niedokrwistosc w przebiegu choroby nowotworowej

Niedokrwistość towarzysząca chorobie
nowotworowej jest poważnym proble-
mem klinicznym. Prawidłowa diagnosty-
ka oparta na rozważeniu wszystkich moż-
liwych przyczyn warunkuje skuteczne le-
czenie niedokrwistości, która pogarsza
jakość życia i jest niekorzystnym czynni-
kiem prognostycznym i predykcyjnym.
Do lat 90. XX w. leczenie niedokrwistości
opierało się na przetoczeniach krwi i uzu-
pełnianiu niedoborów żelaza i witamin.
W ciągu ostatniej dekady przeprowadzo-
no wiele badań klinicznych, oceniających
przydatność białek pobudzających ery-
tropoezę w leczeniu niedokrwistości to-
warzyszącej chorobie nowotworowej.
Uzyskano przekonujące dowody, że leki
te nie tylko zmniejszają zapotrzebowanie
na przetoczenia koncentratu krwinek
czerwonych, ale również istotnie popra-
wiają jakość życia pacjentów. Komplek-
sowa opieka nad pacjentem z chorobą
nowotworową wymaga właściwej dia-
gnostyki i leczenia niedokrwistości.

Słło

a k

kllu

ucczzo

e:: rak, niedokrwistość,

erytropoetyna, epoetyna.

Współczesna Onkologia (2006) vol. 10; 9 (475–484)

Niedokrwistość w przebiegu choroby
nowotworowej – diagnostyka i leczenie

Cancer-related anemia – diagnosis and treatment

Wojciech Z. Pawlak

, Marlena Wawrocka-Pawlak

Oddział Chemioterapii Dziennej, NZOZ Grupowa Praktyka Onkologiczna w Olsztynie;

Zakład Pielęgniarstwa, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie

Definicje i klasyfikacje niedokrwistości

O niedokrwistości mówi się wtedy, gdy stężenie hemoglobiny osiąga u męż-

czyzny wartość poniżej 13 g/dl (wg niektórych autorów – 14 g/dl), u kobiety zaś
– poniżej 12 g/dl [1, 2]. Jako kryterium rozpoznawcze niedokrwistości podawana
jest również obniżona wartość hematokrytu. W tym przypadku za dolną grani-
cę normy przyjmuje się wartości 40–42% dla mężczyzn oraz 36–37% dla kobiet
[1, 2]. Należy pamiętać, że prawidłowe wartości hematokrytu są różne dla osób
w różnych okresach życia, np. u 3-miesięcznych niemowląt dolna granica nor-
my wynosi 30%, a w wieku 7 lat – już 37%. Należy także zwrócić uwagę na du-
żą zmienność hematokrytu (nawet o kilka procent) w zależności od warunków
badania i miejsca pobrania krwi. Zwykle hematokryt krwi włośniczkowej jest
nieco wyższy od hematokrytu krwi żylnej. Wartość hematokrytu mogą także
zwiększać takie czynniki, jak dłuższy zastój krwi wywołany działaniem opaski
uciskowej, wysiłek fizyczny oraz zimno. Z kolei zmiana pozycji ciała z siedzącej
na leżącą powoduje zmniejszenie wartości hematokrytu o kilka procent. Po wy-
równaniu odwodnienia hematokryt wzrasta o ok. 7% [2]. Czynniki wymienione
powyżej uzasadniają ostrożność w korzystaniu z obniżenia wartości hemato-
krytu jako kryterium rozpoznawczego niedokrwistości – wymagane jest wyko-
nanie kilku pomiarów z zachowaniem powtarzalnych warunków badania.

Zbyt mała liczba krwinek czerwonych jest kolejnym laboratoryjnym wy-

kładnikiem niedokrwistości. Dolna granica normalnej liczby krwinek czerwo-
nych wynosi dla mężczyzn 4 200 000/mm

, a dla kobiet – 3 600 000/mm

[1].

Definicja patofizjologiczna określa niedokrwistość jako stan niewystarczają-

cego utlenowania tkanek, czyli hipoksji, wywołanego zmniejszeniem stężenia
hemoglobiny we krwi krążącej poniżej wartości optymalnych dla organizmu [3].

