraz złożone niedobory

odporności

Tolerancja

Zapalenie

Dopełniacz

2014-03-11

9

Polski Rejestr Pierwotnych Niedoborów Odporności 1980-2003

Niedobory odporności komórkowej oraz złożone niedobory odporności

Rodzaj niedoboru odporności

L i c z b a p a c j e n t ó w

Zaburzenia reperacji DNA



Ataksja - teleangiektazja



Zespół Nijmegen

C i ę ż k i e z ło ż o n e n i e d o b o r y o d p o r n o ś c i

Z e s p ó ł W i s k o t t - A l d r i c h

Z e s p ó ł D i G e o r g e ’a

Z e s p ó ł H i p e r - I g M

P i e r w o t n a l i m f o p e n i a C D 4

Z e s p ó ł O m e n n ’a

Z e

s p ó ł B l o o m ’a

M a ło p ły t k o w o ś ć z w i ą z a n a z c h r . X

1 2 3



78



45

19
17
10
6
6
3
2
1

Ogółem

1 8 7

SCID – Ciężki Złożony Niedobór Odporności

Choroba

Względna

częstotliw

ośc

Dziedziczenie Dotknięte komórki Produkt genu/(inne)

Dysgenezja

siateczki

<1

AR

Haematopoietic cells,

lack of lymphoid and

myeloid cells

(deafness)

?

T

−

B

−

NK

+

SCID

15

AR

T,B

rag1/2

15

AR

T,B, (increased

radiosensitivity)

Artemis

Brak

limfocytów T

45

Sprzężony z

chromosomem

X

T, NK

γc

10

AR

T, NK

JAK3

5

AR

T

Il7-Rα

< 5

AR

T

CD3ε or CD3δ albo

CD45, nieznane

ADA

12

AR

T, B, NK,

Chondrodysplazja w

50% przypadków

ADA (lek: PEG-ADA sc

1x/tydz.)

Rich R. et al. 2008

SCID

(oraz CID Zespół Omenna)

– patogeneza 1

Rich R. et al. 2008

Erytrodermia w

zespole Omenna

2014-03-11

9

Polski Rejestr Pierwotnych Niedoborów Odporności 1980-2003

Niedobory odporności komórkowej oraz złożone niedobory odporności

Rodzaj niedoboru odporności

L i c z b a p a c j e n t ó w

Zaburzenia reperacji DNA



Ataksja - teleangiektazja



Zespół Nijmegen

C i ę ż k i e z ło ż o n e n i e d o b o r y o d p o r n o ś c i

Z e s p ó ł W i s k o t t - A l d r i c h

Z e s p ó ł D i G e o r g e ’a

Z e s p ó ł H i p e r - I g M

P i e r w o t n a l i m f o p e n i a C D 4

Z e s p ó ł O m e n n ’a

Z e

s p ó ł B l o o m ’a

M a ło p ły t k o w o ś ć z w i ą z a n a z c h r . X

1 2 3



78



45

19
17
10
6
6
3
2
1

Ogółem

1 8 7

SCID – Ciężki Złożony Niedobór Odporności

Choroba

Względna

częstotliw

ośc

Dziedziczenie Dotknięte komórki Produkt genu/(inne)

Dysgenezja

siateczki

<1

AR

Haematopoietic cells,

lack of lymphoid and

myeloid cells

(deafness)

?

T

−

B

−

NK

+

SCID

15

AR

T,B

rag1/2

15

AR

T,B, (increased

radiosensitivity)

Artemis

Brak

limfocytów T

45

Sprzężony z

chromosomem

X

T, NK

γc

10

AR

T, NK

JAK3

5

AR

T

Il7-Rα

< 5

AR

T

CD3ε or CD3δ albo

CD45, nieznane

ADA

12

AR

T, B, NK,

Chondrodysplazja w

50% przypadków

ADA (lek: PEG-ADA sc

1x/tydz.)

Rich R. et al. 2008

SCID

(oraz CID Zespół Omenna)

– patogeneza 1

Rich R. et al. 2008

Erytrodermia w

zespole Omenna

2014-03-11

9

Polski Rejestr Pierwotnych Niedoborów Odporności 1980-2003

Niedobory odporności komórkowej oraz złożone niedobory odporności

Rodzaj niedoboru odporności

L i c z b a p a c j e n t ó w

Zaburzenia reperacji DNA



Ataksja - teleangiektazja



Zespół Nijmegen

C i ę ż k i e z ło ż o n e n i e d o b o r y o d p o r n o ś c i

Z e s p ó ł W i s k o t t - A l d r i c h

Z e s p ó ł D i G e o r g e ’a

Z e s p ó ł H i p e r - I g M

P i e r w o t n a l i m f o p e n i a C D 4

Z e s p ó ł O m e n n ’a

Z e

s p ó ł B l o o m ’a

M a ło p ły t k o w o ś ć z w i ą z a n a z c h r . X

1 2 3



78



45

19
17
10
6
6
3
2
1

Ogółem

1 8 7

SCID – Ciężki Złożony Niedobór Odporności

Choroba

Względna

częstotliw

ośc

Dziedziczenie Dotknięte komórki Produkt genu/(inne)

Dysgenezja

siateczki

<1

AR

Haematopoietic cells,

lack of lymphoid and

myeloid cells

(deafness)

?

T

−

B

−

NK

+

SCID

15

AR

T,B

rag1/2

15

AR

T,B, (increased

radiosensitivity)

Artemis

Brak

limfocytów T

45

Sprzężony z

chromosomem

X

T, NK

γc

10

AR

T, NK

JAK3

5

AR

T

Il7-Rα

< 5

AR

T

CD3ε or CD3δ albo

CD45, nieznane

ADA

12

AR

T, B, NK,

Chondrodysplazja w

50% przypadków

ADA (lek: PEG-ADA sc

1x/tydz.)

Rich R. et al. 2008

SCID

(oraz CID Zespół Omenna)

– patogeneza 1

Rich R. et al. 2008

Erytrodermia w

zespole Omenna

2014-03-11

10

SCID (oraz CID Choroba Duncana) – patogeneza 3

JAK-3

Rich R. et al. 2008

SCID (oraz CID

PNP & późno występujący niedobór ADA

)

– patogeneza 4

Rich R. et al. 2008

SCID – objawy

J Pediatr 1993; 123:564

ADA

−

T

−

B

-

T

−

B

+

Zespół Omenna Ogółem

Liczba pacjentów

16

51

36

13

116

Pierwsza hospitalizacja

(dni po urodzeniu)

45

0–100

111

0–583

93

0–402

68

0–127

91

0–583

Wiek diagnozy

(dni po urodzeniu)

88

22–

241

167

0–812

141

1–429

118

0–345

142

0–812

Zaburzenia wzrostu (kiedy wzrost pacjenta

mniejszy od docelowego o >2SD)

1.5mo 3.5mo 3mo

1.8mo

2.8mo

Przewlekła biegunka (%)

68

57

64

66

61

Kandydiaza (%)

18

40

48

16

34

Gorączka (%)

6

28

35

16

25

Sepsa (%)

0

4

6

16

5.4

Zapalenie płuc (%)

93

53

58

41

58

Zapalenie opon mózgowych(%)

6

6

3

0

4.4

Infekcje górnych dróg oddechowych (%)

32

14

12

0

14.2

Infekcje patogenami oportunistycznymi (%) 31

24

28

23

26

2014-03-11

10

SCID (oraz CID Choroba Duncana) – patogeneza 3

JAK-3

Rich R. et al. 2008

SCID (oraz CID

PNP & późno występujący niedobór ADA

)

– patogeneza 4

Rich R. et al. 2008

SCID – objawy

J Pediatr 1993; 123:564

ADA

−

T

−

B

-

T

−

B

+

Zespół Omenna Ogółem

Liczba pacjentów

16

51

36

13

116

Pierwsza hospitalizacja

(dni po urodzeniu)

45

0–100

111

0–583

93

0–402

68

0–127

91

0–583

Wiek diagnozy

(dni po urodzeniu)

88

22–

241

167

0–812

141

1–429

118

0–345

142

0–812

Zaburzenia wzrostu (kiedy wzrost pacjenta

mniejszy od docelowego o >2SD)

1.5mo 3.5mo 3mo

1.8mo

2.8mo

Przewlekła biegunka (%)

68

57

64

66

61

Kandydiaza (%)

18

40

48

16

34

Gorączka (%)

6

28

35

16

25

Sepsa (%)

0

4

6

16

5.4

Zapalenie płuc (%)

93

53

58

41

58

Zapalenie opon mózgowych(%)

6

6

3

0

4.4

Infekcje górnych dróg oddechowych (%)

32

14

12

0

14.2

Infekcje patogenami oportunistycznymi (%) 31

24

28

23

26

2014-03-11

10

SCID (oraz CID Choroba Duncana) – patogeneza 3

JAK-3

Rich R. et al. 2008

SCID (oraz CID

PNP & późno występujący niedobór ADA

)

– patogeneza 4

Rich R. et al. 2008

SCID – objawy

J Pediatr 1993; 123:564

ADA

−

T

−

B

-

T

−

B

+

Zespół Omenna Ogółem

Liczba pacjentów

16

51

36

13

116

Pierwsza hospitalizacja

(dni po urodzeniu)

45

0–100

111

0–583

93

0–402

68

0–127

91

0–583

Wiek diagnozy

(dni po urodzeniu)

88

22–

241

167

0–812

141

1–429

118

0–345

142

0–812

Zaburzenia wzrostu (kiedy wzrost pacjenta

mniejszy od docelowego o >2SD)

1.5mo 3.5mo 3mo

1.8mo

2.8mo

Przewlekła biegunka (%)

68

57

64

66

61

Kandydiaza (%)

18

40

48

16

34

Gorączka (%)

6

28

35

16

25

Sepsa (%)

0

4

6

16

5.4

Zapalenie płuc (%)

93

53

58

41

58

Zapalenie opon mózgowych(%)

6

6

3

0

4.4

Infekcje górnych dróg oddechowych (%)

32

14

12

0

14.2

Infekcje patogenami oportunistycznymi (%) 31

24

28

23

26

2014-03-11

11

SCID – diagnoza

NEJM 1990; 323:1422

Mediana

Dolny limit

Górny limit

T

Niedobór
limfocytów T

T

Niedobór
limfocytów T
i B

Lab of Exp Transplant

Wiek [miesiące]

Proliferacja limfocytów (T)

Trzonkowski et al. Transplantation 2006

MLR

c

o

n

tr

o

l

c

o

n

tr

o

l

1

:

0

8

:

1

4

:

1

2

:

1

1

:

1

0

.5

:

1

0

.2

5

:

1

0

.1

2

5

:

1

0

:

1

0

:

2

Stymulacja z alloantygenami



MLR (Mixed lymphocyte reaction – mieszana hodowla limfocytów) -

limfocyty stymuluje się naświetlonymi limfocytami niezgodnymi w

zakresie HLA (allogeniczne) lub stymulatorami limfocytów i inkubuje

3-7 dni; na ostatnie 12-16h dodaje się znakowane 3H-tymidyną

nukleotydy i mierzy się syntezę DNA (proliferację) w czytniku LSC

SCID – diagnoza

Proliferacja limfocytów (T)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

SCID – diagnoza

2014-03-11

11

SCID – diagnoza

NEJM 1990; 323:1422

Mediana

Dolny limit

Górny limit

T

Niedobór
limfocytów T

T

Niedobór
limfocytów T
i B

Lab of Exp Transplant

Wiek [miesiące]

Proliferacja limfocytów (T)

Trzonkowski et al. Transplantation 2006

MLR

c

o

n

tr

o

l

c

o

n

tr

o

l

1

:

0

8

:

1

4

:

1

2

:

1

1

:

1

0

.5

:

1

0

.2

5

:

1

0

.1

2

5

:

1

0

:

1

0

:

2

Stymulacja z alloantygenami



MLR (Mixed lymphocyte reaction – mieszana hodowla limfocytów) -

limfocyty stymuluje się naświetlonymi limfocytami niezgodnymi w

zakresie HLA (allogeniczne) lub stymulatorami limfocytów i inkubuje

3-7 dni; na ostatnie 12-16h dodaje się znakowane 3H-tymidyną

nukleotydy i mierzy się syntezę DNA (proliferację) w czytniku LSC

SCID – diagnoza

Proliferacja limfocytów (T)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

SCID – diagnoza

2014-03-11

11

SCID – diagnoza

NEJM 1990; 323:1422

Mediana

Dolny limit

Górny limit

T

Niedobór
limfocytów T

T

Niedobór
limfocytów T
i B

Lab of Exp Transplant

Wiek [miesiące]

Proliferacja limfocytów (T)

Trzonkowski et al. Transplantation 2006

MLR

c

o

n

tr

o

l

c

o

n

tr

o

l

1

:

0

8

:

1

4

:

1

2

:

1

1

:

1

0

.5

:

1

0

.2

5

:

1

0

.1

2

5

:

1

0

:

1

0

:

2

Stymulacja z alloantygenami



MLR (Mixed lymphocyte reaction – mieszana hodowla limfocytów) -

limfocyty stymuluje się naświetlonymi limfocytami niezgodnymi w

zakresie HLA (allogeniczne) lub stymulatorami limfocytów i inkubuje

3-7 dni; na ostatnie 12-16h dodaje się znakowane 3H-tymidyną

nukleotydy i mierzy się syntezę DNA (proliferację) w czytniku LSC

SCID – diagnoza

Proliferacja limfocytów (T)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

SCID – diagnoza

2014-03-11

12

Jak bardzo

chciałabym

być razem z

mamą!

SCID – postępowanie



Dzieci z grupy ryzyka nie mogą otrzymywać żywych szczepionek



Wszystkie produkty krwi muszą zostać napromieniowane przed
podaniem



Profilaktyczna antybiotykoterapia



Transplantacja szpiku kostnego jako „terapia z wyboru”
po zdiagnozowaniu typu niedoboru (terapia nie jest
równie skuteczna w przypadku wszystkich typów
niedoborów)



Pegylowana deaminaza adenozyny (PEG-ADA) -cotygodniowe iniekcje sc
ADA



Terapia genowa (niedobór ADA)

SCID – postępowanie

Ostre GvHD po przeszczepie szpiku kostnego u

pacjenta z ciężkim złożonym niedoborem odporności

2014-03-11

12

Jak bardzo

chciałabym

być razem z

mamą!

SCID – postępowanie



Dzieci z grupy ryzyka nie mogą otrzymywać żywych szczepionek



Wszystkie produkty krwi muszą zostać napromieniowane przed
podaniem



Profilaktyczna antybiotykoterapia



Transplantacja szpiku kostnego jako „terapia z wyboru”
po zdiagnozowaniu typu niedoboru (terapia nie jest
równie skuteczna w przypadku wszystkich typów
niedoborów)



Pegylowana deaminaza adenozyny (PEG-ADA) -cotygodniowe iniekcje sc
ADA



Terapia genowa (niedobór ADA)

SCID – postępowanie

Ostre GvHD po przeszczepie szpiku kostnego u

pacjenta z ciężkim złożonym niedoborem odporności

2014-03-11

12

Jak bardzo

chciałabym

być razem z

mamą!

SCID – postępowanie



Dzieci z grupy ryzyka nie mogą otrzymywać żywych szczepionek



Wszystkie produkty krwi muszą zostać napromieniowane przed
podaniem



Profilaktyczna antybiotykoterapia



Transplantacja szpiku kostnego jako „terapia z wyboru”
po zdiagnozowaniu typu niedoboru (terapia nie jest
równie skuteczna w przypadku wszystkich typów
niedoborów)



Pegylowana deaminaza adenozyny (PEG-ADA) -cotygodniowe iniekcje sc
ADA



Terapia genowa (niedobór ADA)

SCID – postępowanie

Ostre GvHD po przeszczepie szpiku kostnego u

pacjenta z ciężkim złożonym niedoborem odporności

2014-03-11

13

Rozsiew prątka BCG u pacjentów z

ciężkim złożonym niedoborem odporności

Szczepienie żywymi szczepionkami u dzieci z

pierwotnymi niedoborami odporności

Przeciwwskazanie do szczepień żywymi

• Ciężkie złożone niedobory odporności

szczepionkami

• Zaburzenia limfocytów T

• Agammaglobulinemia

• Pospolity zmienny niedobór odporności

• Dysgammaglobulinemia IgG

Można szczepić przeciwko odrze, śwince

• Przewlekła choroba ziarniniakowa

i różyczce oraz żywą Polio. Szczepienie

• Neutropenia > 1000/



l

BCG należy rozważyć jedynie w przypadku

• inne zaburzenia układu komórek żernych

wysokiego ryzyka zakażenia

• niedobory dopełniacza

Można szczepić przeciwko odrze, śwince

• Niedobory IgA

i różyczce oraz inaktywowaną Polio,

a szczepienie BCG w przypadku wysokiego

ryzyka zakażenia

Można szczepić według kalendarza

• Niedobory podklas IgG

szczepień wszystkimi szczepionkami

• Niedobory swoistych przeciwciał

Terapia genowa w immunologii

Rich et al. Clinical Immunology 2008

1. Izolacja HKM

CD34+ ze szpiku

3. Łagodna chemioterapia w celu

zniszczenia autologicznego szpiku

2. Transfer genu w

wektorze do komórek

CD34+

4. Podanie

zmodyfikowanych

komórek CD34+

pacjentowi

Możliwy jest także

allogeniczny

przeszczep szpiku

lub PBSC, ale

pozostaje problem

dawców i powikłań

po przeszczepie

2014-03-11

13

Rozsiew prątka BCG u pacjentów z

ciężkim złożonym niedoborem odporności

Szczepienie żywymi szczepionkami u dzieci z

pierwotnymi niedoborami odporności

Przeciwwskazanie do szczepień żywymi

• Ciężkie złożone niedobory odporności

szczepionkami

• Zaburzenia limfocytów T

• Agammaglobulinemia

• Pospolity zmienny niedobór odporności

• Dysgammaglobulinemia IgG

Można szczepić przeciwko odrze, śwince

• Przewlekła choroba ziarniniakowa

i różyczce oraz żywą Polio. Szczepienie

• Neutropenia > 1000/



l

BCG należy rozważyć jedynie w przypadku

• inne zaburzenia układu komórek żernych

wysokiego ryzyka zakażenia

• niedobory dopełniacza

Można szczepić przeciwko odrze, śwince

• Niedobory IgA

i różyczce oraz inaktywowaną Polio,

a szczepienie BCG w przypadku wysokiego

ryzyka zakażenia

Można szczepić według kalendarza

• Niedobory podklas IgG

szczepień wszystkimi szczepionkami

• Niedobory swoistych przeciwciał

Terapia genowa w immunologii

Rich et al. Clinical Immunology 2008

1. Izolacja HKM

CD34+ ze szpiku

3. Łagodna chemioterapia w celu

zniszczenia autologicznego szpiku

2. Transfer genu w

wektorze do komórek

CD34+

4. Podanie

zmodyfikowanych

komórek CD34+

pacjentowi

Możliwy jest także

allogeniczny

przeszczep szpiku

lub PBSC, ale

pozostaje problem

dawców i powikłań

po przeszczepie

2014-03-11

13

Rozsiew prątka BCG u pacjentów z

ciężkim złożonym niedoborem odporności

Szczepienie żywymi szczepionkami u dzieci z

pierwotnymi niedoborami odporności

Przeciwwskazanie do szczepień żywymi

• Ciężkie złożone niedobory odporności

szczepionkami

• Zaburzenia limfocytów T

• Agammaglobulinemia

• Pospolity zmienny niedobór odporności

• Dysgammaglobulinemia IgG

Można szczepić przeciwko odrze, śwince

• Przewlekła choroba ziarniniakowa

i różyczce oraz żywą Polio. Szczepienie

• Neutropenia > 1000/



l

BCG należy rozważyć jedynie w przypadku

• inne zaburzenia układu komórek żernych

wysokiego ryzyka zakażenia

• niedobory dopełniacza

Można szczepić przeciwko odrze, śwince

• Niedobory IgA

i różyczce oraz inaktywowaną Polio,

a szczepienie BCG w przypadku wysokiego

ryzyka zakażenia

Można szczepić według kalendarza

• Niedobory podklas IgG

szczepień wszystkimi szczepionkami

• Niedobory swoistych przeciwciał

Terapia genowa w immunologii

Rich et al. Clinical Immunology 2008

1. Izolacja HKM

CD34+ ze szpiku

3. Łagodna chemioterapia w celu

zniszczenia autologicznego szpiku

2. Transfer genu w

wektorze do komórek

CD34+

4. Podanie

zmodyfikowanych

komórek CD34+

pacjentowi

Możliwy jest także

allogeniczny

przeszczep szpiku

lub PBSC, ale

pozostaje problem

dawców i powikłań

po przeszczepie

2014-03-11

14

Terapia genowa w immunologii

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Terapia genowa w immunologii

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Wektory dla transferu genów

Wirusowe

Inne

Adenovirusy

nagie DNA

Adeno-associated virusy

Liposomy

Herpes simplex virus

Opłaszczone złotem DNA

Epstein–Barr virus

Koniugaty cząsteczkowe

Retrovirusy :

Mysi oncoretrovirus

Lentivirus ssaków

Foamy virus

Koci oncoretrovirus

Ptasi sarcoma–leukosis virus

Terapia genowa w immunologii–pierwotne niedobory odporności

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Gen

Model zwierzęcy

terapii

Transfer in vitro w

komórkach człowieka

Próba kliniczna

Niedobór ADA

ADA

Tak

Tak

Sukces

CGD (X-linked)

gp91phox

Tak

Tak

Sukces

CGD (autosomal)

p47phox

Tak

Tak

Brak remisji

LAD type I

CD18

Tak

Tak

Brak remisji

XSCID

IL2RG (common

chain)

Tak

Tak

Sukces

JAK3-SCID

JAK3

(transdukcja z

common chain)

Tak

Tak

Brak remisji

Hyper IgM typ 1

CD40L

Tak, ale indukuje

chłoniaki

Tak

nie

Zespół Wiskott–
Aldricha

WASP

Tak

Tak

nie

X-linked
agammaglobulinem
ia

BTK

Tak

Nie

nie

RAG1/2 deficiency

RAG 1/2

Tak, ale indukuje

chłoniaki

Nie

nie

IL7RA deficiency

IL7RA

Tak

Tak

nie

2014-03-11

14

Terapia genowa w immunologii

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Terapia genowa w immunologii

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Wektory dla transferu genów

Wirusowe

Inne

Adenovirusy

nagie DNA

Adeno-associated virusy

Liposomy

Herpes simplex virus

Opłaszczone złotem DNA

Epstein–Barr virus

Koniugaty cząsteczkowe

Retrovirusy :

Mysi oncoretrovirus

Lentivirus ssaków

Foamy virus

Koci oncoretrovirus

Ptasi sarcoma–leukosis virus

Terapia genowa w immunologii–pierwotne niedobory odporności

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Gen

Model zwierzęcy

terapii

Transfer in vitro w

komórkach człowieka

Próba kliniczna

Niedobór ADA

ADA

Tak

Tak

Sukces

CGD (X-linked)

gp91phox

Tak

Tak

Sukces

CGD (autosomal)

p47phox

Tak

Tak

Brak remisji

LAD type I

CD18

Tak

Tak

Brak remisji

XSCID

IL2RG (common

chain)

Tak

Tak

Sukces

JAK3-SCID

JAK3

(transdukcja z

common chain)

Tak

Tak

Brak remisji

Hyper IgM typ 1

CD40L

Tak, ale indukuje

chłoniaki

Tak

nie

Zespół Wiskott–
Aldricha

WASP

Tak

Tak

nie

X-linked
agammaglobulinem
ia

BTK

Tak

Nie

nie

RAG1/2 deficiency

RAG 1/2

Tak, ale indukuje

chłoniaki

Nie

nie

IL7RA deficiency

IL7RA

Tak

Tak

nie

2014-03-11

14

Terapia genowa w immunologii

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Terapia genowa w immunologii

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Wektory dla transferu genów

Wirusowe

Inne

Adenovirusy

nagie DNA

Adeno-associated virusy

Liposomy

Herpes simplex virus

Opłaszczone złotem DNA

Epstein–Barr virus

Koniugaty cząsteczkowe

Retrovirusy :

Mysi oncoretrovirus

Lentivirus ssaków

Foamy virus

Koci oncoretrovirus

Ptasi sarcoma–leukosis virus

Terapia genowa w immunologii–pierwotne niedobory odporności

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Gen

Model zwierzęcy

terapii

Transfer in vitro w

komórkach człowieka

Próba kliniczna

Niedobór ADA

ADA

Tak

Tak

Sukces

CGD (X-linked)

gp91phox

Tak

Tak

Sukces

CGD (autosomal)

p47phox

Tak

Tak

Brak remisji

LAD type I

CD18

Tak

Tak

Brak remisji

XSCID

IL2RG (common

chain)

Tak

Tak

Sukces

JAK3-SCID

JAK3

(transdukcja z

common chain)

Tak

Tak

Brak remisji

Hyper IgM typ 1

CD40L

Tak, ale indukuje

chłoniaki

Tak

nie

Zespół Wiskott–
Aldricha

WASP

Tak

Tak

nie

X-linked
agammaglobulinem
ia

BTK

Tak

Nie

nie

RAG1/2 deficiency

RAG 1/2

Tak, ale indukuje

chłoniaki

Nie

nie

IL7RA deficiency

IL7RA

Tak

Tak

nie

2014-03-11

15

CID – Złożony Niedobór Odporności

[Częściowe niedobory limfocytów T- obecne nieliczne limfocyty T]

Defekt

Dziedz Fenotyp

Czynnik molekularny

Niedobór MHC klasy II

(Zespół nagich

limfocytów)

AR

Zaburzenia ekspresji MHC klasy II

transaktywator A,

CIITA; B –

RFXANK; C -

RFX5; D - RFXAP

Niedobory CD3

AR

Łagodny niedobór limfocytów T

CD3 γ, CD3 ε

Niedobory aktywacji-

niska ekspresja CD8 lub

zmieniona ekspresja CD4,

Zaburzenia napływu Ca2+,

niedobór CD25

AR

AR

AR

Zaburzenia funkcji limfocytów T

Zaburzenia funkcji limfocytów T

Zaburzenia funkcji limfocytów T

ZAP70

ORAI1

CD25

Niedobór PNP

Niedobór ADA (późne

wystąpienie)

AR

AR

Postępujący niedobór limfocytów T

Objawy neurologiczne, postępujący

niedobór limfocytów T

PNP

ADA

Zespół Omenna

[SCID z hipereozynofilią ]

AR

Aktywowane limfocyty T w skórze i

przewodzie pokarmowym,

oligoklonalność, hipereozynofilią,Th-2

limfocytoza (rozsiana erytrodermia,

wyłysienia, hepatosplenomegalia,

lymfadenopatia)

RAG1, RAG2

Artemis, IL-Rα,

niska ekspresja

AIRE

Niedobór limfocytów T

sprzężo. z ch.X (XL) (Ch.

Duncana, Zespół Purtilo

XL

Progressive T cell ID, EBV-induced

hepatitis, aplastic anemia, B-cell

lymphoma

Łagodny niedobór

IL2R γ w XL SCID

CID – objawy i diagnozowanie

J Pediatr 1998



Nawracające ciężkie infekcje



Choroby autoimmunizacyjne



Alergie



Nowotwory

Niedobory limfocytów T związane z objawami

nieimmunologicznymi



Zespół DiGeorge’a

– zaburzenia rozwoju III i IV łuku skrzelowego

(delecja 22q11.2 – gen TBX1 – gen związany z rozwojem serca):



Aplazja grasicy

(zwykle częściowa)



Niska liczba limfocytów T i brak IgA



Aplazja przytarczyc



Wady serca



Nieprawidłowości w budowie twarzy

(mikrognatia, krótka

przegroda wargi górnej, nisko osadzone uszy)



Opóźnienie rozwoju intelektualnego, zaburzenia ssania,

zaburzenia mowy



BMT albo przeszczep grasicy

Rich R. et al. 2008

2014-03-11

15

CID – Złożony Niedobór Odporności

[Częściowe niedobory limfocytów T- obecne nieliczne limfocyty T]

Defekt

Dziedz Fenotyp

Czynnik molekularny

Niedobór MHC klasy II

(Zespół nagich

limfocytów)

AR

Zaburzenia ekspresji MHC klasy II

transaktywator A,

CIITA; B –

RFXANK; C -

RFX5; D - RFXAP

Niedobory CD3

AR

Łagodny niedobór limfocytów T

CD3 γ, CD3 ε

Niedobory aktywacji-

niska ekspresja CD8 lub

zmieniona ekspresja CD4,

Zaburzenia napływu Ca2+,

niedobór CD25

AR

AR

AR

Zaburzenia funkcji limfocytów T

Zaburzenia funkcji limfocytów T

Zaburzenia funkcji limfocytów T

ZAP70

ORAI1

CD25

Niedobór PNP

Niedobór ADA (późne

wystąpienie)

AR

AR

Postępujący niedobór limfocytów T

Objawy neurologiczne, postępujący

niedobór limfocytów T

PNP

ADA

Zespół Omenna

[SCID z hipereozynofilią ]

AR

Aktywowane limfocyty T w skórze i

przewodzie pokarmowym,

oligoklonalność, hipereozynofilią,Th-2

limfocytoza (rozsiana erytrodermia,

wyłysienia, hepatosplenomegalia,

lymfadenopatia)

RAG1, RAG2

Artemis, IL-Rα,

niska ekspresja

AIRE

Niedobór limfocytów T

sprzężo. z ch.X (XL) (Ch.

Duncana, Zespół Purtilo

XL

Progressive T cell ID, EBV-induced

hepatitis, aplastic anemia, B-cell

lymphoma

Łagodny niedobór

IL2R γ w XL SCID

CID – objawy i diagnozowanie

J Pediatr 1998



Nawracające ciężkie infekcje



Choroby autoimmunizacyjne



Alergie



Nowotwory

Niedobory limfocytów T związane z objawami

nieimmunologicznymi



Zespół DiGeorge’a

– zaburzenia rozwoju III i IV łuku skrzelowego

(delecja 22q11.2 – gen TBX1 – gen związany z rozwojem serca):



Aplazja grasicy

(zwykle częściowa)



Niska liczba limfocytów T i brak IgA



Aplazja przytarczyc



Wady serca



Nieprawidłowości w budowie twarzy

(mikrognatia, krótka

przegroda wargi górnej, nisko osadzone uszy)



Opóźnienie rozwoju intelektualnego, zaburzenia ssania,

zaburzenia mowy



BMT albo przeszczep grasicy

Rich R. et al. 2008

2014-03-11

15

CID – Złożony Niedobór Odporności

[Częściowe niedobory limfocytów T- obecne nieliczne limfocyty T]

Defekt

Dziedz Fenotyp

Czynnik molekularny

Niedobór MHC klasy II

(Zespół nagich

limfocytów)

AR

Zaburzenia ekspresji MHC klasy II

transaktywator A,

CIITA; B –

RFXANK; C -

RFX5; D - RFXAP

Niedobory CD3

AR

Łagodny niedobór limfocytów T

CD3 γ, CD3 ε

Niedobory aktywacji-

niska ekspresja CD8 lub

zmieniona ekspresja CD4,

Zaburzenia napływu Ca2+,

niedobór CD25

AR

AR

AR

Zaburzenia funkcji limfocytów T

Zaburzenia funkcji limfocytów T

Zaburzenia funkcji limfocytów T

ZAP70

ORAI1

CD25

Niedobór PNP

Niedobór ADA (późne

wystąpienie)

AR

AR

Postępujący niedobór limfocytów T

Objawy neurologiczne, postępujący

niedobór limfocytów T

PNP

ADA

Zespół Omenna

[SCID z hipereozynofilią ]

AR

Aktywowane limfocyty T w skórze i

przewodzie pokarmowym,

oligoklonalność, hipereozynofilią,Th-2

limfocytoza (rozsiana erytrodermia,

wyłysienia, hepatosplenomegalia,

lymfadenopatia)

RAG1, RAG2

Artemis, IL-Rα,

niska ekspresja

AIRE

Niedobór limfocytów T

sprzężo. z ch.X (XL) (Ch.

Duncana, Zespół Purtilo

XL

Progressive T cell ID, EBV-induced

hepatitis, aplastic anemia, B-cell

lymphoma

Łagodny niedobór

IL2R γ w XL SCID

CID – objawy i diagnozowanie

J Pediatr 1998



Nawracające ciężkie infekcje



Choroby autoimmunizacyjne



Alergie



Nowotwory

Niedobory limfocytów T związane z objawami

nieimmunologicznymi



Zespół DiGeorge’a

– zaburzenia rozwoju III i IV łuku skrzelowego

(delecja 22q11.2 – gen TBX1 – gen związany z rozwojem serca):



Aplazja grasicy

(zwykle częściowa)



Niska liczba limfocytów T i brak IgA



Aplazja przytarczyc



Wady serca



Nieprawidłowości w budowie twarzy

(mikrognatia, krótka

przegroda wargi górnej, nisko osadzone uszy)



Opóźnienie rozwoju intelektualnego, zaburzenia ssania,

zaburzenia mowy



BMT albo przeszczep grasicy

Rich R. et al. 2008

2014-03-11

16

Niedobory odporności związane z komórkami

fagocytującymi

TOLERANCJA

ZAPALENIE

DOPEŁNIACZ

Rodzaj niedoboru odporności

L i c z b a p a c j e n t ó w

Przewlekła choroba ziarniniakowa

3 1

N

e u t r o p e n i e

3 9

A s p l e n i a w r o d z o n a

4

Z e s p ó ł C h e d i a k - H i g a s h i

1

Z e s p ó ł S h w a c h m a n ’a

1

N i e d o b ó r m i e l o p e r o k s y d a z y

1

Ogółem

7 7

Polski Rejestr Pierwotnych Niedoborów Odporności 1980-2003

Zaburzenia fagocytozy

Niedobory związane z liczbą

[



500/uL (przewlekłe jeśli trwają > 6

miesięcy]

Niedobory związane z funkcją

Niedobory odporności związane z komórkami fagocytującymi

2014-03-11

16

Niedobory odporności związane z komórkami

fagocytującymi

TOLERANCJA

ZAPALENIE

DOPEŁNIACZ

Rodzaj niedoboru odporności

L i c z b a p a c j e n t ó w

Przewlekła choroba ziarniniakowa

3 1

N

e u t r o p e n i e

3 9

A s p l e n i a w r o d z o n a

4

Z e s p ó ł C h e d i a k - H i g a s h i

1

Z e s p ó ł S h w a c h m a n ’a

1

N i e d o b ó r m i e l o p e r o k s y d a z y

1

Ogółem

7 7

Polski Rejestr Pierwotnych Niedoborów Odporności 1980-2003

Zaburzenia fagocytozy

Niedobory związane z liczbą

[



500/uL (przewlekłe jeśli trwają > 6

miesięcy]

Niedobory związane z funkcją

Niedobory odporności związane z komórkami fagocytującymi

2014-03-11

16

Niedobory odporności związane z komórkami

fagocytującymi

TOLERANCJA

ZAPALENIE

DOPEŁNIACZ

Rodzaj niedoboru odporności

L i c z b a p a c j e n t ó w

Przewlekła choroba ziarniniakowa

3 1

N

e u t r o p e n i e

3 9

A s p l e n i a w r o d z o n a

4

Z e s p ó ł C h e d i a k - H i g a s h i

1

Z e s p ó ł S h w a c h m a n ’a

1

N i e d o b ó r m i e l o p e r o k s y d a z y

1

Ogółem

7 7

Polski Rejestr Pierwotnych Niedoborów Odporności 1980-2003

Zaburzenia fagocytozy

Niedobory związane z liczbą

[



500/uL (przewlekłe jeśli trwają > 6

miesięcy]

Niedobory związane z funkcją

Niedobory odporności związane z komórkami fagocytującymi

2014-03-11

17

Niedobory związane z liczbą

[



500/uL (przewlekłe jeśli trwają > 6

miesięcy]

Niedobór cząsteczek adhezyjnych

- LAD 1 [niedobór łańcucha β2 integryn(CD18)]

- LAD 2 [niedobór antygenu sialyl Lewis X

(sCD15)]

- LAD 3 = LADIII [niedawno wykryty defekt,

zaburzenia aktywacji integryn spowodowane

mutacją w genie kindliny3 (FERMT3)]

Hematologiczne:

-Zespół Kostmanna (ciężka wrodzona

neutropenia)

-Cykliczna neutropenia

-MDS, białaczka, anemia aplastyczna

Immunologiczne:

- Zespół Chediaka-Higashiego

- Hipoplazja chrząstek i włosów

- SCID (dysgenezja siateczki)

- Zespół hiper IgM

- Wrodzona dyskeratoza

- Autoimmunologiczna neutropenia

Infekcyjne:

- spowodowane przez patogeny-gł. HIV,

Parwowirusy, EBV, CMV, Plasmodium

Metaboliczne:

- Choroba Gauchera, glikogenoza typu Ib

- Niedobór transkobalaminy, kw.foliowego,B12

Inne:- Choroba Schwachmanna-Diamonda

- Radio-/chemioterapia, leki, toksyny, dializa

- Sekwestracja w układzie siateczkowo-

śródbłonkowym

Przewlekła choroba ziarniniakowa

(CGD)