W literaturze spotyka się wiele podziałów i klasyfikacji niedokrwistości. Naj-

prostszy jest podział na niedokrwistości ostre, z szybko narastającymi objawa-
mi klinicznymi (np. ostra niedokrwistość pokrwotoczna, niedokrwistość hemo-
lityczna) oraz niedokrwistości przewlekłe, wolno narastające (np. niedokrwi-
stość z niedoboru witaminy B

). Podział ten jest ważny z praktycznego punktu

widzenia, gdyż pozwala na uzyskanie orientacji dotyczącej konieczności pod-
jęcia działań medycznych ze wskazań naglących. Podobne znaczenie ma kla-
syfikacja stopnia nasilenia niedokrwistości, oparta na pomiarze aktualnego
stężenia hemoglobiny (tab. 1.). Korzystając z powyższych podziałów jako zasa-
dę należy przyjąć następujący sposób rozumowania: im szybciej narastają ob-
jawy niedokrwistości i im większy jest niedobór hemoglobiny, tym szybsze oraz
intensywniejsze powinny być działania wyrównujące niedokrwistość.

W przypadku ciężkiej niedokrwistości z narastającymi objawami klinicz-

nymi prowadzenie działań wyrównawczych jest traktowane jako postępo-
wanie ze wskazań naglących lub wręcz jako ratowanie życia. W tej sytuacji
rozważania na temat mechanizmu powstania niedokrwistości i jej przyczyn

Cancer-related anemia is an important
clinical factor in the treatment of
malignant diseases. A correct approach
to therapy should consider all the
possible causes and patients need to be
treated accordingly. Anemia negatively
affects patients” quality of life, and is an
adverse prognostic and predictive factor.
Until the 1990s, transfusions as well as
iron and vitamins repletion were the only
treatment options for anemia. Over the
last decade, clinical trials with epoetins
have been conducted in a variety of
settings in oncology. There are consistent
evidences that administration of epoetins
reduces the relative risk for blood
transfusions and the number of blood
units transfused in cancer patients.
Moreover, epoetins significantly improve
quality of life.

eyy w

orrd

dss:: cancer, anemia, erythropoietin,

epoetin.

Współczesna Onkologia (2006) vol. 10; 9 (475–484)

siłą rzeczy schodzą na plan dalszy. Jednakże podjęcie działań zmierzających
do w

wyylle

ecczze

niia

a niedokrwistości, co jest obowiązkowe po rozwiązaniu proble-

mów naglących, wymaga rozpoznania etiologii i patomechanizmu rozwoju
tej choroby u danego pacjenta. Cel ten można osiągnąć poprzez zaliczenie
danej niedokrwistości do jednego z typów wg podziału morfologicznego opar-
tego na wskaźnikach Wintrobe’a (tab. 2. i 3.). W dalszej kolejności na podsta-
wie podziału morfologicznego, objawów klinicznych oraz wyników badań do-
datkowych (np. morfologiczna ocena rozmazu wykonanego z aspiratu szpi-
ku kostnego) należy daną niedokrwistość przypisać do odpowiedniej kategorii
podziału etiopatogenetycznego (tab. 4.). Prawidłowe rozpoznanie etiologii
i patomechanizmu danej niedokrwistości umożliwia jej skuteczne leczenie.

ella

a 11.. Klasyfikacja kliniczna niedokrwistości zgodnie ze stężeniem hemoglobiny

blle

e 11.. Clinical classification of anemia according to hemoglobin level

Stto

piie

eń

ń n

assiille

niia

a n

niie

krrw

wiisstto

ośśccii

Sttę

ężże

niie

e h

gllo

biin

nyy

łagodna

dolna granica normy – 10 g/dl

średnia

8–9,9 g/dl

ciężka

6,5–7,9 g/dl

zagrażająca życiu

poniżej 6,5 g/dl

ella

a 2

2.. Wskaźniki Wintrobe’a

blle

e 2

2.. The Wintrobes indexes

Wssk

aźźn

niik

ossó

ób

b o

blliicczza

niia

średnia objętość krwinki czerwonej (MCV)

(hematokryt : liczba erytrocytów) x 1000

średnia waga hemoglobiny w krwince

stężenie hemoglobiny : liczba erytrocytów

czerwonej (MCH)

średnie stężenie hemoglobiny

stężenie hemoglobiny : hematokryt

w krwinkach czerwonych

ella

a 3

3.. Morfologiczna klasyfikacja niedokrwistości

blle

e 3

3.. Morphological classification of anemia

orrffo

ollo

giicczzn

a k

klla

assyyffiik

accjja

a n

niie

krrw

wiisstto

ośśccii

1. Niedokrwistość normocytowa – MCV = 80–92 μm

– zwykle normobarwliwa

(MCHC = 32–36%).

2. Niedokrwistość mikrocytowa – MCV poniżej 80 μm

– zwykle niedobarwliwa

(MCHC poniżej 32%).