- gp91 (sprzężona z chromosomem X)

- p22

phox

- p47

phox

- p67

phox

Zespół hiper-IgE nawracające

infekcje (HIES albo Zespół Hioba)

Niedobór mieloperoksydazy (MPO)
Niedobory związane z IFNγ oraz

monocytami

- całkowity/częściowy niedobór IFNγR1

-całkowity/częściowy niedobór IFNγR2

- niedobór IL12p40

- niedobór IL12R

Niedobory odporności związane z komórkami fagocytującymi



Nawracające, zagrażające życiu infekcje ropne, często

bakteriami otoczkowymi

Niedobory odporności związane z komórkami

fagocytującymi-

objawy



Zahamowanie rozwoju neutrofilów (mielopoezy)
na poziomie promielocyta w Chorobie Kostmanna
(ciężka wrodzona neutropenia; długotrwała
terapia G-CSF zwiększa liczbę neutrofilów i
chroni przed infekcjami, lecz równoczesnie
zwiększa ryzyko białaczki)



Ciężka neutropenia związana z zaburzeniami
tworzenia lizosomów (gen LYST) w Zespole
Chediaka-Higashiego; prowadzi do powstania
olbrzymich lizosomów w granulocytach,
melanocytach, neuronach, komórkach włosów,
fibroblastach, co wpływa na funkcje tych
komórek



Łagodna neutropenia razem z innymi cytopeniami
w Zespole Schwachmana-Diamonda–
zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki oraz
wady kośćca i mięśni szkieletowych

Niedobory odporności związane z komórkami fagocytującymi

- patogeneza

2014-03-11

17

Niedobory związane z liczbą

[



500/uL (przewlekłe jeśli trwają > 6

miesięcy]

Niedobór cząsteczek adhezyjnych

- LAD 1 [niedobór łańcucha β2 integryn(CD18)]

- LAD 2 [niedobór antygenu sialyl Lewis X

(sCD15)]

- LAD 3 = LADIII [niedawno wykryty defekt,

zaburzenia aktywacji integryn spowodowane

mutacją w genie kindliny3 (FERMT3)]

Hematologiczne:

-Zespół Kostmanna (ciężka wrodzona

neutropenia)

-Cykliczna neutropenia

-MDS, białaczka, anemia aplastyczna

Immunologiczne:

- Zespół Chediaka-Higashiego

- Hipoplazja chrząstek i włosów

- SCID (dysgenezja siateczki)

- Zespół hiper IgM

- Wrodzona dyskeratoza

- Autoimmunologiczna neutropenia

Infekcyjne:

- spowodowane przez patogeny-gł. HIV,

Parwowirusy, EBV, CMV, Plasmodium

Metaboliczne:

- Choroba Gauchera, glikogenoza typu Ib

- Niedobór transkobalaminy, kw.foliowego,B12

Inne:- Choroba Schwachmanna-Diamonda

- Radio-/chemioterapia, leki, toksyny, dializa

- Sekwestracja w układzie siateczkowo-

śródbłonkowym

Przewlekła choroba ziarniniakowa

(CGD)

- gp91 (sprzężona z chromosomem X)

- p22

phox

- p47

phox

- p67

phox

Zespół hiper-IgE nawracające

infekcje (HIES albo Zespół Hioba)

Niedobór mieloperoksydazy (MPO)
Niedobory związane z IFNγ oraz

monocytami

- całkowity/częściowy niedobór IFNγR1

-całkowity/częściowy niedobór IFNγR2

- niedobór IL12p40

- niedobór IL12R

Niedobory odporności związane z komórkami fagocytującymi



Nawracające, zagrażające życiu infekcje ropne, często

bakteriami otoczkowymi

Niedobory odporności związane z komórkami

fagocytującymi-

objawy



Zahamowanie rozwoju neutrofilów (mielopoezy)
na poziomie promielocyta w Chorobie Kostmanna
(ciężka wrodzona neutropenia; długotrwała
terapia G-CSF zwiększa liczbę neutrofilów i
chroni przed infekcjami, lecz równoczesnie
zwiększa ryzyko białaczki)



Ciężka neutropenia związana z zaburzeniami
tworzenia lizosomów (gen LYST) w Zespole
Chediaka-Higashiego; prowadzi do powstania
olbrzymich lizosomów w granulocytach,
melanocytach, neuronach, komórkach włosów,
fibroblastach, co wpływa na funkcje tych
komórek



Łagodna neutropenia razem z innymi cytopeniami
w Zespole Schwachmana-Diamonda–
zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki oraz
wady kośćca i mięśni szkieletowych

Niedobory odporności związane z komórkami fagocytującymi

- patogeneza

2014-03-11

17

Niedobory związane z liczbą

[



500/uL (przewlekłe jeśli trwają > 6

miesięcy]

Niedobór cząsteczek adhezyjnych

- LAD 1 [niedobór łańcucha β2 integryn(CD18)]

- LAD 2 [niedobór antygenu sialyl Lewis X

(sCD15)]

- LAD 3 = LADIII [niedawno wykryty defekt,

zaburzenia aktywacji integryn spowodowane

mutacją w genie kindliny3 (FERMT3)]

Hematologiczne:

-Zespół Kostmanna (ciężka wrodzona

neutropenia)

-Cykliczna neutropenia

-MDS, białaczka, anemia aplastyczna

Immunologiczne:

- Zespół Chediaka-Higashiego

- Hipoplazja chrząstek i włosów

- SCID (dysgenezja siateczki)

- Zespół hiper IgM

- Wrodzona dyskeratoza

- Autoimmunologiczna neutropenia

Infekcyjne:

- spowodowane przez patogeny-gł. HIV,

Parwowirusy, EBV, CMV, Plasmodium

Metaboliczne:

- Choroba Gauchera, glikogenoza typu Ib

- Niedobór transkobalaminy, kw.foliowego,B12

Inne:- Choroba Schwachmanna-Diamonda

- Radio-/chemioterapia, leki, toksyny, dializa

- Sekwestracja w układzie siateczkowo-

śródbłonkowym

Przewlekła choroba ziarniniakowa

(CGD)

- gp91 (sprzężona z chromosomem X)

- p22

phox

- p47

phox

- p67

phox

Zespół hiper-IgE nawracające

infekcje (HIES albo Zespół Hioba)

Niedobór mieloperoksydazy (MPO)
Niedobory związane z IFNγ oraz

monocytami

- całkowity/częściowy niedobór IFNγR1

-całkowity/częściowy niedobór IFNγR2

- niedobór IL12p40

- niedobór IL12R

Niedobory odporności związane z komórkami fagocytującymi



Nawracające, zagrażające życiu infekcje ropne, często

bakteriami otoczkowymi

Niedobory odporności związane z komórkami

fagocytującymi-

objawy



Zahamowanie rozwoju neutrofilów (mielopoezy)
na poziomie promielocyta w Chorobie Kostmanna
(ciężka wrodzona neutropenia; długotrwała
terapia G-CSF zwiększa liczbę neutrofilów i
chroni przed infekcjami, lecz równoczesnie
zwiększa ryzyko białaczki)



Ciężka neutropenia związana z zaburzeniami
tworzenia lizosomów (gen LYST) w Zespole
Chediaka-Higashiego; prowadzi do powstania
olbrzymich lizosomów w granulocytach,
melanocytach, neuronach, komórkach włosów,
fibroblastach, co wpływa na funkcje tych
komórek



Łagodna neutropenia razem z innymi cytopeniami
w Zespole Schwachmana-Diamonda–
zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki oraz
wady kośćca i mięśni szkieletowych

Niedobory odporności związane z komórkami fagocytującymi

- patogeneza

2014-03-11

18



Ciężka neutropenia związana z nieprawidłowym
tworzeniem się lizosomów (gen LYST); prowadzi do
powstania olbrzymich lizosomów w granulocytach,
melanocytach, neuronach, komórkach włosów,
fibroblastach, co wpływa na funkcje tych komórek

- Ciężkie nawracające infekcje są główną przyczyną

śmierci z uwagi na neutropenię i zaburzenia funkcji
komórek NK

- Albinizm (lub przynajmniej hipopigmentacja)
- Zaburzenia wzrostu i opóźnienie rozwoju umysłowego,

epilepsja, obwodowa neuropatia

- Ryzyko chorób limfoproliferacyjnych
- Najgorsza prognoza w fazie nasilenia: żółtaczka,

hepatosplenomegalia, limfadenopatia, pancytopenia

Zespół Chediaka-Higashiego

Rich R. et al. 2008

Jackson Laboratory

Zaburzenia adhezji komórek fagocytujących

- patogeneza

Aktywacja

integryn

przez

kindlinę3

Kindlina

– zaburzenia aktywacji integryn

CD15s

– zaburzenia toczenia

CD11a/CD18=LFA-1

– zaburzenia adhezji i aktywacji dopełniacza

CD11b/CD18=CR3

– zaburzenia adhezji i aktywacji dopełniacza

CD11c/CD18=CD4

– zaburzenia adhezji i aktywacji dopełniacza

Zaburzenia adhezji komórek fagocytujących

Rich R. et al. 2008



Pierwszym objawem zaburzeń adhezji komórek fagocytujących jest opóźnione oddzielenie
się pępowiny



Ciężkie infekcje

S. aureus, Pseudomonas, Klebsiella



Zaburzenia chemotaksji, rumień i brak ropy w ogniskach infekcji (ropa nie powstaje)



5-20x więcej neutrofilów we krwi obwodowej



Owrzodzenia martwicze i opóźnione gojenie się ran



Owrzodzenia jamy ustnej i ciężkie zapalenia przyzębia prowadzące do utraty wszystkich
zębów

2014-03-11

18



Ciężka neutropenia związana z nieprawidłowym
tworzeniem się lizosomów (gen LYST); prowadzi do
powstania olbrzymich lizosomów w granulocytach,
melanocytach, neuronach, komórkach włosów,
fibroblastach, co wpływa na funkcje tych komórek

- Ciężkie nawracające infekcje są główną przyczyną

śmierci z uwagi na neutropenię i zaburzenia funkcji
komórek NK

- Albinizm (lub przynajmniej hipopigmentacja)
- Zaburzenia wzrostu i opóźnienie rozwoju umysłowego,

epilepsja, obwodowa neuropatia

- Ryzyko chorób limfoproliferacyjnych
- Najgorsza prognoza w fazie nasilenia: żółtaczka,

hepatosplenomegalia, limfadenopatia, pancytopenia

Zespół Chediaka-Higashiego

Rich R. et al. 2008

Jackson Laboratory

Zaburzenia adhezji komórek fagocytujących

- patogeneza

Aktywacja

integryn

przez

kindlinę3

Kindlina

– zaburzenia aktywacji integryn

CD15s

– zaburzenia toczenia

CD11a/CD18=LFA-1

– zaburzenia adhezji i aktywacji dopełniacza

CD11b/CD18=CR3

– zaburzenia adhezji i aktywacji dopełniacza

CD11c/CD18=CD4

– zaburzenia adhezji i aktywacji dopełniacza

Zaburzenia adhezji komórek fagocytujących

Rich R. et al. 2008



Pierwszym objawem zaburzeń adhezji komórek fagocytujących jest opóźnione oddzielenie
się pępowiny



Ciężkie infekcje

S. aureus, Pseudomonas, Klebsiella



Zaburzenia chemotaksji, rumień i brak ropy w ogniskach infekcji (ropa nie powstaje)



5-20x więcej neutrofilów we krwi obwodowej



Owrzodzenia martwicze i opóźnione gojenie się ran



Owrzodzenia jamy ustnej i ciężkie zapalenia przyzębia prowadzące do utraty wszystkich
zębów

2014-03-11

18



Ciężka neutropenia związana z nieprawidłowym
tworzeniem się lizosomów (gen LYST); prowadzi do
powstania olbrzymich lizosomów w granulocytach,
melanocytach, neuronach, komórkach włosów,
fibroblastach, co wpływa na funkcje tych komórek

- Ciężkie nawracające infekcje są główną przyczyną

śmierci z uwagi na neutropenię i zaburzenia funkcji
komórek NK

- Albinizm (lub przynajmniej hipopigmentacja)
- Zaburzenia wzrostu i opóźnienie rozwoju umysłowego,

epilepsja, obwodowa neuropatia

- Ryzyko chorób limfoproliferacyjnych
- Najgorsza prognoza w fazie nasilenia: żółtaczka,

hepatosplenomegalia, limfadenopatia, pancytopenia

Zespół Chediaka-Higashiego

Rich R. et al. 2008

Jackson Laboratory

Zaburzenia adhezji komórek fagocytujących

- patogeneza

Aktywacja

integryn

przez

kindlinę3

Kindlina

– zaburzenia aktywacji integryn

CD15s

– zaburzenia toczenia

CD11a/CD18=LFA-1

– zaburzenia adhezji i aktywacji dopełniacza

CD11b/CD18=CR3

– zaburzenia adhezji i aktywacji dopełniacza

CD11c/CD18=CD4

– zaburzenia adhezji i aktywacji dopełniacza

Zaburzenia adhezji komórek fagocytujących

Rich R. et al. 2008



Pierwszym objawem zaburzeń adhezji komórek fagocytujących jest opóźnione oddzielenie
się pępowiny



Ciężkie infekcje

S. aureus, Pseudomonas, Klebsiella



Zaburzenia chemotaksji, rumień i brak ropy w ogniskach infekcji (ropa nie powstaje)



5-20x więcej neutrofilów we krwi obwodowej



Owrzodzenia martwicze i opóźnione gojenie się ran



Owrzodzenia jamy ustnej i ciężkie zapalenia przyzębia prowadzące do utraty wszystkich
zębów

2014-03-11

19

Adherencja- granulocyty

Diagnostyka LAD (leucocyte adhesion deficiency: LAD1- głównie

brak CD18, LAD2 – brak selektyny L)

Neutrophils (1

× 107 cells/ml HBSS without divalent cations) were preloaded with acetoxymethyl ester derivative of calcein

(calcien-

AM: 5 μg/ml) for 15 minutes at 37°C. After a 10-minute preincubation at 37°C, PMA (100 ng/ml) was added and the

plate was incubated for 30 minutes at 37

°C. The wells were then washed to remove nonadherent neutrophils. The percentage

of adherent cells was determined by the ratio of the fluorescence of the well compared to the fluorescence of a known
standard well.

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Adherencja- granulocyty

Diagnostyka LAD (leucocyte adhesion deficiency: LAD1- brak

CD18, LAD2 – brak selektyny L)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Przewlekła choroba ziarniniakowa- patogeneza

1

2

3

4

Rich R. et al. 2008

2014-03-11

19

Adherencja- granulocyty

Diagnostyka LAD (leucocyte adhesion deficiency: LAD1- głównie

brak CD18, LAD2 – brak selektyny L)

Neutrophils (1

× 107 cells/ml HBSS without divalent cations) were preloaded with acetoxymethyl ester derivative of calcein

(calcien-

AM: 5 μg/ml) for 15 minutes at 37°C. After a 10-minute preincubation at 37°C, PMA (100 ng/ml) was added and the

plate was incubated for 30 minutes at 37

°C. The wells were then washed to remove nonadherent neutrophils. The percentage

of adherent cells was determined by the ratio of the fluorescence of the well compared to the fluorescence of a known
standard well.

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Adherencja- granulocyty

Diagnostyka LAD (leucocyte adhesion deficiency: LAD1- brak

CD18, LAD2 – brak selektyny L)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Przewlekła choroba ziarniniakowa- patogeneza

1

2

3

4

Rich R. et al. 2008

2014-03-11

19

Adherencja- granulocyty

Diagnostyka LAD (leucocyte adhesion deficiency: LAD1- głównie

brak CD18, LAD2 – brak selektyny L)

Neutrophils (1

× 107 cells/ml HBSS without divalent cations) were preloaded with acetoxymethyl ester derivative of calcein

(calcien-

AM: 5 μg/ml) for 15 minutes at 37°C. After a 10-minute preincubation at 37°C, PMA (100 ng/ml) was added and the

plate was incubated for 30 minutes at 37

°C. The wells were then washed to remove nonadherent neutrophils. The percentage

of adherent cells was determined by the ratio of the fluorescence of the well compared to the fluorescence of a known
standard well.

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Adherencja- granulocyty

Diagnostyka LAD (leucocyte adhesion deficiency: LAD1- brak

CD18, LAD2 – brak selektyny L)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

Przewlekła choroba ziarniniakowa- patogeneza

1

2

3

4

Rich R. et al. 2008

2014-03-11

20

Przewlekła choroba ziarniniakowa (CGD) - objawy

Rich R. et al. 2008

Zagęszczenia obwodowe w grzybiczym

zapaleniu płuc

Ziarniniaki w CGD



Ciężkie infekcje

S. aureus, Pseudomonas, Klebsiella,



Najczęściej zapalenia płuc, także zapalenia węzłów chłonnych i owrzodzenia (wątroba,
skóra w okolicach odbytu), zapalenie szpiku kostnego



Zapalne ziarniniaki w drogach moczowych i przewodzie pokarmowym mogą prowadzić do
zatkania odźwiernika, ujścia cewki moczowej, moczowodów oraz zaburzeń wchłaniania i
biegunki



POSTĘPOWANIE: profilaktycznie- trimetoprim-sulfametoxazol (p.o.) i IFNγ (sc),
terapia genowa, w ciężkich przypadkach BMT, ziarniniaki są wrażliwe na sterydy

Słabsze barwienie NBT w CGD

Obraz prawidłowy

XL

AR

Pacjenci z przewlekłą choroba ziarniniakową

17 lat obserwacji

Fagocytoza - monocyty



Fagotest

monocyt

E. coli

E. coli

E. coli

E. coli

monocyt

E. coli

E. coli

E. coli

sy

gn

ał

DNA – jodek

propidyny

sy

gn

ał

FITC – E. coli

monocyty

Monocyty
fagocytujące

2014-03-11

20

Przewlekła choroba ziarniniakowa (CGD) - objawy

Rich R. et al. 2008

Zagęszczenia obwodowe w grzybiczym

zapaleniu płuc

Ziarniniaki w CGD



Ciężkie infekcje

S. aureus, Pseudomonas, Klebsiella,



Najczęściej zapalenia płuc, także zapalenia węzłów chłonnych i owrzodzenia (wątroba,
skóra w okolicach odbytu), zapalenie szpiku kostnego



Zapalne ziarniniaki w drogach moczowych i przewodzie pokarmowym mogą prowadzić do
zatkania odźwiernika, ujścia cewki moczowej, moczowodów oraz zaburzeń wchłaniania i
biegunki



POSTĘPOWANIE: profilaktycznie- trimetoprim-sulfametoxazol (p.o.) i IFNγ (sc),
terapia genowa, w ciężkich przypadkach BMT, ziarniniaki są wrażliwe na sterydy

Słabsze barwienie NBT w CGD

Obraz prawidłowy

XL

AR

Pacjenci z przewlekłą choroba ziarniniakową

17 lat obserwacji

Fagocytoza - monocyty



Fagotest

monocyt

E. coli

E. coli

E. coli

E. coli

monocyt

E. coli

E. coli

E. coli

sy

gn

ał

DNA – jodek

propidyny

sy

gn

ał

FITC – E. coli

monocyty

Monocyty
fagocytujące

2014-03-11

20

Przewlekła choroba ziarniniakowa (CGD) - objawy

Rich R. et al. 2008

Zagęszczenia obwodowe w grzybiczym

zapaleniu płuc

Ziarniniaki w CGD



Ciężkie infekcje

S. aureus, Pseudomonas, Klebsiella,



Najczęściej zapalenia płuc, także zapalenia węzłów chłonnych i owrzodzenia (wątroba,
skóra w okolicach odbytu), zapalenie szpiku kostnego



Zapalne ziarniniaki w drogach moczowych i przewodzie pokarmowym mogą prowadzić do
zatkania odźwiernika, ujścia cewki moczowej, moczowodów oraz zaburzeń wchłaniania i
biegunki



POSTĘPOWANIE: profilaktycznie- trimetoprim-sulfametoxazol (p.o.) i IFNγ (sc),
terapia genowa, w ciężkich przypadkach BMT, ziarniniaki są wrażliwe na sterydy

Słabsze barwienie NBT w CGD

Obraz prawidłowy

XL

AR

Pacjenci z przewlekłą choroba ziarniniakową

17 lat obserwacji

Fagocytoza - monocyty



Fagotest

monocyt

E. coli

E. coli

E. coli

E. coli

monocyt

E. coli

E. coli

E. coli

sy

gn

ał

DNA – jodek

propidyny

sy

gn

ał

FITC – E. coli

monocyty

Monocyty
fagocytujące

2014-03-11

21

Wybuch tlenowy - granulocyty



Bursttest

PMA

Trzonkowski et al. J Pept Sci. 2006

Komórka wyładowana związkiem
fluoryzującym w kontakcie z rodnikami
tlenowymi

Leczenie niedoborów k. granulocytarnych

 Cytokiny
 Profilaktyczna antybiotykoterapia
 IVIG
 Terapia genowa

G-CSF GM-CSF

Uruchamianie puli marginalnej

Różnicowanie komórek

macierzystych do

mieloidalnych

2014-03-11

21

Wybuch tlenowy - granulocyty



Bursttest

PMA

Trzonkowski et al. J Pept Sci. 2006

Komórka wyładowana związkiem
fluoryzującym w kontakcie z rodnikami
tlenowymi

Leczenie niedoborów k. granulocytarnych

 Cytokiny
 Profilaktyczna antybiotykoterapia
 IVIG
 Terapia genowa

G-CSF GM-CSF

Uruchamianie puli marginalnej

Różnicowanie komórek

macierzystych do

mieloidalnych

2014-03-11

21

Wybuch tlenowy - granulocyty



Bursttest

PMA

Trzonkowski et al. J Pept Sci. 2006

Komórka wyładowana związkiem
fluoryzującym w kontakcie z rodnikami
tlenowymi

Leczenie niedoborów k. granulocytarnych

 Cytokiny
 Profilaktyczna antybiotykoterapia
 IVIG
 Terapia genowa

G-CSF GM-CSF

Uruchamianie puli marginalnej

Różnicowanie komórek

macierzystych do

mieloidalnych

2014-03-11

22

IL2

Podnosi ilość limfocytów T CD4+ w AIDS

Leczenie zakażeń wirusowych IL2 (IL7 i IL15???)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

IFNγ

AFB (acid-fast bacilli)

indukują syntezę IL12

przez APC, która z kolei

indukuje produkcję IFNγ

w limfocytach CTL i NK.

IFNγ stymuluje

eliminację zakażenia

Leczenie zakażeń patogenami wewnątrzkomórkowymi

Przewlekła choroba ziarniniakowa

Rich et al. Clinical Immunology 2008

IFNγ indukuje iNOS,

sygnałowanie przez TNFα,

wzmacnia prezentację

przez MHC I i II

Leczenie cytokinami w niedoborach odporności

G-CSF GM-CSF Nabyte i pierwotne granulocytopenie
IFN-gamma

Rekomendowany w leczeniu przewlekłej choroby
ziarniniakowej (CGD)

IL2

Pospolity zmienny niedobór odporności (korekcja
hipogammaglobulinemii)

IFN-gamma1b Osteopetroza (wzrost aktywności oksydoredukcyjnej

leukocytów i zmniejszenie ilości infekcji; poprawa
reabsorbji kości przez osteoklasty)

2014-03-11

22

IL2

Podnosi ilość limfocytów T CD4+ w AIDS

Leczenie zakażeń wirusowych IL2 (IL7 i IL15???)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

IFNγ

AFB (acid-fast bacilli)

indukują syntezę IL12

przez APC, która z kolei

indukuje produkcję IFNγ

w limfocytach CTL i NK.

IFNγ stymuluje

eliminację zakażenia

Leczenie zakażeń patogenami wewnątrzkomórkowymi

Przewlekła choroba ziarniniakowa

Rich et al. Clinical Immunology 2008

IFNγ indukuje iNOS,

sygnałowanie przez TNFα,

wzmacnia prezentację

przez MHC I i II

Leczenie cytokinami w niedoborach odporności

G-CSF GM-CSF Nabyte i pierwotne granulocytopenie
IFN-gamma

Rekomendowany w leczeniu przewlekłej choroby
ziarniniakowej (CGD)

IL2

Pospolity zmienny niedobór odporności (korekcja
hipogammaglobulinemii)

IFN-gamma1b Osteopetroza (wzrost aktywności oksydoredukcyjnej

leukocytów i zmniejszenie ilości infekcji; poprawa
reabsorbji kości przez osteoklasty)

2014-03-11

22

IL2

Podnosi ilość limfocytów T CD4+ w AIDS

Leczenie zakażeń wirusowych IL2 (IL7 i IL15???)

Rich et al. Clinical Immunology 2008

IFNγ

AFB (acid-fast bacilli)

indukują syntezę IL12

przez APC, która z kolei

indukuje produkcję IFNγ

w limfocytach CTL i NK.

IFNγ stymuluje

eliminację zakażenia

Leczenie zakażeń patogenami wewnątrzkomórkowymi

Przewlekła choroba ziarniniakowa

Rich et al. Clinical Immunology 2008

IFNγ indukuje iNOS,

sygnałowanie przez TNFα,

wzmacnia prezentację

przez MHC I i II

Leczenie cytokinami w niedoborach odporności

G-CSF GM-CSF Nabyte i pierwotne granulocytopenie
IFN-gamma

Rekomendowany w leczeniu przewlekłej choroby
ziarniniakowej (CGD)

IL2

Pospolity zmienny niedobór odporności (korekcja
hipogammaglobulinemii)

IFN-gamma1b Osteopetroza (wzrost aktywności oksydoredukcyjnej

leukocytów i zmniejszenie ilości infekcji; poprawa
reabsorbji kości przez osteoklasty)

2014-03-11

23

Niedobory dopełniacza

DOPEŁNIACZ

Niedobory dopełniacza

Rich R. et al. 2008

Komponenty ściany bakterii

:

lipopolisacharyd, kwasy tejchojowe,
polisacharydy ścian komórek
grzybiczych: zymozan

, komórki

zainfekowane wirusami (wirus odry,
grypy, Epstein

–Barra), kompleksy

immunologiczne zawierające IgA,
czynnik nefrytyczny C3 (C3NeF),
składniki jadu kobry, niektóre komórki
linii nowotworowych, utlenowane
sierpowate krwinki czerwone

Powtarzające się sekwencje

cukrów prostyc,

IgA

związane z antygenem,

IgM

związane z antygenem,

komórki apoptotyczne

Kompleksy

immunologiczne

zawierające IgM, IgG,

CRP, surowiczy amyloid

P, fosfolipidy

komórek

apoptotycznych, czynnik

nefrytyczny C4

(C4NeF),

mielinę

Aktywacja dopełniacza

Rich R. et al. 2008

Komponenty ściany bakterii

:

lipopolisacharyd, kwasy tejchojowe,
polisacharydy ścian komórek
grzybiczych: zymozan

, komórki

zainfekowane wirusami (wirus odry,
grypy, Epstein

–Barra), kompleksy

immunologiczne zawierające IgA,
czynnik nefrytyczny C3 (C3NeF),
składniki jadu kobry, niektóre komórki
linii nowotworowych, utlenowane
sierpowate krwinki czerwone

Powtarzające się sekwencje

cukrów prostych,

IgA

związane z antygenem,

IgM

związane z antygenem,

komórki apoptotyczne

Kompleksy

immunologiczne

zawierające IgM, IgG,

CRP, surowiczy amyloid

P, fosfolipidy

komórek

apoptotycznych, czynnik

nefrytyczny C4

(C4NeF),

mielinę

2014-03-11

23

Niedobory dopełniacza

DOPEŁNIACZ

Niedobory dopełniacza

Rich R. et al. 2008

Komponenty ściany bakterii

:

lipopolisacharyd, kwasy tejchojowe,
polisacharydy ścian komórek
grzybiczych: zymozan

, komórki

zainfekowane wirusami (wirus odry,
grypy, Epstein

–Barra), kompleksy

immunologiczne zawierające IgA,
czynnik nefrytyczny C3 (C3NeF),
składniki jadu kobry, niektóre komórki
linii nowotworowych, utlenowane
sierpowate krwinki czerwone

Powtarzające się sekwencje

cukrów prostyc,

IgA

związane z antygenem,

IgM

związane z antygenem,

komórki apoptotyczne

Kompleksy

immunologiczne

zawierające IgM, IgG,

CRP, surowiczy amyloid

P, fosfolipidy

komórek

apoptotycznych, czynnik

nefrytyczny C4

(C4NeF),

mielinę

Aktywacja dopełniacza

Rich R. et al. 2008

Komponenty ściany bakterii

:

lipopolisacharyd, kwasy tejchojowe,
polisacharydy ścian komórek
grzybiczych: zymozan

, komórki

zainfekowane wirusami (wirus odry,
grypy, Epstein

–Barra), kompleksy

immunologiczne zawierające IgA,
czynnik nefrytyczny C3 (C3NeF),
składniki jadu kobry, niektóre komórki
linii nowotworowych, utlenowane
sierpowate krwinki czerwone

Powtarzające się sekwencje

cukrów prostych,

IgA

związane z antygenem,

IgM

związane z antygenem,

komórki apoptotyczne

Kompleksy

immunologiczne

zawierające IgM, IgG,

CRP, surowiczy amyloid

P, fosfolipidy

komórek

apoptotycznych, czynnik

nefrytyczny C4

(C4NeF),

mielinę

2014-03-11

23

Niedobory dopełniacza

DOPEŁNIACZ

Niedobory dopełniacza

Rich R. et al. 2008

Komponenty ściany bakterii

:

lipopolisacharyd, kwasy tejchojowe,
polisacharydy ścian komórek
grzybiczych: zymozan

, komórki

zainfekowane wirusami (wirus odry,
grypy, Epstein

–Barra), kompleksy

immunologiczne zawierające IgA,
czynnik nefrytyczny C3 (C3NeF),
składniki jadu kobry, niektóre komórki
linii nowotworowych, utlenowane
sierpowate krwinki czerwone

Powtarzające się sekwencje

cukrów prostyc,

IgA

związane z antygenem,

IgM

związane z antygenem,

komórki apoptotyczne

Kompleksy

immunologiczne

zawierające IgM, IgG,

CRP, surowiczy amyloid

P, fosfolipidy

komórek

apoptotycznych, czynnik

nefrytyczny C4

(C4NeF),

mielinę

Aktywacja dopełniacza

Rich R. et al. 2008

Komponenty ściany bakterii

:

lipopolisacharyd, kwasy tejchojowe,
polisacharydy ścian komórek
grzybiczych: zymozan

, komórki

zainfekowane wirusami (wirus odry,
grypy, Epstein

–Barra), kompleksy

immunologiczne zawierające IgA,
czynnik nefrytyczny C3 (C3NeF),
składniki jadu kobry, niektóre komórki
linii nowotworowych, utlenowane
sierpowate krwinki czerwone

Powtarzające się sekwencje

cukrów prostych,

IgA

związane z antygenem,

IgM

związane z antygenem,

komórki apoptotyczne

Kompleksy

immunologiczne

zawierające IgM, IgG,

CRP, surowiczy amyloid

P, fosfolipidy

komórek

apoptotycznych, czynnik

nefrytyczny C4

(C4NeF),

mielinę

2014-03-11

24

Niedobory dopełniacza

Rich R. et al. 2008

Odporność

przeciwzakaźna–

usuwanie cząstek

(bakterie)

opłaszczonych

składnikami

dopełniacza poprzez

receptory dopełniacza:

CD35 (CD1), CD21

(CR2), CD11b/CD18

(CR3), CD11c/CD18

(CR4), CRIg, C1qRp,

Zapalenie – lokalna

aktywacja

neutrofilów,

makrofagów i

komórek śródbłonka

przez C5a i C3a

(anafilatoksyny)

prowadząca do

transmigracji,

fagocytozy i

cytotksyczności

Odporność humoralna -

aktywacja CD35/CD21 jest

niezbędna do produkcji

naturalnych Ig przez

limfocyty B1 (odpowiedź

niezależna od limfocytów T),

aktywacja CD21 nasila

prezentację antygenów

przez limfocyty B i

stymuluje ich różnicowanie w

kierunku komórek pamięci

Usuwanie komórek

apoptotycznych –

opsonizacja i usuwanie

komórek apoptotycznych



Nawracające infekcje bakteriami ropotwórczymi:



Najbardziej charakterystyczne są

rozsiane infekcje Neisseria



Często zakażenia otoczkowymi bakteriami ropotwórczymi (np.

Streptococcus pneumoniae i

Haemophilus influenzae typu B)



Systemowe choroby autoimmunologiczne:



SLE – niedobór dopełniacza jest czynnikiem predykcyjnym zapalenia nerek u chorych z

toczniem


Niedobór C1q u 90% pacjentów z SLE, niedobór C4 u 10-15% chorych



Niedobór C3 – silnie związany z kłębkowym zapaleniem nerek i SLE



Kłębuszkowe zapalenia nerek



Zespół hemolityczno-mocznicowy



Niedobory związane z aktywacją dopełniacza (zwłaszcza

nabyte) mogą być częste:



Niedobór MBL w przypadku 18% populacji Szwecji

Niedobory dopełniacza

- objawy

Niedobory dopełniacza-objawy

Składnik którego

dotyczy niedobór

Wynik niedoboru

Konsekwencje kliniczne

C1q, C1r, C1s, C4, C2

Brak aktywacji dopełniacza na drodze

klasycznej

Toczeń układowy (SLE)

Czynnik D, properdyna Brak aktywacji dopełniacza na drodze

alternatywnej

Infekcje Neisseria

meningitidis

MBL, MASP-2

Osłabienie lub brak aktywacji dopełniacza

na drodze lektynowej

Nawracające infekcje w dzieciństwie,

bakterie ropotwórcze

C3

Brak opsonizacji, brak C5a i kompleksu

atakującego błonę (MAC)

Nawracające infekcje w dzieciństwie,

N. meningitidis, Streptococcus

pneumoniae, inne bakterie otoczkowe,

choroby autoimmunizacyjne

Czynnik H, czynnik I,

NeF

Brak regulacji konwertaz C3 fazy ciekłej,

ciężkie nabyte niedobory C3

Infekcje, błoniasto-rozplemowe

zapalenie kłębuszków nerkowych

C5, C6, C7, C8, C9

Niezdolność do formowania MAC

Nawracające, rozsiane infekcje

Neisseria

Surowicza

carboksypeptydaza N

Brak kontroli C3a, C5a, bradykininy

Nawracający obrzęk naczyniowy i

pokrzywka

C1 INH

Brak regulacji aktywności C1 i kallikreiny Nawracający obrzęk naczyniowy

Czynnik H, czynnik I,

CD46

Brak regulacji błonowych konwertaz C3

Atypowy zespół hemolityczno–

mocznicowy, degeneracja plamki żółtej

DAF, CD59

Brak regulacji aktywacji dopełniacza na

powierzchni komórek autologicznych

Napadowa nocna hemoglobinuria

2014-03-11

24

Niedobory dopełniacza

Rich R. et al. 2008

Odporność

przeciwzakaźna–

usuwanie cząstek

(bakterie)

opłaszczonych

składnikami

dopełniacza poprzez

receptory dopełniacza:

CD35 (CD1), CD21

(CR2), CD11b/CD18

(CR3), CD11c/CD18

(CR4), CRIg, C1qRp,

Zapalenie – lokalna

aktywacja

neutrofilów,

makrofagów i

komórek śródbłonka

przez C5a i C3a

(anafilatoksyny)

prowadząca do

transmigracji,

fagocytozy i

cytotksyczności

Odporność humoralna -

aktywacja CD35/CD21 jest

niezbędna do produkcji

naturalnych Ig przez

limfocyty B1 (odpowiedź

niezależna od limfocytów T),

aktywacja CD21 nasila

prezentację antygenów

przez limfocyty B i

stymuluje ich różnicowanie w

kierunku komórek pamięci

Usuwanie komórek

apoptotycznych –

opsonizacja i usuwanie

komórek apoptotycznych



Nawracające infekcje bakteriami ropotwórczymi:



Najbardziej charakterystyczne są

rozsiane infekcje Neisseria



Często zakażenia otoczkowymi bakteriami ropotwórczymi (np.