3. Niedokrwistość makrocytowa – MCV powyżej 92 μm

– zwykle normochromiczna

(MCHC = 32–36%).

ella

a 4

4.. Etiopatogenetyczna klasyfikacja niedokrwistości

blle

e 4

4.. Etiopathogenetic classification of anemia

Ettiio

atto

ettyycczzn

a k

klla

assyyffiik

accjja

a n

niie

krrw

wiisstto

ośśccii

1. Niedokrwistości spowodowane nieprawidłowym wytwarzaniem krwinek:

a) aplastyczna (normocytarna, normobarwliwa),
b) z niedoboru żelaza (mikrocytarna, niedobarwliwa),
c) z niedoboru witaminy B

(makrocytarna, normobarwliwa),

d) z niedoboru kwasu foliowego (makrocytarna, normobarwliwa).

2. Niedokrwistości spowodowane nadmierną utratą krwinek:

a) pokrwotoczna (normocytarna, normobarwliwa),
b) hemolityczna (normocytarna, normobarwliwa).

3. Niedokrwistości złożone (współistnienie nieprawidłowego wytwarzania krwinek

i nadmiernej ich utraty)
a) niedokrwistość towarzysząca chorobom przewlekłym (ACD).

Niedokrwistość w przebiegu choroby nowotworowej – diagnostyka i leczenie

Etiopatogeneza niedokrwistości
w chorobie nowotworowej

Etiopatogeneza niedokrwistości występującej w przebie-

gu choroby nowotworowej jest zwykle złożona. Co prawda
u pacjentów onkologicznych mogą występować czyste po-
stacie niedokrwistości (np. niedokrwistość z niedoboru żela-
za jako skutek powtarzających się krwawień lub niedokrwi-
stość z niedoboru witaminy B

u osób poddanych gastrek-

tomii), jednakże w większości przypadków mamy do czynienia
z sytuacją, w której o obrazie klinicznym decyduje współist-
nienie kilku przyczyn. Czynniki etiologiczne niedokrwistości
towarzyszącej chorobie nowotworowej można podzielić na
3 duże grupy (tab. 5.):
1) zależne od choroby podstawowej,
2) zależne od pacjenta,
3) zależne od leczenia.

Spośród wymienionych czynników największe znacze-

nie przypisuje się tym, które odpowiadają za rozwój niedo-
krwistości towarzyszącej chorobom przewlekłym (ang. ane-
mia of chronic disease – ACD), wpływowi leczenia przeciw-
nowotworowego na erytropoezę oraz zaburzeniom produkcji
krwinek czerwonych, będących rezultatem niedoborów po-
karmowych [5].

Nieprawidłowa produkcja cytokin odgrywa kluczową ro-

lę w etiopatogenezie ACD [6–8]. Komórki nowotworowe wy-
twarzają cytokiny hamujące erytropoezę w sposób dwojaki:
1) bezpośrednio,
2) pośrednio – poprzez aktywację komórek układu odpor-

nościowego, szczególnie makrofagów.

Najważniejsza rola w procesie hamowania produkcji krwi-

nek czerwonych w szpiku kostnym przypada czynnikowi mar-
twicy guza (TNF), interleukinie-1 (IL-1) oraz interferonowi-

(IFN-

γ). Cytokiny te mogą być produkowane przez komórki

nowotworowe (TNF) lub aktywowane komórki układu od-
pornościowego (TNF, IL-1, IFN-

γ). Wymienione cytokiny wy-

wierają następujące działanie w zakresie wytwarzania krwi-
nek czerwonych [6–8]:
1) zaburzają wykorzystywanie żelaza dla potrzeb erytropoezy,
2) hamują rozwój wczesnych komórek prekursorowych szere-

gu czerwonokrwinkowego,

3) zmniejszają produkcję erytropoetyny.

Istotnym czynnikiem humoralnym skracającym czas prze-

życia krwinek czerwonych u pacjentów z chorobą nowotwo-
rową jest tzw. substancja indukująca niedokrwistość (ang.
anemia-inducing substance – AIS). Jest to białko o masie
molekularnej ok. 50 000 daltonów, wyizolowane z osocza
osób z nowotworami złośliwymi. Białko to istotnie zmniej-
sza oporność osmotyczną krwinek czerwonych [9, 10].

Rozwój ACD u pacjentów z chorobą nowotworową jest

zatem wypadkową hamowania erytropoezy przez cytokiny
oraz zwiększonego rozpadu krwinek czerwonych.

W wielu przypadkach do podanych powyżej czynników

patogenetycznych dochodzi utrata krwinek na skutek po-
wtarzających się krwawień oraz niedobory pokarmowe.