Streptococcus pneumoniae i

Haemophilus influenzae typu B)



Systemowe choroby autoimmunologiczne:



SLE – niedobór dopełniacza jest czynnikiem predykcyjnym zapalenia nerek u chorych z

toczniem


Niedobór C1q u 90% pacjentów z SLE, niedobór C4 u 10-15% chorych



Niedobór C3 – silnie związany z kłębkowym zapaleniem nerek i SLE



Kłębuszkowe zapalenia nerek



Zespół hemolityczno-mocznicowy



Niedobory związane z aktywacją dopełniacza (zwłaszcza

nabyte) mogą być częste:



Niedobór MBL w przypadku 18% populacji Szwecji

Niedobory dopełniacza

- objawy

Niedobory dopełniacza-objawy

Składnik którego

dotyczy niedobór

Wynik niedoboru

Konsekwencje kliniczne

C1q, C1r, C1s, C4, C2

Brak aktywacji dopełniacza na drodze

klasycznej

Toczeń układowy (SLE)

Czynnik D, properdyna Brak aktywacji dopełniacza na drodze

alternatywnej

Infekcje Neisseria

meningitidis

MBL, MASP-2

Osłabienie lub brak aktywacji dopełniacza

na drodze lektynowej

Nawracające infekcje w dzieciństwie,

bakterie ropotwórcze

C3

Brak opsonizacji, brak C5a i kompleksu

atakującego błonę (MAC)

Nawracające infekcje w dzieciństwie,

N. meningitidis, Streptococcus

pneumoniae, inne bakterie otoczkowe,

choroby autoimmunizacyjne

Czynnik H, czynnik I,

NeF

Brak regulacji konwertaz C3 fazy ciekłej,

ciężkie nabyte niedobory C3

Infekcje, błoniasto-rozplemowe

zapalenie kłębuszków nerkowych

C5, C6, C7, C8, C9

Niezdolność do formowania MAC

Nawracające, rozsiane infekcje

Neisseria

Surowicza

carboksypeptydaza N

Brak kontroli C3a, C5a, bradykininy

Nawracający obrzęk naczyniowy i

pokrzywka

C1 INH

Brak regulacji aktywności C1 i kallikreiny Nawracający obrzęk naczyniowy

Czynnik H, czynnik I,

CD46

Brak regulacji błonowych konwertaz C3

Atypowy zespół hemolityczno–

mocznicowy, degeneracja plamki żółtej

DAF, CD59

Brak regulacji aktywacji dopełniacza na

powierzchni komórek autologicznych

Napadowa nocna hemoglobinuria

2014-03-11

24

Niedobory dopełniacza

Rich R. et al. 2008

Odporność

przeciwzakaźna–

usuwanie cząstek

(bakterie)

opłaszczonych

składnikami

dopełniacza poprzez

receptory dopełniacza:

CD35 (CD1), CD21

(CR2), CD11b/CD18

(CR3), CD11c/CD18

(CR4), CRIg, C1qRp,

Zapalenie – lokalna

aktywacja

neutrofilów,

makrofagów i

komórek śródbłonka

przez C5a i C3a

(anafilatoksyny)

prowadząca do

transmigracji,

fagocytozy i

cytotksyczności

Odporność humoralna -

aktywacja CD35/CD21 jest

niezbędna do produkcji

naturalnych Ig przez

limfocyty B1 (odpowiedź

niezależna od limfocytów T),

aktywacja CD21 nasila

prezentację antygenów

przez limfocyty B i

stymuluje ich różnicowanie w

kierunku komórek pamięci

Usuwanie komórek

apoptotycznych –

opsonizacja i usuwanie

komórek apoptotycznych



Nawracające infekcje bakteriami ropotwórczymi:



Najbardziej charakterystyczne są

rozsiane infekcje Neisseria



Często zakażenia otoczkowymi bakteriami ropotwórczymi (np.

Streptococcus pneumoniae i

Haemophilus influenzae typu B)



Systemowe choroby autoimmunologiczne:



SLE – niedobór dopełniacza jest czynnikiem predykcyjnym zapalenia nerek u chorych z

toczniem


Niedobór C1q u 90% pacjentów z SLE, niedobór C4 u 10-15% chorych



Niedobór C3 – silnie związany z kłębkowym zapaleniem nerek i SLE



Kłębuszkowe zapalenia nerek



Zespół hemolityczno-mocznicowy



Niedobory związane z aktywacją dopełniacza (zwłaszcza

nabyte) mogą być częste:



Niedobór MBL w przypadku 18% populacji Szwecji

Niedobory dopełniacza

- objawy

Niedobory dopełniacza-objawy

Składnik którego

dotyczy niedobór

Wynik niedoboru

Konsekwencje kliniczne

C1q, C1r, C1s, C4, C2

Brak aktywacji dopełniacza na drodze

klasycznej

Toczeń układowy (SLE)

Czynnik D, properdyna Brak aktywacji dopełniacza na drodze

alternatywnej

Infekcje Neisseria

meningitidis

MBL, MASP-2

Osłabienie lub brak aktywacji dopełniacza

na drodze lektynowej

Nawracające infekcje w dzieciństwie,

bakterie ropotwórcze

C3

Brak opsonizacji, brak C5a i kompleksu

atakującego błonę (MAC)

Nawracające infekcje w dzieciństwie,

N. meningitidis, Streptococcus

pneumoniae, inne bakterie otoczkowe,

choroby autoimmunizacyjne

Czynnik H, czynnik I,

NeF

Brak regulacji konwertaz C3 fazy ciekłej,

ciężkie nabyte niedobory C3

Infekcje, błoniasto-rozplemowe

zapalenie kłębuszków nerkowych

C5, C6, C7, C8, C9

Niezdolność do formowania MAC

Nawracające, rozsiane infekcje

Neisseria

Surowicza

carboksypeptydaza N

Brak kontroli C3a, C5a, bradykininy

Nawracający obrzęk naczyniowy i

pokrzywka

C1 INH

Brak regulacji aktywności C1 i kallikreiny Nawracający obrzęk naczyniowy

Czynnik H, czynnik I,

CD46

Brak regulacji błonowych konwertaz C3

Atypowy zespół hemolityczno–

mocznicowy, degeneracja plamki żółtej

DAF, CD59

Brak regulacji aktywacji dopełniacza na

powierzchni komórek autologicznych

Napadowa nocna hemoglobinuria

2014-03-11

25

Niedobory dopełniacza-diagnostyka

CH50

– test sprawdzający

aktywację dopełniacza na
drodze klasycznej
AH50

– test sprawdzający

aktywację dopełniacza na
drodze alternatywnej (testy
oparte są na sprawdzaniu
jakie rozcieńczenie surowicy
pacjenta wywołuje hemolizę
50% zwierzęcych erytrocytów)

Rich R. et al. 2008

Wrodzone niedobory dopełniacza

Nawracające ropne infekcje,
choroby autoimmunizacyjne,

rozsiane infekcje Neisseria,

niedobory dopełniacza w rodzinie

CH50 w
normie

CH50 <5%

AH50 w normie AH50 <5%

AH50 <5%

AH50 w normie

Prawdopodobnie
niedobór MASP,
wykluczenie
niedoboru MBL

Prawdopodobnie:
Niedobór
czynników
B,D lub P

Prawdopodob
nie:
Niedobór
C1q, r, s, C2
lub C4

Prawdopodobnie:
Niedobór C3, C5,
C6, C7, C8,
czynnika H lub I

Nabyte niedobory dopełniacza w poszczególnych chorobach – diagnostyka

różnicowa

Droga aktywacji dopełniacza CH

50

C4 C3

Choroby

Klasyczna

↓

↓

↓

SLE, choroba kompleksów

immunologicznych,

krioglobulinemia, SBE

Alternatywna

↓

N

↓

Kłębkowe zap. nerek po

infekcji Streptococcus,

MPGN, choroba kompleksów

immunologicznych

Klasyczna z udziałem konwertaz C3 fazy

ciekłej

↓

↓

N HAE, krioglobulinemia,

hipergammaglobulinemia

Alternatywna z udziałem konwertaz C3

fazy ciekłej

↓

N

↓

Niedobór czynnika H lub I

Odpowiedź ostrej fazy

↑

↑

↑

Przewlekłe zapalenie z

brakiem kompleksów

immunologicznych

Aktywacja związana koagulacją

↓

N

N Może być wynikiem błędów

podczas przygotowania

próbek

Defekty syntezy białek dopełniacza

↓

N

↓

Ciężkie choroby wątroby,

obniżenie poziomu C3, C6, C9

GN=kłębkowe zapalenie nerek; HAE=dziedziczny obrzęk naczyniowy, IC= kompleksy immunologiczne;
MPGN= błoniasto-rozplemowe zapalenie kłębuszków nerkowych; SBE= podostre bakteryjne zapalenie
wsierdzia

; SLE= toczeń układowy

Nabyte niedobory odporności

2014-03-11

25

Niedobory dopełniacza-diagnostyka

CH50

– test sprawdzający

aktywację dopełniacza na
drodze klasycznej
AH50

– test sprawdzający

aktywację dopełniacza na
drodze alternatywnej (testy
oparte są na sprawdzaniu
jakie rozcieńczenie surowicy
pacjenta wywołuje hemolizę
50% zwierzęcych erytrocytów)

Rich R. et al. 2008

Wrodzone niedobory dopełniacza

Nawracające ropne infekcje,
choroby autoimmunizacyjne,

rozsiane infekcje Neisseria,

niedobory dopełniacza w rodzinie

CH50 w
normie

CH50 <5%

AH50 w normie AH50 <5%

AH50 <5%

AH50 w normie

Prawdopodobnie
niedobór MASP,
wykluczenie
niedoboru MBL

Prawdopodobnie:
Niedobór
czynników
B,D lub P

Prawdopodob
nie:
Niedobór
C1q, r, s, C2
lub C4

Prawdopodobnie:
Niedobór C3, C5,
C6, C7, C8,
czynnika H lub I

Nabyte niedobory dopełniacza w poszczególnych chorobach – diagnostyka

różnicowa

Droga aktywacji dopełniacza CH

50

C4 C3

Choroby

Klasyczna

↓

↓

↓

SLE, choroba kompleksów

immunologicznych,

krioglobulinemia, SBE

Alternatywna

↓

N

↓

Kłębkowe zap. nerek po

infekcji Streptococcus,

MPGN, choroba kompleksów

immunologicznych

Klasyczna z udziałem konwertaz C3 fazy

ciekłej

↓

↓

N HAE, krioglobulinemia,

hipergammaglobulinemia

Alternatywna z udziałem konwertaz C3

fazy ciekłej

↓

N

↓

Niedobór czynnika H lub I

Odpowiedź ostrej fazy

↑

↑

↑

Przewlekłe zapalenie z

brakiem kompleksów

immunologicznych

Aktywacja związana koagulacją

↓

N

N Może być wynikiem błędów

podczas przygotowania

próbek

Defekty syntezy białek dopełniacza

↓

N

↓

Ciężkie choroby wątroby,

obniżenie poziomu C3, C6, C9

GN=kłębkowe zapalenie nerek; HAE=dziedziczny obrzęk naczyniowy, IC= kompleksy immunologiczne;
MPGN= błoniasto-rozplemowe zapalenie kłębuszków nerkowych; SBE= podostre bakteryjne zapalenie
wsierdzia

; SLE= toczeń układowy

Nabyte niedobory odporności

2014-03-11

25

Niedobory dopełniacza-diagnostyka

CH50

– test sprawdzający

aktywację dopełniacza na
drodze klasycznej
AH50

– test sprawdzający

aktywację dopełniacza na
drodze alternatywnej (testy
oparte są na sprawdzaniu
jakie rozcieńczenie surowicy
pacjenta wywołuje hemolizę
50% zwierzęcych erytrocytów)

Rich R. et al. 2008

Wrodzone niedobory dopełniacza

Nawracające ropne infekcje,
choroby autoimmunizacyjne,

rozsiane infekcje Neisseria,

niedobory dopełniacza w rodzinie

CH50 w
normie

CH50 <5%

AH50 w normie AH50 <5%

AH50 <5%

AH50 w normie

Prawdopodobnie
niedobór MASP,
wykluczenie
niedoboru MBL

Prawdopodobnie:
Niedobór
czynników
B,D lub P

Prawdopodob
nie:
Niedobór
C1q, r, s, C2
lub C4

Prawdopodobnie:
Niedobór C3, C5,
C6, C7, C8,
czynnika H lub I

Nabyte niedobory dopełniacza w poszczególnych chorobach – diagnostyka

różnicowa

Droga aktywacji dopełniacza CH

50

C4 C3

Choroby

Klasyczna

↓

↓

↓

SLE, choroba kompleksów

immunologicznych,

krioglobulinemia, SBE

Alternatywna

↓

N

↓

Kłębkowe zap. nerek po

infekcji Streptococcus,

MPGN, choroba kompleksów

immunologicznych

Klasyczna z udziałem konwertaz C3 fazy

ciekłej

↓

↓

N HAE, krioglobulinemia,

hipergammaglobulinemia

Alternatywna z udziałem konwertaz C3

fazy ciekłej

↓

N

↓

Niedobór czynnika H lub I

Odpowiedź ostrej fazy

↑

↑

↑

Przewlekłe zapalenie z

brakiem kompleksów

immunologicznych

Aktywacja związana koagulacją

↓

N

N Może być wynikiem błędów

podczas przygotowania

próbek

Defekty syntezy białek dopełniacza

↓

N

↓

Ciężkie choroby wątroby,

obniżenie poziomu C3, C6, C9

GN=kłębkowe zapalenie nerek; HAE=dziedziczny obrzęk naczyniowy, IC= kompleksy immunologiczne;
MPGN= błoniasto-rozplemowe zapalenie kłębuszków nerkowych; SBE= podostre bakteryjne zapalenie
wsierdzia

; SLE= toczeń układowy

Nabyte niedobory odporności

2014-03-11

26

Ontogeneza i układ immunologiczny

Rozwój płodowy i

wczesne dzieciństwo

Starzenie

Późne dzieciństwo, dojrzewanie i

dorosłość

Niedobory

odporności
związane z

ontogenezą

Niedobory

odporności
związane z

ontogenezą

Niedojrzały

układ

immunologiczny

Zużycie układu

immunologicznego

Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia

Częstsze lub cięższe infekcje:

Bakteriemia i

zapalenie opon

mózgowych

Bakterie ropotwórcze, np. Streptococcus grupy B – częściej

u niemowląt niż w jakiejkolwiek innej grupie wiekowej

Pierwotne

infekcje Herpes

simplex

Śmiertelność niemowląt - około 25–30%, nawet w przypadku

terapii antywirusowej (np. acyklowir)

Infekcje

enterowirusowe

Ciężkie infekcje, np. martwica wątroby z rozsianym

wewnątrznaczyniowym wykrzepianiem, niespotykane poza

okresem noworodkowym, z wyjątkiem przypadków ciężkich

niedoborów limfocytów T (np. SCID)

Toksoplazmza

W przypadku infekcji wrodzonej zwykle rozsiane zakażenie

siatkówki; rozsiana infekcja jest niespotykana w przypadku

zakażenia po urodzeniu

Mycobacterium

tuberculosis

Infekcje wrodzone oraz w okresie okołourodzeniowym

charakteryzuje wysokie ryzyko rozwoju postaci prosówkowej

i zapalenia opon mózgowych

Kandydiaza

skóry i błon

śluzowych

Częściej u zdrowych noworodków niż u starszych dzieci i

dorosłych

Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia

PREZENTACJA ANTYGENÓW:


Wzrost liczby plazmacytoidalnych DC we krwi pępowinowej

(subpopulacja regulatorowych DC)



Obniżona produkcja IL12 przez DC i M



[upośledzenie prezentacji antygenów, niedostateczna aktywacja

limfocytów T: większa wrażliwość na infekcje Herpes i

Mycobacterium]

LIMFOCYTY T: dominacja komórek naiwnych


Limfocyty T CD4+: słabsza sygnalizacja

wewnątrzkomórkowa (niska intensywność sygnału Ca), niska

produkcja IFNγ i IL2 (niska metylacja genów NFAT i IFN),

niska ekspresja powierzchniowych cząsteczek

kostymulujących (CD154)

[upośledzona aktywacja limfocytów T CD8+ i B –szczepionki i

patogeny wewnątrzkomórkowe: większa wrażliwość na

infekcje Herpes, Toxoplazma i Mycobacterium (ale

efektywność BCG jest porównywalna, kiedy szczepionka jest

podana zaraz po urodzeniu lub później), obniżona odpowiedź

na niektóre szczepionki]



Limfocyty T CD8+ – aktywność porównywalna do

obserwowanej u dorosłych, jedynie lekkie opóźnienie

odpowiedzi

pDC>mDC

Rich R. et al. 2008

2014-03-11

26

Ontogeneza i układ immunologiczny

Rozwój płodowy i

wczesne dzieciństwo

Starzenie

Późne dzieciństwo, dojrzewanie i

dorosłość

Niedobory

odporności
związane z

ontogenezą

Niedobory

odporności
związane z

ontogenezą

Niedojrzały

układ

immunologiczny

Zużycie układu

immunologicznego

Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia

Częstsze lub cięższe infekcje:

Bakteriemia i

zapalenie opon

mózgowych

Bakterie ropotwórcze, np. Streptococcus grupy B – częściej

u niemowląt niż w jakiejkolwiek innej grupie wiekowej

Pierwotne

infekcje Herpes

simplex

Śmiertelność niemowląt - około 25–30%, nawet w przypadku

terapii antywirusowej (np. acyklowir)

Infekcje

enterowirusowe

Ciężkie infekcje, np. martwica wątroby z rozsianym

wewnątrznaczyniowym wykrzepianiem, niespotykane poza

okresem noworodkowym, z wyjątkiem przypadków ciężkich

niedoborów limfocytów T (np. SCID)

Toksoplazmza

W przypadku infekcji wrodzonej zwykle rozsiane zakażenie

siatkówki; rozsiana infekcja jest niespotykana w przypadku

zakażenia po urodzeniu

Mycobacterium

tuberculosis

Infekcje wrodzone oraz w okresie okołourodzeniowym

charakteryzuje wysokie ryzyko rozwoju postaci prosówkowej

i zapalenia opon mózgowych

Kandydiaza

skóry i błon

śluzowych

Częściej u zdrowych noworodków niż u starszych dzieci i

dorosłych

Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia

PREZENTACJA ANTYGENÓW:


Wzrost liczby plazmacytoidalnych DC we krwi pępowinowej

(subpopulacja regulatorowych DC)



Obniżona produkcja IL12 przez DC i M



[upośledzenie prezentacji antygenów, niedostateczna aktywacja

limfocytów T: większa wrażliwość na infekcje Herpes i

Mycobacterium]

LIMFOCYTY T: dominacja komórek naiwnych


Limfocyty T CD4+: słabsza sygnalizacja

wewnątrzkomórkowa (niska intensywność sygnału Ca), niska

produkcja IFNγ i IL2 (niska metylacja genów NFAT i IFN),

niska ekspresja powierzchniowych cząsteczek

kostymulujących (CD154)

[upośledzona aktywacja limfocytów T CD8+ i B –szczepionki i

patogeny wewnątrzkomórkowe: większa wrażliwość na

infekcje Herpes, Toxoplazma i Mycobacterium (ale

efektywność BCG jest porównywalna, kiedy szczepionka jest

podana zaraz po urodzeniu lub później), obniżona odpowiedź

na niektóre szczepionki]



Limfocyty T CD8+ – aktywność porównywalna do

obserwowanej u dorosłych, jedynie lekkie opóźnienie

odpowiedzi

pDC>mDC

Rich R. et al. 2008

2014-03-11

26

Ontogeneza i układ immunologiczny

Rozwój płodowy i

wczesne dzieciństwo

Starzenie

Późne dzieciństwo, dojrzewanie i

dorosłość

Niedobory

odporności
związane z

ontogenezą

Niedobory

odporności
związane z

ontogenezą

Niedojrzały

układ

immunologiczny

Zużycie układu

immunologicznego

Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia

Częstsze lub cięższe infekcje:

Bakteriemia i

zapalenie opon

mózgowych

Bakterie ropotwórcze, np. Streptococcus grupy B – częściej

u niemowląt niż w jakiejkolwiek innej grupie wiekowej

Pierwotne

infekcje Herpes

simplex

Śmiertelność niemowląt - około 25–30%, nawet w przypadku

terapii antywirusowej (np. acyklowir)

Infekcje

enterowirusowe

Ciężkie infekcje, np. martwica wątroby z rozsianym

wewnątrznaczyniowym wykrzepianiem, niespotykane poza

okresem noworodkowym, z wyjątkiem przypadków ciężkich

niedoborów limfocytów T (np. SCID)

Toksoplazmza

W przypadku infekcji wrodzonej zwykle rozsiane zakażenie

siatkówki; rozsiana infekcja jest niespotykana w przypadku

zakażenia po urodzeniu

Mycobacterium

tuberculosis

Infekcje wrodzone oraz w okresie okołourodzeniowym

charakteryzuje wysokie ryzyko rozwoju postaci prosówkowej

i zapalenia opon mózgowych

Kandydiaza

skóry i błon

śluzowych

Częściej u zdrowych noworodków niż u starszych dzieci i

dorosłych

Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia

PREZENTACJA ANTYGENÓW:


Wzrost liczby plazmacytoidalnych DC we krwi pępowinowej

(subpopulacja regulatorowych DC)



Obniżona produkcja IL12 przez DC i M



[upośledzenie prezentacji antygenów, niedostateczna aktywacja

limfocytów T: większa wrażliwość na infekcje Herpes i

Mycobacterium]

LIMFOCYTY T: dominacja komórek naiwnych


Limfocyty T CD4+: słabsza sygnalizacja

wewnątrzkomórkowa (niska intensywność sygnału Ca), niska

produkcja IFNγ i IL2 (niska metylacja genów NFAT i IFN),

niska ekspresja powierzchniowych cząsteczek

kostymulujących (CD154)

[upośledzona aktywacja limfocytów T CD8+ i B –szczepionki i

patogeny wewnątrzkomórkowe: większa wrażliwość na

infekcje Herpes, Toxoplazma i Mycobacterium (ale

efektywność BCG jest porównywalna, kiedy szczepionka jest

podana zaraz po urodzeniu lub później), obniżona odpowiedź

na niektóre szczepionki]



Limfocyty T CD8+ – aktywność porównywalna do

obserwowanej u dorosłych, jedynie lekkie opóźnienie

odpowiedzi

pDC>mDC

Rich R. et al. 2008

2014-03-11

27

Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia

Limfocyty B:


40% to limfocyty B1 CD5+

produkujące głównie IgM

rozpoznające autoantygeny

(izohemaglutyniny)

PRZEJŚCIOWA

HIPOGAMMAGLOB

ULINEMIA

NIEMOWLĄT



4-6m podatność na

infekcje górnych

dróg oddechowych i

zapalenie ucha

środkowego



Odporność na błonach śluzowych upośledzona di

18-24 miesiąca życia (mogą wystąpić ciężkie

infekcje patogenami otoczkowymi) przeważnie

ropotwórcze bakterie otoczkowe (np.

Streptococcus pneumoniae i Haemophilus

influenzae typu B , brak odpowiedzi na szczepionki

polisacharydowe)

Rich R. et al. 2008

Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia

Częstsze lub cięższe infekcje:

Bakteriemia i zapalenie opon

mózgowych w wyniku infekcji

bakteriami ropotwórczymi, np.

Streptococcus grupy B, infekcje

enterowirusowe

- niska produkcja IgA,
-

neutropenia związana z ograniczoną pulą

szpikową i mniejszą zdolnością neutrofilów
do chemotaksji i zabijania patogenów

Infekcje Herpes simplex

Ograniczona aktywność limfocytów T CD4+,
opóźniona reakcja limfocytów T CD8+
związana ze słabszą stymulacją ze strony
limfocytów T CD4+,
mniejsza liczba i aktywność komórek NK

Mycobacterium tuberculosis

Toxoplasa

Ograniczona produkcja IFN przez limfocyty
T, upośledzona prezentacja antygenów i
produkcja IL12 przez DC i M



Kandydoza skóry i błon śluzowych

- niska produkcja IgA,
- neutropenia związana z ograniczoną pulą
szpikową i mniejszą zdolnością neutrofilów
do chemotaksji i zabijania patogenów

Starzenie

Częstsze lub cięższe infekcje:

Zapalenie płuc typowymi

patogenami (np. pneumokoki: Str.

pneumoniae); także infekcje dróg

moczowych, skóry, przewodu

pokarmowego, śródbłonków

Zapalenie płuc może być śmiertelne

Śmiertelność w wyniku infekcji

wirusowych (grypa)

Śmiertelna jeśli wystąpią powikłania ze
strony układu sercowo-naczyniowego lub
wirusowe/bakteryjne zapalenie płuc

Zachorowania związane z

reaktywacją latentnych zakażeń

wirusowych (półpasiec, CMV)

Przyczyniają się do stopniowego
wyczerpania układu immunologicznego

Nowotwory i choroby

autoimmunizacyjne

Najczęstsze w tym wieku (ważne: początek
choroby może nastąpić we wcześniejszym
okresie życia, lecz objawy kliniczne
pojawiają się w wieku starszym)

2014-03-11

27

Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia

Limfocyty B:


40% to limfocyty B1 CD5+

produkujące głównie IgM

rozpoznające autoantygeny

(izohemaglutyniny)

PRZEJŚCIOWA

HIPOGAMMAGLOB

ULINEMIA

NIEMOWLĄT



4-6m podatność na

infekcje górnych

dróg oddechowych i

zapalenie ucha

środkowego



Odporność na błonach śluzowych upośledzona di

18-24 miesiąca życia (mogą wystąpić ciężkie

infekcje patogenami otoczkowymi) przeważnie

ropotwórcze bakterie otoczkowe (np.

Streptococcus pneumoniae i Haemophilus

influenzae typu B , brak odpowiedzi na szczepionki

polisacharydowe)

Rich R. et al. 2008

Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia

Częstsze lub cięższe infekcje:

Bakteriemia i zapalenie opon

mózgowych w wyniku infekcji

bakteriami ropotwórczymi, np.

Streptococcus grupy B, infekcje

enterowirusowe

- niska produkcja IgA,
-

neutropenia związana z ograniczoną pulą

szpikową i mniejszą zdolnością neutrofilów
do chemotaksji i zabijania patogenów

Infekcje Herpes simplex

Ograniczona aktywność limfocytów T CD4+,
opóźniona reakcja limfocytów T CD8+
związana ze słabszą stymulacją ze strony
limfocytów T CD4+,
mniejsza liczba i aktywność komórek NK

Mycobacterium tuberculosis

Toxoplasa

Ograniczona produkcja IFN przez limfocyty
T, upośledzona prezentacja antygenów i
produkcja IL12 przez DC i M



Kandydoza skóry i błon śluzowych

- niska produkcja IgA,
- neutropenia związana z ograniczoną pulą
szpikową i mniejszą zdolnością neutrofilów
do chemotaksji i zabijania patogenów

Starzenie

Częstsze lub cięższe infekcje:

Zapalenie płuc typowymi

patogenami (np. pneumokoki: Str.

pneumoniae); także infekcje dróg

moczowych, skóry, przewodu

pokarmowego, śródbłonków

Zapalenie płuc może być śmiertelne

Śmiertelność w wyniku infekcji

wirusowych (grypa)

Śmiertelna jeśli wystąpią powikłania ze
strony układu sercowo-naczyniowego lub
wirusowe/bakteryjne zapalenie płuc

Zachorowania związane z

reaktywacją latentnych zakażeń

wirusowych (półpasiec, CMV)

Przyczyniają się do stopniowego
wyczerpania układu immunologicznego

Nowotwory i choroby

autoimmunizacyjne

Najczęstsze w tym wieku (ważne: początek
choroby może nastąpić we wcześniejszym
okresie życia, lecz objawy kliniczne
pojawiają się w wieku starszym)

2014-03-11

27

Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia

Limfocyty B:


40% to limfocyty B1 CD5+

produkujące głównie IgM

rozpoznające autoantygeny

(izohemaglutyniny)

PRZEJŚCIOWA

HIPOGAMMAGLOB

ULINEMIA

NIEMOWLĄT



4-6m podatność na

infekcje górnych

dróg oddechowych i

zapalenie ucha

środkowego



Odporność na błonach śluzowych upośledzona di

18-24 miesiąca życia (mogą wystąpić ciężkie

infekcje patogenami otoczkowymi) przeważnie

ropotwórcze bakterie otoczkowe (np.

Streptococcus pneumoniae i Haemophilus

influenzae typu B , brak odpowiedzi na szczepionki

polisacharydowe)

Rich R. et al. 2008

Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia

Częstsze lub cięższe infekcje:

Bakteriemia i zapalenie opon

mózgowych w wyniku infekcji

bakteriami ropotwórczymi, np.

Streptococcus grupy B, infekcje

enterowirusowe

- niska produkcja IgA,
-

neutropenia związana z ograniczoną pulą

szpikową i mniejszą zdolnością neutrofilów
do chemotaksji i zabijania patogenów

Infekcje Herpes simplex

Ograniczona aktywność limfocytów T CD4+,
opóźniona reakcja limfocytów T CD8+
związana ze słabszą stymulacją ze strony
limfocytów T CD4+,
mniejsza liczba i aktywność komórek NK

Mycobacterium tuberculosis

Toxoplasa

Ograniczona produkcja IFN przez limfocyty
T, upośledzona prezentacja antygenów i
produkcja IL12 przez DC i M



Kandydoza skóry i błon śluzowych

- niska produkcja IgA,
- neutropenia związana z ograniczoną pulą
szpikową i mniejszą zdolnością neutrofilów
do chemotaksji i zabijania patogenów

Starzenie

Częstsze lub cięższe infekcje:

Zapalenie płuc typowymi

patogenami (np. pneumokoki: Str.

pneumoniae); także infekcje dróg

moczowych, skóry, przewodu

pokarmowego, śródbłonków

Zapalenie płuc może być śmiertelne

Śmiertelność w wyniku infekcji

wirusowych (grypa)

Śmiertelna jeśli wystąpią powikłania ze
strony układu sercowo-naczyniowego lub
wirusowe/bakteryjne zapalenie płuc

Zachorowania związane z

reaktywacją latentnych zakażeń

wirusowych (półpasiec, CMV)

Przyczyniają się do stopniowego
wyczerpania układu immunologicznego

Nowotwory i choroby

autoimmunizacyjne

Najczęstsze w tym wieku (ważne: początek
choroby może nastąpić we wcześniejszym
okresie życia, lecz objawy kliniczne
pojawiają się w wieku starszym)

2014-03-11

28

Starzenie

Obniżona produkcja komórek prekursorowych limfocytów T w
szpiku kostnym.

Inwolucja grasicy.

Obniżenie liczby limfocytów T naiwnych i akumulacja wysoko
zróżnicowanych limfocytów pamięci efektorowych
(oligoklonalność) [CD28-CD45RO+CD57+]
Upośledzenie odporności humoralnej (oligoklonalność)
[przewaga limfocytów B1]
Upośledzenie funkcji komórek NK
Stan zapalny [wysoki poziom IL6]

Starzenie

Centralne narządy

limfatyczne

Obwodowe narządy

limfatyczne

Krew obwodowa

Trzonkowski 2003

Większość

limfocytów u osób

starszych należy do

subpopulacji

oligoklonalnych

limfocytów T pamięci

CD45RO+

Limfocyty T naiwne
CD45RA+

Limfocyty T
efektorowe

CD45RO+

Oligoklonalne
limfocyty T pamięci

CD45RO+

CD28-CD57+

Starzenie

Przewlekłe infekcje

patogenami

wewnątrzkomórkowymi

: CMV, Chlamydia,

„INFLAMMAGEING”:

Przewlekła stymulacja monocytów i

limfocytów T prowadzi do chronicznego

stanu zapalnego o lekkim natężeniu:

wysoki poziom IL6 i TNF

WYCZERPANIE ODPOWIEDZI

NABYTEJ (oligoklonalność):

„Kilka” BARDZO LICZNYCH klonów

limfocytów T i B

Niższa liczba limfocytów T CD4+

Niski potencjał proliferacyjny limfocytów

Aktywność komórek NK:

Ostatni „ratunek” w układzie

immunologicznym; niska

aktywność NK jest

predyktorem wysokiej

zachorowalności i

śmiertelności

IRP

– fenotyp

ryzyka

immunologiczneg

o

2014-03-11

28

Starzenie

Obniżona produkcja komórek prekursorowych limfocytów T w
szpiku kostnym.

Inwolucja grasicy.

Obniżenie liczby limfocytów T naiwnych i akumulacja wysoko
zróżnicowanych limfocytów pamięci efektorowych
(oligoklonalność) [CD28-CD45RO+CD57+]
Upośledzenie odporności humoralnej (oligoklonalność)
[przewaga limfocytów B1]
Upośledzenie funkcji komórek NK
Stan zapalny [wysoki poziom IL6]

Starzenie

Centralne narządy

limfatyczne

Obwodowe narządy

limfatyczne

Krew obwodowa

Trzonkowski 2003

Większość

limfocytów u osób

starszych należy do

subpopulacji

oligoklonalnych

limfocytów T pamięci

CD45RO+

Limfocyty T naiwne
CD45RA+

Limfocyty T
efektorowe

CD45RO+

Oligoklonalne
limfocyty T pamięci

CD45RO+

CD28-CD57+

Starzenie

Przewlekłe infekcje

patogenami

wewnątrzkomórkowymi

: CMV, Chlamydia,

„INFLAMMAGEING”:

Przewlekła stymulacja monocytów i

limfocytów T prowadzi do chronicznego

stanu zapalnego o lekkim natężeniu:

wysoki poziom IL6 i TNF

WYCZERPANIE ODPOWIEDZI

NABYTEJ (oligoklonalność):

„Kilka” BARDZO LICZNYCH klonów

limfocytów T i B

Niższa liczba limfocytów T CD4+

Niski potencjał proliferacyjny limfocytów

Aktywność komórek NK:

Ostatni „ratunek” w układzie

immunologicznym; niska

aktywność NK jest

predyktorem wysokiej

zachorowalności i

śmiertelności

IRP

– fenotyp

ryzyka

immunologiczneg

o

2014-03-11

28

Starzenie

Obniżona produkcja komórek prekursorowych limfocytów T w
szpiku kostnym.

Inwolucja grasicy.

Obniżenie liczby limfocytów T naiwnych i akumulacja wysoko
zróżnicowanych limfocytów pamięci efektorowych
(oligoklonalność) [CD28-CD45RO+CD57+]
Upośledzenie odporności humoralnej (oligoklonalność)
[przewaga limfocytów B1]
Upośledzenie funkcji komórek NK
Stan zapalny [wysoki poziom IL6]

Starzenie

Centralne narządy

limfatyczne

Obwodowe narządy

limfatyczne

Krew obwodowa

Trzonkowski 2003

Większość

limfocytów u osób

starszych należy do

subpopulacji

oligoklonalnych

limfocytów T pamięci

CD45RO+

Limfocyty T naiwne
CD45RA+

Limfocyty T
efektorowe

CD45RO+

Oligoklonalne
limfocyty T pamięci

CD45RO+

CD28-CD57+

Starzenie

Przewlekłe infekcje

patogenami

wewnątrzkomórkowymi

: CMV, Chlamydia,

„INFLAMMAGEING”:

Przewlekła stymulacja monocytów i

limfocytów T prowadzi do chronicznego

stanu zapalnego o lekkim natężeniu:

wysoki poziom IL6 i TNF

WYCZERPANIE ODPOWIEDZI

NABYTEJ (oligoklonalność):

„Kilka” BARDZO LICZNYCH klonów

limfocytów T i B

Niższa liczba limfocytów T CD4+

Niski potencjał proliferacyjny limfocytów

Aktywność komórek NK:

Ostatni „ratunek” w układzie

immunologicznym; niska

aktywność NK jest

predyktorem wysokiej

zachorowalności i

śmiertelności

IRP

– fenotyp

ryzyka

immunologiczneg

o

2014-03-11

29

Starzenie

Częstsze lub cięższe infekcje:

Zapalenia płuc typowymi

patogenami (np. pneumokoki: Str.

pneumoniae);

także infekcje dróg moczowych,

skóry, przewodu pokarmowego i

śródbłonków

Niski poziom limfocytów B2 i oligoklonalność

Śmiertelność w wyniku infekcji

wirusowych (grypa)

Oligoklonalność (wyczerpanie) odpowiedzi
limfocytów Th1 :
Niski poziom i aktywność limfocytów T CD4+,
przestrzeń immunologiczna zajęta przez
namnożone klony limfocytów T CD8+CD28-

Niska aktywność komórek NK, akumulacja
zmienionych limfocytów Treg

Zachorowania związane z

reaktywacją latentnych zakażeń

wirusowych (półpasiec, CMV)

Nowotwory
Choroby autoimmunizacyjne

Namnożone klony limfocytów wykazujących
silną odpowiedź (komórkową i Ig) na
ograniczony zakres antygenów (także na
autoantygeny), akumulacja zmienionych
limfocytów Treg uniemożliwia prawidłową
kontrolę odpowiedzi immunologicznej

Starzenie

Czy możemy uniknąć starzenia?



Odtworzenie grasicy (transplantcja, inj. IL7, hormonu

wzrostu)



Restrykcja kaloryczna



DHEA



Melatonina



Usunięcie limfocytów T, których namnażanie jest

związane z procesem starzenia (tylko modele zwierzęce)



Szczepienia przeciw CMV lub eradykacja patogenu

(tylko modele zwierzęce)

Niedożywienie (białkowe-kaloryczne)

Dostarczanie

małych ilość

składników

pokarmowych

Zaburzenia

wchłaniania

jelitowego

Utrata białek

(jelitowa lub

nerkowa)

- Niski poziom

albumin w

surowicy

-Niedobory

witamin (A,E,C) i

-mikroelementów

(Zn, Fe, Cu, Se)

Hipotrofia grasicy:

-Niski poziom limfocytów

T (zwłaszcza CD4+)

- słaba odpowiedź DTH

Zaburzenia aktywności

limfocytów B:

- niski poziom IgG w

surowicy

- wysoki poziom IgA w

surowicy (uszkodzenie

błon śluzowych)

Uszkodzenie

błon śluzowych

(bariery

ochronne)

Zaburzenia fagocytozy

w przypadku

awitaminozy AEC

(upośledzenie produkcji

aktywnych związków tlenu)

2014-03-11

29

Starzenie

Częstsze lub cięższe infekcje:

Zapalenia płuc typowymi

patogenami (np. pneumokoki: Str.

pneumoniae);

także infekcje dróg moczowych,

skóry, przewodu pokarmowego i

śródbłonków

Niski poziom limfocytów B2 i oligoklonalność

Śmiertelność w wyniku infekcji

wirusowych (grypa)

Oligoklonalność (wyczerpanie) odpowiedzi
limfocytów Th1 :
Niski poziom i aktywność limfocytów T CD4+,
przestrzeń immunologiczna zajęta przez
namnożone klony limfocytów T CD8+CD28-

Niska aktywność komórek NK, akumulacja
zmienionych limfocytów Treg

Zachorowania związane z

reaktywacją latentnych zakażeń

wirusowych (półpasiec, CMV)

Nowotwory
Choroby autoimmunizacyjne

Namnożone klony limfocytów wykazujących
silną odpowiedź (komórkową i Ig) na
ograniczony zakres antygenów (także na
autoantygeny), akumulacja zmienionych
limfocytów Treg uniemożliwia prawidłową
kontrolę odpowiedzi immunologicznej

Starzenie

Czy możemy uniknąć starzenia?



Odtworzenie grasicy (transplantcja, inj. IL7, hormonu

wzrostu)



Restrykcja kaloryczna



DHEA



Melatonina



Usunięcie limfocytów T, których namnażanie jest

związane z procesem starzenia (tylko modele zwierzęce)



Szczepienia przeciw CMV lub eradykacja patogenu

(tylko modele zwierzęce)

Niedożywienie (białkowe-kaloryczne)

Dostarczanie

małych ilość

składników

pokarmowych

Zaburzenia

wchłaniania

jelitowego

Utrata białek

(jelitowa lub

nerkowa)

- Niski poziom

albumin w

surowicy

-Niedobory

witamin (A,E,C) i

-mikroelementów

(Zn, Fe, Cu, Se)

Hipotrofia grasicy:

-Niski poziom limfocytów

T (zwłaszcza CD4+)

- słaba odpowiedź DTH

Zaburzenia aktywności

limfocytów B:

- niski poziom IgG w

surowicy

- wysoki poziom IgA w

surowicy (uszkodzenie

błon śluzowych)

Uszkodzenie

błon śluzowych

(bariery

ochronne)

Zaburzenia fagocytozy

w przypadku

awitaminozy AEC

(upośledzenie produkcji

aktywnych związków tlenu)

2014-03-11

29

Starzenie

Częstsze lub cięższe infekcje:

Zapalenia płuc typowymi

patogenami (np. pneumokoki: Str.

pneumoniae);

także infekcje dróg moczowych,

skóry, przewodu pokarmowego i

śródbłonków

Niski poziom limfocytów B2 i oligoklonalność

Śmiertelność w wyniku infekcji

wirusowych (grypa)

Oligoklonalność (wyczerpanie) odpowiedzi
limfocytów Th1 :
Niski poziom i aktywność limfocytów T CD4+,
przestrzeń immunologiczna zajęta przez
namnożone klony limfocytów T CD8+CD28-

Niska aktywność komórek NK, akumulacja
zmienionych limfocytów Treg

Zachorowania związane z

reaktywacją latentnych zakażeń

wirusowych (półpasiec, CMV)

Nowotwory
Choroby autoimmunizacyjne

Namnożone klony limfocytów wykazujących
silną odpowiedź (komórkową i Ig) na
ograniczony zakres antygenów (także na
autoantygeny), akumulacja zmienionych
limfocytów Treg uniemożliwia prawidłową
kontrolę odpowiedzi immunologicznej

Starzenie

Czy możemy uniknąć starzenia?



Odtworzenie grasicy (transplantcja, inj. IL7, hormonu

wzrostu)



Restrykcja kaloryczna



DHEA



Melatonina



Usunięcie limfocytów T, których namnażanie jest

związane z procesem starzenia (tylko modele zwierzęce)



Szczepienia przeciw CMV lub eradykacja patogenu

(tylko modele zwierzęce)

Niedożywienie (białkowe-kaloryczne)

Dostarczanie

małych ilość

składników

pokarmowych

Zaburzenia

wchłaniania

jelitowego

Utrata białek

(jelitowa lub

nerkowa)

- Niski poziom

albumin w

surowicy

-Niedobory

witamin (A,E,C) i

-mikroelementów

(Zn, Fe, Cu, Se)

Hipotrofia grasicy:

-Niski poziom limfocytów

T (zwłaszcza CD4+)

- słaba odpowiedź DTH

Zaburzenia aktywności

limfocytów B:

- niski poziom IgG w

surowicy

- wysoki poziom IgA w

surowicy (uszkodzenie

błon śluzowych)

Uszkodzenie

błon śluzowych

(bariery

ochronne)

Zaburzenia fagocytozy

w przypadku

awitaminozy AEC

(upośledzenie produkcji

aktywnych związków tlenu)

2014-03-11

30

Niedożywienie związane z INNYMI czynnikami:

Zaburzenia jedzenia

(anoreksja, bulimia)

Paradoksalnie- kliniczne objawy infekcji występują głównie

podczas terapii (manifestacja zakażeń latentnych)

Enteropatie

białkogubne (choroby

zapalne jelit)

Hipogammaglobulinemia z zachowaniem zdolności do

produkcji Ig, zalecana dieta bogata w trójglicerydy o

średniej długości łańcuchów kwasów tłuszczowych

Częstsze lub cięższe infekcje:

Infekcje dróg

oddechowych (RSV,

GRUŹLICA)

Upośledzenie aktywności limfocytów T

Biegunka

Uszkodzenie bariery ochronnej błon śluzowych

(niedobory witamin i mikroelementów), upośledzenie

fagocytozy, oligoklonalność limfocytów B

Infekcje skórne

Uszkodzenie bariery ochronnej skóry (niedobory

witamin i mikroelementów), upośledzenie aktywności

limfocytów T (Herpes) i B (Streptococcus)

Szczepionki

Słabsza odpowiedź w wyniku niskiej liczby limfocytów T

CD4+ i słabej produkcji Ig

Niedożywienie (białkowe-kaloryczne)

Immunosupresja farmakologiczna

odrzucenie

infekcja

Utrzymanie równowagi w układzie immunologicznym

Immunosupresja farmakologiczna

Interleukin 2

Mediana
25%-75%
Min-Maks

cancer

benign changes

control

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

IL

2

(

p

g

/m

l)

Przeszczepy narządowe – pacjenci przyjmujący standardową potrójną
immunosupresję przez ponad 5 lat – poziom IL-2 w zależności od zmian skórnych

Upośledzeni

e

odporności

komórkowej

Nowotwór

Łagodne zmiany

Kontrola

Interleukina 2

2014-03-11

30

Niedożywienie związane z INNYMI czynnikami:

Zaburzenia jedzenia

(anoreksja, bulimia)

Paradoksalnie- kliniczne objawy infekcji występują głównie

podczas terapii (manifestacja zakażeń latentnych)

Enteropatie

białkogubne (choroby

zapalne jelit)

Hipogammaglobulinemia z zachowaniem zdolności do

produkcji Ig, zalecana dieta bogata w trójglicerydy o

średniej długości łańcuchów kwasów tłuszczowych

Częstsze lub cięższe infekcje:

Infekcje dróg

oddechowych (RSV,

GRUŹLICA)

Upośledzenie aktywności limfocytów T

Biegunka

Uszkodzenie bariery ochronnej błon śluzowych

(niedobory witamin i mikroelementów), upośledzenie

fagocytozy, oligoklonalność limfocytów B

Infekcje skórne

Uszkodzenie bariery ochronnej skóry (niedobory

witamin i mikroelementów), upośledzenie aktywności

limfocytów T (Herpes) i B (Streptococcus)

Szczepionki

Słabsza odpowiedź w wyniku niskiej liczby limfocytów T

CD4+ i słabej produkcji Ig

Niedożywienie (białkowe-kaloryczne)

Immunosupresja farmakologiczna

odrzucenie

infekcja

Utrzymanie równowagi w układzie immunologicznym

Immunosupresja farmakologiczna

Interleukin 2

Mediana
25%-75%
Min-Maks

cancer

benign changes

control

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

IL

2

(

p

g

/m

l)

Przeszczepy narządowe – pacjenci przyjmujący standardową potrójną
immunosupresję przez ponad 5 lat – poziom IL-2 w zależności od zmian skórnych

Upośledzeni

e

odporności

komórkowej

Nowotwór

Łagodne zmiany

Kontrola

Interleukina 2

2014-03-11

30

Niedożywienie związane z INNYMI czynnikami:

Zaburzenia jedzenia

(anoreksja, bulimia)

Paradoksalnie- kliniczne objawy infekcji występują głównie

podczas terapii (manifestacja zakażeń latentnych)

Enteropatie

białkogubne (choroby

zapalne jelit)

Hipogammaglobulinemia z zachowaniem zdolności do

produkcji Ig, zalecana dieta bogata w trójglicerydy o

średniej długości łańcuchów kwasów tłuszczowych

Częstsze lub cięższe infekcje:

Infekcje dróg

oddechowych (RSV,

GRUŹLICA)

Upośledzenie aktywności limfocytów T

Biegunka

Uszkodzenie bariery ochronnej błon śluzowych

(niedobory witamin i mikroelementów), upośledzenie

fagocytozy, oligoklonalność limfocytów B

Infekcje skórne

Uszkodzenie bariery ochronnej skóry (niedobory

witamin i mikroelementów), upośledzenie aktywności

limfocytów T (Herpes) i B (Streptococcus)

Szczepionki

Słabsza odpowiedź w wyniku niskiej liczby limfocytów T

CD4+ i słabej produkcji Ig

Niedożywienie (białkowe-kaloryczne)

Immunosupresja farmakologiczna

odrzucenie

infekcja

Utrzymanie równowagi w układzie immunologicznym

Immunosupresja farmakologiczna

Interleukin 2

Mediana
25%-75%
Min-Maks

cancer

benign changes

control

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

IL

2

(

p

g

/m

l)

Przeszczepy narządowe – pacjenci przyjmujący standardową potrójną
immunosupresję przez ponad 5 lat – poziom IL-2 w zależności od zmian skórnych

Upośledzeni

e

odporności

komórkowej

Nowotwór

Łagodne zmiany

Kontrola

Interleukina 2

2014-03-11

31

Immunosupresja farmakologiczna

Częstsze lub cięższe infekcje:

Infekcje

Większość infekcji występuje w ciągu pierwszych 6 miesięcy, z

czego infekcje szpitalne występują w ciągu pierwszego miesiąca

po przeszczepie; późne infekcje są związane ze zwiększeniem

dawki leków immunosupresyjnych

CMV

1. Zespół mononukleozopodobny (gorączka, leukopenia, bóle

stawów, zmiany aktywności enzymów wątrobowych)

2. Śródmiąższowe zapalenie płuc

3. Wrzodziejące komplikacje w GI

PÓŹNIEJ

1. Zapalenie naczyniówki i siatkówki

2. Zapalenie wątroby

Inne infekcje

patogenami

oportunistyczn

ymi

Pneumocystis jiroveci (carini), Cryptococcus neoformans,

Listeria monocytogenes, Nocardia sp., Aspergillus i inne,

Specyficzne

Wirus BK, Parwowirusy

Nowotwory

Choroba limfoproliferacyjna związana z zakażeniem EBV,

nowotwory skóry

Upośledzenie funkcji

neutrofilów

(zaburzenia chemotaksji i

wybuchu tlenowego) –

ryzyko sepsy

Aktywacja monocytów

Choroby nerek

Dializa

Cytokiny

prozapalne

Toksyny

mocznicow

e

Anemia (Fe w układzie siateczkowo-

śródbłonkowym i wysoka synteza

hepcydyny w wątrobie)

Zespół MIA (malnutrition-

inflammation-atherosclerosis)-

niedożywienie-zapalenie-

-miażdżyca

Przykład kacheksji w

przewlekłej chorobie

Anergiczne

limfocyty T

CD8+CD28-

Choroby nerek

Niskie zdolności kostymulujące

limfocytów T CD4+ (niska

ekspresja cząsteczek

kostymulujących i słaba synteza

cytokin)

Toksyny

mocznicowe

Wysokie ryzyko przewlekłej

infekcji HBV (60% wśród

zainfekowanych dializowanych

pacjentów vs 5% pozostałych

przypadków HBV)

Gruźlica (25x)

Reaktywacja CMV

Słabe działanie immunizacyjne

szczepionek stymulujących

limfocyty T

Liczba i funkcja

limfocytów B

pozostaje względnie

niezmieniona

2014-03-11

31

Immunosupresja farmakologiczna

Częstsze lub cięższe infekcje:

Infekcje

Większość infekcji występuje w ciągu pierwszych 6 miesięcy, z

czego infekcje szpitalne występują w ciągu pierwszego miesiąca

po przeszczepie; późne infekcje są związane ze zwiększeniem

dawki leków immunosupresyjnych

CMV

1. Zespół mononukleozopodobny (gorączka, leukopenia, bóle

stawów, zmiany aktywności enzymów wątrobowych)

2. Śródmiąższowe zapalenie płuc

3. Wrzodziejące komplikacje w GI

PÓŹNIEJ

1. Zapalenie naczyniówki i siatkówki

2. Zapalenie wątroby

Inne infekcje

patogenami

oportunistyczn

ymi

Pneumocystis jiroveci (carini), Cryptococcus neoformans,

Listeria monocytogenes, Nocardia sp., Aspergillus i inne,

Specyficzne

Wirus BK, Parwowirusy

Nowotwory

Choroba limfoproliferacyjna związana z zakażeniem EBV,

nowotwory skóry

Upośledzenie funkcji

neutrofilów

(zaburzenia chemotaksji i

wybuchu tlenowego) –

ryzyko sepsy

Aktywacja monocytów

Choroby nerek

Dializa

Cytokiny

prozapalne

Toksyny

mocznicow

e

Anemia (Fe w układzie siateczkowo-

śródbłonkowym i wysoka synteza

hepcydyny w wątrobie)

Zespół MIA (malnutrition-

inflammation-atherosclerosis)-

niedożywienie-zapalenie-

-miażdżyca

Przykład kacheksji w

przewlekłej chorobie

Anergiczne

limfocyty T

CD8+CD28-

Choroby nerek

Niskie zdolności kostymulujące

limfocytów T CD4+ (niska

ekspresja cząsteczek

kostymulujących i słaba synteza

cytokin)

Toksyny

mocznicowe

Wysokie ryzyko przewlekłej

infekcji HBV (60% wśród

zainfekowanych dializowanych

pacjentów vs 5% pozostałych

przypadków HBV)

Gruźlica (25x)

Reaktywacja CMV

Słabe działanie immunizacyjne

szczepionek stymulujących

limfocyty T

Liczba i funkcja

limfocytów B

pozostaje względnie

niezmieniona

2014-03-11

31

Immunosupresja farmakologiczna

Częstsze lub cięższe infekcje:

Infekcje

Większość infekcji występuje w ciągu pierwszych 6 miesięcy, z

czego infekcje szpitalne występują w ciągu pierwszego miesiąca

po przeszczepie; późne infekcje są związane ze zwiększeniem

dawki leków immunosupresyjnych

CMV

1. Zespół mononukleozopodobny (gorączka, leukopenia, bóle

stawów, zmiany aktywności enzymów wątrobowych)

2. Śródmiąższowe zapalenie płuc

3. Wrzodziejące komplikacje w GI

PÓŹNIEJ

1. Zapalenie naczyniówki i siatkówki

2. Zapalenie wątroby

Inne infekcje

patogenami

oportunistyczn

ymi

Pneumocystis jiroveci (carini), Cryptococcus neoformans,

Listeria monocytogenes, Nocardia sp., Aspergillus i inne,

Specyficzne

Wirus BK, Parwowirusy

Nowotwory

Choroba limfoproliferacyjna związana z zakażeniem EBV,

nowotwory skóry

Upośledzenie funkcji

neutrofilów

(zaburzenia chemotaksji i

wybuchu tlenowego) –

ryzyko sepsy

Aktywacja monocytów

Choroby nerek

Dializa

Cytokiny

prozapalne

Toksyny

mocznicow

e

Anemia (Fe w układzie siateczkowo-

śródbłonkowym i wysoka synteza

hepcydyny w wątrobie)

Zespół MIA (malnutrition-

inflammation-atherosclerosis)-

niedożywienie-zapalenie-

-miażdżyca

Przykład kacheksji w

przewlekłej chorobie

Anergiczne

limfocyty T

CD8+CD28-

Choroby nerek

Niskie zdolności kostymulujące

limfocytów T CD4+ (niska

ekspresja cząsteczek

kostymulujących i słaba synteza

cytokin)

Toksyny

mocznicowe

Wysokie ryzyko przewlekłej

infekcji HBV (60% wśród

zainfekowanych dializowanych

pacjentów vs 5% pozostałych

przypadków HBV)

Gruźlica (25x)

Reaktywacja CMV

Słabe działanie immunizacyjne

szczepionek stymulujących

limfocyty T

Liczba i funkcja

limfocytów B

pozostaje względnie

niezmieniona

2014-03-11

32

LPS i inne elementy bakteryjne w organizmie

Uraz (jakikolwiek-włączając

zabiegi chirurgiczne)

Uszkodzenie bariery

nabłonkowej

Aktywacja komórek/

uwalnianie cytokin prozapalnych

SIRS

Uraz

Rozszerzenie naczyń /

wzrost przepuszczalności naczyń

Spadek

ciśnienia

Uszkodzenie

tkanek –

proces zapalny

ARDS

(płuca)



Kortyzol

powoduje

neutrocytozę i

limfopenię

Niewydolność

wielonarządowa

Depresja

Trzonkowski 2004

Depresję można traktować jako chorobę związaną z przewlekłym stresem. Oprócz
klasycznej osi stresu (podwzgórze-przysadka- nadnercza), istnieje jeszcze tzw. oś
prozapalna, która wpływa na odporność pacjentów cierpiących na depresję.

Endokrynologiczna

oś stresu

Immunologiczna

oś stresu

Trzonkowski 2004

2014-03-11

32

LPS i inne elementy bakteryjne w organizmie

Uraz (jakikolwiek-włączając

zabiegi chirurgiczne)

Uszkodzenie bariery

nabłonkowej

Aktywacja komórek/

uwalnianie cytokin prozapalnych

SIRS

Uraz

Rozszerzenie naczyń /

wzrost przepuszczalności naczyń

Spadek

ciśnienia

Uszkodzenie

tkanek –

proces zapalny

ARDS

(płuca)



Kortyzol

powoduje

neutrocytozę i

limfopenię

Niewydolność

wielonarządowa

Depresja

Trzonkowski 2004

Depresję można traktować jako chorobę związaną z przewlekłym stresem. Oprócz
klasycznej osi stresu (podwzgórze-przysadka- nadnercza), istnieje jeszcze tzw. oś
prozapalna, która wpływa na odporność pacjentów cierpiących na depresję.