Obok zmniejszonego utlenowania tkanek, które zaburza

czynność wielu narządów, konsekwencją niedokrwistości

jest rozwój zmian adaptacyjnych (tab. 6.). Zmiany dotyczą-
ce funkcjonowania układu krążenia i układu oddechowego
są odpowiedzialne (obok hipoksji) za wystąpienie objawów
klinicznych niedokrwistości.

Diagnostyka niedokrwistości

Objawy kliniczne niedokrwistości wykazują różne nasi-

lenie, zależnie od wielkości zmniejszenia stężenia hemo-
globiny, szybkości narastania choroby, wyjściowego stanu
układu krążenia i układu oddechowego, współistnienia in-
nych chorób oraz – w przypadku nowotworów – stopnia
zaawansowania choroby podstawowej [1]. Skargi pacjen-
tów są różnorodne, co wynika z faktu, że hipoksja dotyczy
wszystkich narządów i układów (tab. 7.). Badanie przed-
miotowe ujawnia przede wszystkim bladość skóry i śluzó-
wek, przyspieszenie i pogłębienie oddechu oraz objawy ze-
społu hiperkinetycznego, takie jak tachykardia, wzmożone
tętnienie tętnic, podwyższone ciśnienie tętna, tętno wło-
śniczkowe na opuszkach palców oraz szmer skurczowy
nad tętnicą płucną, zwykle rozlegle promieniujący do oko-
licy przedsercowej [1].

Odchylenia od normy w badaniu morfologii krwi obwo-

dowej omówiono powyżej.

ella

a 5

5.. Przyczyny niedokrwistości w przebiegu choroby nowo-

tworowej
T

blle

e 5

5.. Etiology of cancer-related anemia

Prrzzyycczzyyn

nyy n

niie

krrw

wiisstto

ośśccii w

w p

prrzze

biie

u cch

orro

byy

ottw

orro

ejj

1. Czynniki zależne od choroby podstawowej:

a) zaburzenie wytwarzania krwinek czerwonych oraz zwiększony

ich ubytek (hemoliza) pod wpływem czynników humoralnych
produkowanych przez komórki nowotworowe,

b) krwawienia,
c) nacieczenie szpiku kostnego przez komórki nowotworowe.

2. Czynniki zależne od pacjenta:

a) niedobory pokarmowe,
b) choroby współistniejące.

3. Zależne od leczenia:

a) utrata krwi w wyniku zabiegów chirurgicznych,
b) uszkodzenie szpiku kostnego przez chemioterapię

i/lub radioterapię,

c) nefrotoksyczne działanie chemioterapii

– zmniejszona produkcja endogennej erytropoetyny,

d) niedobór czynnika wewnętrznego – stan po gastrektomii.

ella

a 6

6.. Zmiany adaptacyjne w niedokrwistości

blle

e 6

6.. Adaptative changes in anemia

miia

nyy a

ptta

accyyjjn

e w

w n

niie

krrw

wiisstto

ośśccii

1. Przesunięcie krzywej dysocjacji hemoglobiny w prawo

– łatwiejsze oddawanie tlenu do tkanek.

2. Zmniejszenie ukrwienia skóry i ograniczenie nerkowego

przepływu krwi – centralizacja krążenia, czyli zwiększenie
perfuzji mózgu i serca.

3. Zwiększenie pojemności minutowej i objętości wyrzutowej serca.

4. Przyspieszenie oddechów.

W celu różnicowania przyczyn niedokrwistości często ko-

nieczne jest wykonanie innych badań dodatkowych [4, 11]:
1) oznaczenie stężenia żelaza w surowicy – w przypadku

niedokrwistości mikrocytarnej,

2) oznaczenie wysycenia transferyny żelazem – niedokrwi-

stość mikrocytarna i normocytarna; badanie to jest szcze-
gólnie przydatne w różnicowaniu niedokrwistości z nie-
doboru żelaza i ACD; w przypadku ADC wysycenie trans-
feryny wynosi powyżej 15%, w przypadku niedoboru
żelaza – poniżej tej wartości,

3) oznaczenie stężenia receptora dla transferyny w surowi-

cy – zwiększone w stanach niedoboru żelaza, prawidło-
we w przypadku ACD (jest to parametr bardziej dokład-
ny w porównaniu z wysyceniem transferyny żelazem),

4) oznaczanie stężenia ferrytyny w surowicy – w przypad-

ku niedokrwistości z niedoboru żelaza stężenie to jest
obniżone, natomiast w przypadku ACD utrzymuje się
w granicach normy,

5) oznaczanie stężenia witaminy B

i kwasu foliowego w su-

rowicy – niedokrwistość makrocytarna;

6) oznaczanie stężenia bilirubiny wolnej i związanej w su-

rowicy oraz aktywności LDH, badanie stężenia hemoglo-
biny w moczu – przy podejrzeniu niedokrwistości hemo-
litycznej,

7) oznaczanie liczby retikulocytów – zwiększona w przypad-

ku obecności hemolizy oraz w stanach odnowy układu
krwiotwórczego, zmniejszona w przypadku niewydolno-
ści erytropoezy.