Endokrynologiczna

oś stresu

Immunologiczna

oś stresu

Trzonkowski 2004

2014-03-11

32

LPS i inne elementy bakteryjne w organizmie

Uraz (jakikolwiek-włączając

zabiegi chirurgiczne)

Uszkodzenie bariery

nabłonkowej

Aktywacja komórek/

uwalnianie cytokin prozapalnych

SIRS

Uraz

Rozszerzenie naczyń /

wzrost przepuszczalności naczyń

Spadek

ciśnienia

Uszkodzenie

tkanek –

proces zapalny

ARDS

(płuca)



Kortyzol

powoduje

neutrocytozę i

limfopenię

Niewydolność

wielonarządowa

Depresja

Trzonkowski 2004

Depresję można traktować jako chorobę związaną z przewlekłym stresem. Oprócz
klasycznej osi stresu (podwzgórze-przysadka- nadnercza), istnieje jeszcze tzw. oś
prozapalna, która wpływa na odporność pacjentów cierpiących na depresję.

Endokrynologiczna

oś stresu

Immunologiczna

oś stresu

Trzonkowski 2004

2014-03-11

33

HIV / AIDS

UNAIDS 2006

HIV / AIDS

Baliga 2005

HIV / AIDS

UNAIDS 2006

Drogi transmisji
(dane światowe)

% przypadków

Seksualna

70–80

Stosunek waginalny

60–70

Stosunek analny

5–10

Okołoporodowa

5–10

In utero i podczas porodu

2.5–5.0

Po porodzie

2.5–5.0

Parenteralna

8–15

Inj. narkotyków

5–10

Transfuzja krwi

3–5

2014-03-11

33

HIV / AIDS

UNAIDS 2006

HIV / AIDS

Baliga 2005

HIV / AIDS

UNAIDS 2006

Drogi transmisji
(dane światowe)

% przypadków

Seksualna

70–80

Stosunek waginalny

60–70

Stosunek analny

5–10

Okołoporodowa

5–10

In utero i podczas porodu

2.5–5.0

Po porodzie

2.5–5.0

Parenteralna

8–15

Inj. narkotyków

5–10

Transfuzja krwi

3–5

2014-03-11

33

HIV / AIDS

UNAIDS 2006

HIV / AIDS

Baliga 2005

HIV / AIDS

UNAIDS 2006

Drogi transmisji
(dane światowe)

% przypadków

Seksualna

70–80

Stosunek waginalny

60–70

Stosunek analny

5–10

Okołoporodowa

5–10

In utero i podczas porodu

2.5–5.0

Po porodzie

2.5–5.0

Parenteralna

8–15

Inj. narkotyków

5–10

Transfuzja krwi

3–5

2014-03-11

34

Węzeł chłonny

HIV / AIDS

pDC

CD4

HIV

DC-SIGN

CXCR4

CCR5

pDC

CD4

HIV

DC-SIGN

CXCR4

CCR5

CCR7

pDC

CD4

DC-SIGN

CXCR4

CCR5

CCR7

HIV przyłącza się

do DC-SIGN i

zakaża pDC, które

wykazują

ekspresję CD4 i

innych

koreceptorów

rozpoznawanych

przez wirus

Zakażenie
indukuje
ekspresję
receptora
CCR7, który
umożliwia DC
migrację do
węzłów
chłonnych

T cell

CD4

CXCR4

CCR5

HIV

Infekcja
rozprzestrzeniając
się wśród
limfocytów T CD4+
w węzłach
chłonnych prowadzi
do limfopenii

HIV / AIDS

Ostra infekcja

retrowirusowa

Bezobjawowa

infekcja

Infekcja

objawowa

(pre-AIDS)

Końcowe stadium
AIDS < 200 CD4
komórek/ul)

Rich R. et al. 2008

Risk factor

Agent

Prophylactic medication

CD4 cell count < 200 cells/μl

Pneumocystis jiroveci

Trimethoprim-sulfamethoxazole
(TMP-SMX) or dapsone plus or
minus pyrimethamine and
leucovorin or aerosolized
pentamidine or atovaquone

Coccidioidomycosis

In endemic areas: fluconazole or
itraconazole

CD4 T-cell count < 100 cells/μl

Toxoplasma gondii

TMP-SMX or dapsone plus
pyrimethamine plus leucovorin or
atovaquone plus pyrimethamine
plus leucovorin

Histoplasmosis

In endemic areas: itraconazole

CD4 T cell count < 50 cells/μl

Mycobacterium avium complex
(MAC)

Macrolide (clarithromycin or
azithromycin) or rifabutin

Cryptococcosis

In endemic areas: fluconazole or
itraconazole

Table 37.7 --

Opportunistic infection prophylaxis and treatment in adolescents and adults

[a]

Rich et al. Clinical Immunology 2008

2014-03-11

34

Węzeł chłonny

HIV / AIDS

pDC

CD4

HIV

DC-SIGN

CXCR4

CCR5

pDC

CD4

HIV

DC-SIGN

CXCR4

CCR5

CCR7

pDC

CD4

DC-SIGN

CXCR4

CCR5

CCR7

HIV przyłącza się

do DC-SIGN i

zakaża pDC, które

wykazują

ekspresję CD4 i

innych

koreceptorów

rozpoznawanych

przez wirus

Zakażenie
indukuje
ekspresję
receptora
CCR7, który
umożliwia DC
migrację do
węzłów
chłonnych

T cell

CD4

CXCR4

CCR5

HIV

Infekcja
rozprzestrzeniając
się wśród
limfocytów T CD4+
w węzłach
chłonnych prowadzi
do limfopenii

HIV / AIDS

Ostra infekcja

retrowirusowa

Bezobjawowa

infekcja

Infekcja

objawowa

(pre-AIDS)

Końcowe stadium
AIDS < 200 CD4
komórek/ul)

Rich R. et al. 2008

Risk factor

Agent

Prophylactic medication

CD4 cell count < 200 cells/μl

Pneumocystis jiroveci

Trimethoprim-sulfamethoxazole
(TMP-SMX) or dapsone plus or
minus pyrimethamine and
leucovorin or aerosolized
pentamidine or atovaquone

Coccidioidomycosis

In endemic areas: fluconazole or
itraconazole

CD4 T-cell count < 100 cells/μl

Toxoplasma gondii

TMP-SMX or dapsone plus
pyrimethamine plus leucovorin or
atovaquone plus pyrimethamine
plus leucovorin

Histoplasmosis

In endemic areas: itraconazole

CD4 T cell count < 50 cells/μl

Mycobacterium avium complex
(MAC)

Macrolide (clarithromycin or
azithromycin) or rifabutin

Cryptococcosis

In endemic areas: fluconazole or
itraconazole

Table 37.7 --

Opportunistic infection prophylaxis and treatment in adolescents and adults

[a]

Rich et al. Clinical Immunology 2008

2014-03-11

34

Węzeł chłonny

HIV / AIDS

pDC

CD4

HIV

DC-SIGN

CXCR4

CCR5

pDC

CD4

HIV

DC-SIGN

CXCR4

CCR5

CCR7

pDC

CD4

DC-SIGN

CXCR4

CCR5

CCR7

HIV przyłącza się

do DC-SIGN i

zakaża pDC, które

wykazują

ekspresję CD4 i

innych

koreceptorów

rozpoznawanych

przez wirus

Zakażenie
indukuje
ekspresję
receptora
CCR7, który
umożliwia DC
migrację do
węzłów
chłonnych

T cell

CD4

CXCR4

CCR5

HIV

Infekcja
rozprzestrzeniając
się wśród
limfocytów T CD4+
w węzłach
chłonnych prowadzi
do limfopenii

HIV / AIDS

Ostra infekcja

retrowirusowa

Bezobjawowa

infekcja

Infekcja

objawowa

(pre-AIDS)

Końcowe stadium
AIDS < 200 CD4
komórek/ul)

Rich R. et al. 2008

Risk factor

Agent

Prophylactic medication

CD4 cell count < 200 cells/μl

Pneumocystis jiroveci

Trimethoprim-sulfamethoxazole
(TMP-SMX) or dapsone plus or
minus pyrimethamine and
leucovorin or aerosolized
pentamidine or atovaquone

Coccidioidomycosis

In endemic areas: fluconazole or
itraconazole

CD4 T-cell count < 100 cells/μl

Toxoplasma gondii

TMP-SMX or dapsone plus
pyrimethamine plus leucovorin or
atovaquone plus pyrimethamine
plus leucovorin

Histoplasmosis

In endemic areas: itraconazole

CD4 T cell count < 50 cells/μl

Mycobacterium avium complex
(MAC)

Macrolide (clarithromycin or
azithromycin) or rifabutin

Cryptococcosis

In endemic areas: fluconazole or
itraconazole

Table 37.7 --

Opportunistic infection prophylaxis and treatment in adolescents and adults

[a]

Rich et al. Clinical Immunology 2008

2014-03-11

35

HIV / AIDS

Ostra infekcja

Objawy: gorączka, zmęczenie, spadek masy ciała, wysypka, ból głowy,
ból gardła, bóle mięśni, przejściowe bóle stawów, nudności/wymioty,
biegunka

Przedmiotowo: słaba limfadenopatia, ból gardła, podrażnienie opon
móżdżkowych, owrzodzenia skóry i błon śluzowych, odropodobna lub
plamkowo-

grudkowa wysypka bez świądu

Badania laboratoryjne:
Trombocytopenia
Leukopenia
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych
Pozytywny wynik

reakcji PCR lub badania na obecność RNA HIV

Obecność antygenu p24
Pozytywny wynik posiewu

AIDS-definiowanie choroby:

Infekcje
Nowotwory

AIDS-definiowanie choroby:
Kadydiaza tchawicy,

przełyku, oskrzeli, lub płuc

Rak szyjki macicy
Rozsiane lub

pozapłucna kokcidioidomikoza

Pozapłucne infekcje Cryptococcus
Przewlekła kryptosporidoza jelitowa
Infekcje CMV

różnych organów z wyjątkiem śledziony, wątroby lub węzłów

chłonnych
Zapalenie siatkówki wywołane przez CMV prowadzące do utraty wzroku
Encefalopatia związana z HIV
Herpes simplex

: długotrwałe owrzodzenia, zapalenie oskrzeli, zap. płuc lub

przełyku
Rozsiana lub

pozapłucna histoplazmoza

Przewlekła izosporiaza jelitowa
Mięsaki Kaposiego
Chłoniaki: Burkitta, chłoniaki non-Hodgkin, pierwotne chłoniaki mózgu
Rozsiane lub

pozapłucne infekcje Mycobacterium avium complex lub

Mycobacterium kansasii

, gruźlica

Zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jiroveci, nawracające zapalenia płuc
Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa
Nawracające septicemie wywołane przez Salmonella
Toksoplazmoza mózgu, Syndrom wyniszczający

2014-03-11

35

HIV / AIDS

Ostra infekcja

Objawy: gorączka, zmęczenie, spadek masy ciała, wysypka, ból głowy,
ból gardła, bóle mięśni, przejściowe bóle stawów, nudności/wymioty,
biegunka

Przedmiotowo: słaba limfadenopatia, ból gardła, podrażnienie opon
móżdżkowych, owrzodzenia skóry i błon śluzowych, odropodobna lub
plamkowo-

grudkowa wysypka bez świądu

Badania laboratoryjne:
Trombocytopenia
Leukopenia
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych
Pozytywny wynik

reakcji PCR lub badania na obecność RNA HIV

Obecność antygenu p24
Pozytywny wynik posiewu

AIDS-definiowanie choroby:

Infekcje
Nowotwory

AIDS-definiowanie choroby:
Kadydiaza tchawicy,

przełyku, oskrzeli, lub płuc

Rak szyjki macicy
Rozsiane lub

pozapłucna kokcidioidomikoza

Pozapłucne infekcje Cryptococcus
Przewlekła kryptosporidoza jelitowa
Infekcje CMV

różnych organów z wyjątkiem śledziony, wątroby lub węzłów

chłonnych
Zapalenie siatkówki wywołane przez CMV prowadzące do utraty wzroku
Encefalopatia związana z HIV
Herpes simplex

: długotrwałe owrzodzenia, zapalenie oskrzeli, zap. płuc lub

przełyku
Rozsiana lub

pozapłucna histoplazmoza

Przewlekła izosporiaza jelitowa
Mięsaki Kaposiego
Chłoniaki: Burkitta, chłoniaki non-Hodgkin, pierwotne chłoniaki mózgu
Rozsiane lub

pozapłucne infekcje Mycobacterium avium complex lub

Mycobacterium kansasii

, gruźlica

Zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jiroveci, nawracające zapalenia płuc
Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa
Nawracające septicemie wywołane przez Salmonella
Toksoplazmoza mózgu, Syndrom wyniszczający

2014-03-11

35

HIV / AIDS

Ostra infekcja

Objawy: gorączka, zmęczenie, spadek masy ciała, wysypka, ból głowy,
ból gardła, bóle mięśni, przejściowe bóle stawów, nudności/wymioty,
biegunka

Przedmiotowo: słaba limfadenopatia, ból gardła, podrażnienie opon
móżdżkowych, owrzodzenia skóry i błon śluzowych, odropodobna lub
plamkowo-

grudkowa wysypka bez świądu

Badania laboratoryjne:
Trombocytopenia
Leukopenia
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych
Pozytywny wynik

reakcji PCR lub badania na obecność RNA HIV

Obecność antygenu p24
Pozytywny wynik posiewu

AIDS-definiowanie choroby:

Infekcje
Nowotwory

AIDS-definiowanie choroby:
Kadydiaza tchawicy,

przełyku, oskrzeli, lub płuc

Rak szyjki macicy
Rozsiane lub

pozapłucna kokcidioidomikoza

Pozapłucne infekcje Cryptococcus
Przewlekła kryptosporidoza jelitowa
Infekcje CMV

różnych organów z wyjątkiem śledziony, wątroby lub węzłów

chłonnych
Zapalenie siatkówki wywołane przez CMV prowadzące do utraty wzroku
Encefalopatia związana z HIV
Herpes simplex

: długotrwałe owrzodzenia, zapalenie oskrzeli, zap. płuc lub

przełyku
Rozsiana lub

pozapłucna histoplazmoza

Przewlekła izosporiaza jelitowa
Mięsaki Kaposiego
Chłoniaki: Burkitta, chłoniaki non-Hodgkin, pierwotne chłoniaki mózgu
Rozsiane lub

pozapłucne infekcje Mycobacterium avium complex lub

Mycobacterium kansasii

, gruźlica

Zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jiroveci, nawracające zapalenia płuc
Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa
Nawracające septicemie wywołane przez Salmonella
Toksoplazmoza mózgu, Syndrom wyniszczający

2014-03-11

36

HIV / AIDS

Przewlekły niepostępujący (LTNP):
Mutacje delta32 CCR5, CCR2-64I, SDF 1-3
Wysoki poziom cytokin Th1
Autoprzeciwciała anty-CCR5
HLA-B27, B57
Wysoki poziom APOBEC3G

HIV / AIDS - diagnostyka

Dorośli

ELISA-

wykrywanie

jakichkolwiek

IgG i IgM

anty-

HIV

(wysoka czułość i niska

swoistość)

RIA lub Western-Blot

wykrywanie

jakichkolwiek białek

HIV

(wysoka swoistość)
1.

++ do 2 lub więcej białek (+)

2.+/-

15% populacji wykazuje reakcję

pozytywną na obecność białek gag lub
białek wczesnej fazy– powtórzyć w
ciągu 3-6 miesięcy

PCR

u dzieci poniżej 18

mies. życia

(dla wykluczenia

infekcji wymagane są 2 powtórzenia)

HIV / AIDS - leczenie

HAART –

Wysoko skuteczna terapia antyretrowirusowa

(przynajmniej 3 leki o innym mechanizmie działania)

Rich R. et al. 2008

Inhibitory RT:

NRTIs,NNRTIs

Inhibitory
integrazy

Inhibitory
dojrzewania i
proteazy

2014-03-11

36

HIV / AIDS

Przewlekły niepostępujący (LTNP):
Mutacje delta32 CCR5, CCR2-64I, SDF 1-3
Wysoki poziom cytokin Th1
Autoprzeciwciała anty-CCR5
HLA-B27, B57
Wysoki poziom APOBEC3G

HIV / AIDS - diagnostyka

Dorośli

ELISA-

wykrywanie

jakichkolwiek

IgG i IgM

anty-

HIV

(wysoka czułość i niska

swoistość)

RIA lub Western-Blot

wykrywanie

jakichkolwiek białek

HIV

(wysoka swoistość)
1.

++ do 2 lub więcej białek (+)

2.+/-

15% populacji wykazuje reakcję

pozytywną na obecność białek gag lub
białek wczesnej fazy– powtórzyć w
ciągu 3-6 miesięcy

PCR

u dzieci poniżej 18

mies. życia

(dla wykluczenia

infekcji wymagane są 2 powtórzenia)

HIV / AIDS - leczenie

HAART –

Wysoko skuteczna terapia antyretrowirusowa

(przynajmniej 3 leki o innym mechanizmie działania)

Rich R. et al. 2008

Inhibitory RT:

NRTIs,NNRTIs

Inhibitory
integrazy

Inhibitory
dojrzewania i
proteazy

2014-03-11

36

HIV / AIDS

Przewlekły niepostępujący (LTNP):
Mutacje delta32 CCR5, CCR2-64I, SDF 1-3
Wysoki poziom cytokin Th1
Autoprzeciwciała anty-CCR5
HLA-B27, B57
Wysoki poziom APOBEC3G

HIV / AIDS - diagnostyka

Dorośli

ELISA-

wykrywanie

jakichkolwiek

IgG i IgM

anty-

HIV

(wysoka czułość i niska

swoistość)

RIA lub Western-Blot

wykrywanie

jakichkolwiek białek

HIV

(wysoka swoistość)
1.

++ do 2 lub więcej białek (+)

2.+/-

15% populacji wykazuje reakcję

pozytywną na obecność białek gag lub
białek wczesnej fazy– powtórzyć w
ciągu 3-6 miesięcy

PCR

u dzieci poniżej 18

mies. życia

(dla wykluczenia

infekcji wymagane są 2 powtórzenia)

HIV / AIDS - leczenie

HAART –

Wysoko skuteczna terapia antyretrowirusowa

(przynajmniej 3 leki o innym mechanizmie działania)

Rich R. et al. 2008

Inhibitory RT:

NRTIs,NNRTIs

Inhibitory
integrazy

Inhibitory
dojrzewania i
proteazy