W wielu przypadkach wręcz niezbędna do prawidłowej

diagnostyki niedokrwistości jest biopsja szpiku kostnego.

Dotyczy to w szczególności:
1) niedokrwistości makrocytarnej,
2) niedokrwistości u pacjentów z zaawansowaną chorobą

nowotworową – chodzi o stwierdzenie, czy niedokrwi-
stość jest spowodowana nacieczeniem szpiku kostnego
przez komórki nowotworowe,

3) kwalifikacji pacjentów do leczenia białkami stymulujący-

mi erytropoezę – badanie to pozwala na określenie, czy
w szpiku kostnym znajduje się wystarczająca liczba komó-
rek progenitorowych linii erytrocytarnej, co ma podstawo-
we znaczenie dla skuteczności wdrażanego leczenia.

Należy pamiętać, że spośród wymienionych powyżej ba-

dań dodatkowych u danego pacjenta powinny być wykony-
wane jedynie te badania, których wyniki mogą mieć wpływ
na wybór postępowania terapeutycznego.

Znaczenie niedokrwistości w przebiegu
choroby nowotworowej

Niedokrwistość ma wieloraki wpływ na organizm pacjen-

ta z chorobą nowotworową. Wpływ ten można ogólnie po-
dzielić na:
1) pogorszenie jakości życia oraz
2) pogorszenie wyników leczenia choroby nowotworowej.

Dobra jakość życia pacjenta zapewnia jego prawidłowe

funkcjonowanie we wszystkich sferach codziennej aktyw-
ności. Pogorszenie jakości życia wiąże się z głębokim zabu-
rzeniem funkcjonowania w roli członka rodziny, grupy za-
wodowej i społeczeństwa. Pogorszenie jakości życia działa
ponadto negatywnie na stan emocjonalny pacjenta, co z ko-
lei powoduje niechęć do współpracy z personelem medycz-
nym. Konsekwencją takiego stanu rzeczy jest pogłębianie
się problemów związanych z codziennym funkcjonowaniem
oraz pogorszenie wyników leczenia. Stan sprawności jest
głównym elementem warunkującym jakość życia. Z kolei
stan sprawności jest pochodną nasilenia objawów choroby
podstawowej oraz niepożądanych skutków leczenia [12].

Opublikowane w 2004 r. wyniki badania obserwacyjne-

go ECAS (European Cancer Anaemia Survey) dostarczyły bar-
dzo przekonujących dowodów na istnienie ścisłego związku
pomiędzy stężeniem hemoglobiny i stanem sprawności pa-
cjentów [13]. W badaniu brało udział 15 367 pacjentów, jego
wyniki należy więc uznać za reprezentatywne. Stwierdzono,
że przy stężeniu hemoglobiny poniżej 8,0 g/dl odsetek pa-
cjentów w stanie sprawności 2–4 wg klasyfikacji WHO wy-
nosi 50,7%. W zakresie stężeń hemoglobiny 8,0–9,9 g/dl od-
setek ten wynosi 40%. Z kolei przy stężeniu w zakresie
10,0–11,9 g/dl stan sprawności 2–4 stwierdzono u 24,8% pa-
cjentów. Spośród osób ze stężeniem hemoglobiny wynoszą-
cym co najmniej 12% stan sprawności 2–4 stwierdzono je-
dynie u 15,9% [13]. Wyniki badania ECAS potwierdziły wcze-
śniejsze spostrzeżenia, że zmęczenie, które jest główną
dolegliwością zgłaszaną przez pacjentów z niedokrwisto-
ścią, jest z punktu widzenia osoby obciążonej chorobą no-
wotworową bodaj największym problemem. Zaobserwowa-
no, że 61% pacjentów postrzega zmęczenie jako problem
wymagający leczenia, podczas gdy odsetek lekarzy onkolo-
gów uważających tak samo wynosi jedynie 37% [14]. Prze-

współczesna

onkologia

ella

a 7

7.. Skargi pacjentów z niedokrwistością

blle

e 7

7.. Anemia-related complaints

arrg

gii p

accjje

nttó

ów

w zz n

niie

krrw

wiisstto

ośścciią

1. Objawy ogólne:

a) uczucie zmęczenia,
b) zmniejszona sprawność fizyczna,
c) uczucie zimna.

2. Ze strony centralnego układu nerwowego:

a) zaburzenia snu,
b) drażliwość,
c) zmniejszona sprawność umysłowa,
d) obniżenie nastroju,
e) niepokój,
f) bóle i zawroty głowy.

3. Ze strony układu krążeniowo-oddechowego:

a) duszność,
b) tachykardia,
c) bóle dławicowe,
d) kołatanie serca.

4. Ze strony przewodu pokarmowego:

a) zmniejszenie apetytu,
b) biegunki lub zaparcia.

5. Inne:

a) nocne kurcze mięśni łydek,
b) obniżenie libido,
c) zaburzenia miesiączkowania.

Niedokrwistość w przebiegu choroby nowotworowej – diagnostyka i leczenie

ciwnie – ból jest postrzegany przez 61% onkologów jako pro-
blem główny, podczas gdy jedynie 19% pacjentów myśli
na ten temat podobnie, jak lekarze [14].

W roku 2001 opublikowano wyniki metaanalizy wpływu

niedokrwistości na czas przeżycia pacjentów z nowotwora-
mi złośliwymi [15]. Na podstawie przeglądu literatury auto-
rzy zidentyfikowali 200 prac poświęconych temu tematowi,
z których 60 zawierało dane na temat przeżycia w powią-
zaniu ze stężeniem hemoglobiny lub obecnością niedokrwi-
stości. Stwierdzono, że względne ryzyko zgonu pacjenta
z niedokrwistością w porównaniu z pacjentem bez niedo-
krwistości wzrasta o:
1) 19% [95% przedział ufności (ang. confidence interval – CI),

10–29%] w przypadku raka płuca,

2) 75% (95% CI, 37–123%) w rakach głowy i szyi,
3) 47% (95% CI, 21–78%) w raku prostaty,
4) 67% (95% CI, 30–113%) w przypadkach chłoniaków.

Szacowane przeciętne zwiększenie ryzyka w całej popu-

lacji pacjentów (wszystkie typy nowotworów) wynosi 65%
(95% CI, 54–77%) [15].

Hipoksja jest dobrze znana jako niekorzystny czynnik

predykcyjny w przypadku stosowania radioterapii [16]. Nie-
dokrwistość jest podstawową przyczyną hipoksji, zatem to
niedokrwistość jest odpowiedzialna za gorsze wyniki lecze-
nia. Niektóre dane kliniczne wskazują na możliwość wystę-
powania podobnego zjawiska u pacjentów leczonych che-
mioterapią [17, 18].

Leczenie niedokrwistości w przebiegu
choroby nowotworowej

Wieloaspektowy niekorzystny wpływ niedokrwistości

na stan pacjenta z chorobą nowotworową wymaga podję-
cia działań terapeutycznych. Korekcja niedokrwistości ma
na celu przede wszystkim poprawę jakości życia oraz stwo-
rzenie warunków do optymalnego działania leczenia prze-
ciwnowotworowego. Do lat 90. ubiegłego wieku do dyspo-
zycji leczących niedokrwistość pozostawało przetaczanie
koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) oraz uzupełnianie
niedoborów pokarmowych. Obecnie, dzięki postępom bio-
logii molekularnej i biotechnologii mamy do dyspozycji le-
ki określane łączną nazwą białek pobudzających erytropo-
ezę (BPE). Ich wprowadzenie do codziennej praktyki klinicz-
nej spowodowało istotny postęp w leczeniu niedokrwistości
towarzyszącej chorobie nowotworowej.

Przetaczanie KKCz

Przetaczanie KKCz ma zalety, ale obciążone jest również

wieloma wadami (tab. 8.). Podczas rozważania przetocze-
nia KKCz należy brać pod uwagę przede wszystkim stan kli-
niczny pacjenta, czyli stopień nasilenia i szybkość narasta-
nia niedokrwistości. Stężenie hemoglobiny i hematokryt nie
są bezwzględnymi wskaźnikami konieczności zastosowa-
nia KKCz, aczkolwiek w literaturze sugeruje się, że w zasa-
dzie (poza wyjątkowymi sytuacjami klinicznymi, np. w przy-
padku świeżego zawału mięśnia sercowego lub niestabil-
nej dusznicy bolesnej) nie ma wskazań do przetoczenia
przy stężeniu hemoglobiny przekraczającym 7 g/dl. Przy sto-

sowaniu przetoczeń KKCz należy pamiętać o możliwych po-
wikłaniach (tab. 9.).

Wyrównywanie niedoborów pokarmowych

W leczeniu odpowiednich postaci niedokrwistości zacho-

dzi potrzeba uzupełniania niedoborów żelaza, witaminy B

oraz kwasu foliowego. Podczas leczenia preparatami żela-
za obowiązuje przestrzeganie następujących zasad [11]:
1) optymalna dzienna dawka to 200 mg elementarnego że-

laza podawanego doustnie – należy zwracać uwagę
na ilość żelaza elementarnego w danym preparacie (czę-
stym błędem jest podawanie mniejszej dawki dziennej),

2) najlepsze wchłanianie żelaza osiąga się podczas przyj-

mowania leku na czczo (najlepiej godzinę przed śnia-
daniem),

3) leczenie powinno być prowadzone 3–6 mies. (częstym

błędem jest przerywanie leczenia natychmiast po nor-
malizacji stężenia hemoglobiny, co zwykle następuje
po 6–8 tyg. leczenia); obiektywnym wskazaniem do za-
kończenia leczenia jest stężenie ferrytyny w surowicy wy-
noszące co najmniej 50 μg/l.

Doustne podawanie żelaza może powodować działania

niepożądane, taki jak nudności, dyskomfort w nadbrzuszu
oraz biegunki [11]. Należy pamiętać, że:

ella

a 8

8.. Zalety i wady przetaczania koncentratu krwinek czerwonych

blle

e 8

8.. Advantages and disadvantages of blood transfusion

alle

ettyy ii w

dyy p

prrzze

etta

acczza

niia

a k

ncce

nttrra

attu

u k

krrw

wiin

k cczze

errw

nyycch

1. Zalety:

a) natychmiastowy efekt terapeutyczny,
b) skuteczne przy braku odpowiedzi na leki stymulujące

erytropoezę.

2. Wady:

a) liczne zagrożenia i powikłania,
b) efekt terapeutyczny jest przejściowy,
c) zmniejszenie efektywności w miarę powtarzania przetoczeń,

d) konieczność hospitalizacji – zwiększony koszt leczenia.

ella

a 9

9.. Powikłania przetaczania koncentratu krwinek czerwonych

blle

e 9

9.. Complications of blood transfusion

wiik

kłła

niia

a p

prrzze

etta

acczza

niia

a k

ncce

nttrra

attu

u k

krrw

wiin

k cczze

errw

nyycch

1. Wczesne:

a) niehemolityczne:

i. gorączka,
ii. reakcje alergiczne,
iii. zakażenia bakteryjne,
iv. ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc (TRALI),
v. przeciążenie układu krążenia i ostra niewydolność mięśnia

sercowego,

vi. hipokalcemia;

b) hemolityczne.

2. Późne:

a) opóźniona reakcja hemolityczna,
b) małopytkowość,
c) zakażenia wirusowe,
d) hemosyderoza (po licznych przetoczeniach).

1) w większości przypadków objawy te ustępują po 2–3 dniach

stosowania preparatu,

2) wymienione objawy niepożądane są mniejsze, gdy żela-

zo jest przyjmowane z posiłkiem; jednakże wtedy jego
wchłanianie zmniejsza się o ok. 40%, co wymaga odpo-
wiedniego zwiększenia dawki dziennej.

Przed rozpoczęciem leczenia należy uprzedzić pacjenta

o możliwości pojawienia się ciemnego zabarwienia stolca,
co u wielu osób przyjmujących preparaty żelaza wzbudza
duży niepokój.

W niektórych sytuacjach klinicznych konieczne jest do-

żylne podawanie żelaza. Wskazania do użycia tej formy le-
czenia są następujące [11]:
1) zła tolerancja preparatów doustnych,
2) niedokrwistość przekraczająca możliwości skompenso-

wania przez podawanie żelaza drogą doustną,

3) współistnienie wrzodziejącego zapalenia jelit,
4) zaburzenia wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego,
5) potrzeba szybkiego uzupełnienia zapasów żelaza, np. w przy-

padku stosowania białek pobudzających erytropoezę.

Należy pamiętać, że dożylne preparaty żelaza mogą

w 0,5–1% przypadków wywoływać reakcje anafilaktyczne [11].

Pacjenci po resekcji żołądka wymagają okresowego uzu-

pełniania witaminy B

do końca życia. W przypadku wystą-

pienia niedokrwistości megaloblastycznej można zastoso-
wać dawki takie, jak w niedokrwistości Addisona-Biermera,
czyli co najmniej 100 μg/d i.m. przez 7 dni, a następnie
100 μg co miesiąc lub 1000 μg co 2–3 mies. Po uzyskaniu
normalizacji stężenia hemoglobiny dawki podtrzymujące
mogą być mniejsze [11].

W przypadku konieczności uzupełniania kwasu foliowe-

go zwykle zaleca się dawkę 5–15 mg/d doustnie [11].

Białka pobudzające erytropoezę (BPE)

Mianem BPE określa się rekombinowane ludzkie erytro-

poetyny oraz darbepoetynę, stosowane w leczeniu niedokrwi-
stości towarzyszącej chorobie nowotworowej oraz stanów
niedoboru erytropoetyny endogennej (np. u pacjentów diali-
zowanych z powodu przewlekłej niewydolności nerek). Obec-
nie w praktyce klinicznej stosowane są 3 rodzaje tych leków:
epoetyna alfa, epoetyna beta oraz darbepoetyna alfa. Rola
erytropoetyny u chorych na nowotwory została niedawno
wyczerpująco omówiona w pracy Wojtukiewicza i wsp. [21].

W tym miejscu zostaną omówione kliniczne aspekty sto-

sowania BPE w leczeniu niedokrwistości u pacjentów z cho-
robami nowotworowymi.

Ludzka rekombinowana erytropoetyna (rHu-EPO) zosta-

ła wprowadzona do praktyki klinicznej w latach 90. ubie-
głego wieku po uzyskaniu pozytywnych wyników randomi-
zowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Wstępne wy-
niki pierwszego tego typu badania opublikowano w roku
1992 [22]. Przedstawione dane dotyczyły 21 pacjentek z ra-
kiem jajnika w stopniu zaawansowania II–IV wg klasyfika-
cji FIGO, u których rozpoznano niedokrwistość. Pacjentki by-
ły losowo przydzielane do grupy otrzymującej konwencjo-
nalne leczenie wspomagające lub do grupy leczonej
rHu-EPO w dawce 300 IU/kg m.c. podawanej 3 razy w tyg.

Wszystkie pacjentki jednocześnie otrzymywały chemiote-
rapię. Całkowity planowany czas leczenia chemioterapią
i rHu-EPO wynosił 6 mies. W jednym przypadku wystąpiła
zakrzepica żył głębokich, co było przyczyną przerwania le-
czenia po podaniu 17 dawek rHu-EPO. U 3 innych pacjentek
leczenie przerwano odpowiednio po 11, 15 i 40 dawkach.
Stwierdzono, że stosowanie rHu-EPO istotnie redukuje ko-
nieczność wykonywania przetoczeń KKCz oraz zwiększa stę-
żenie hemoglobiny [22].

W 1992 r. opublikowano także wyniki zastosowania

rHu-EPO u pacjentów poddawanych zabiegowi allogenicz-
nego przeszczepienia szpiku kostnego [23]. Omawiane ba-
danie randomizowane objęło 28 pacjentów z białaczkami.
rHu-EPO podawano w dawce 100 IU/kg m.c. w dniach 0.–7.
po przeszczepie, a następnie w dawce 150 IU/kg m.c. do 30.
dnia po przeszczepie. W grupie pacjentów otrzymujących
rHu-EPO zaobserwowano mniejsze zapotrzebowanie na prze-
taczanie KKCz (przeciętnie 4 jednostki wobec 12 jednostek
KKCz w grupie odniesienia, p<0,05). W tej grupie pacjentów
zaobserwowano ponadto statystycznie znamienne skróce-
nie czasu do osiągnięcia 25 000 płytek krwi/mm

– 19 dni

wobec 31 dni w grupie odniesienia (p<0,05) [23]. Podobne
wyniki uzyskano w badaniu porównującym rekonstytucję
hematologiczną u pacjentów otrzymujących rHu-EPO
po przeszczepie autologicznym [24].

Badacze amerykańscy opublikowali wyniki pierwszego,

wieloośrodkowego badania kontrolowanego metodą po-
dwójnie ślepej próby, które oceniało skuteczność rHu-EPO
u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi
i towarzyszącą niedokrwistością podczas chemioterapii dzia-
łającej mielotoksycznie (z wyłączeniem cisplatyny) [25].
Do udziału w badaniu zakwalifikowano 153 osoby. rHu-EPO
podawano podskórnie w dawce 150 IU/kg m.c. 3 razy w tyg.
do osiągnięcia hematokrytu na poziomie 38–40%. Stwier-
dzono, że stosowanie rHu-EPO powoduje statystycznie zna-
mienną poprawę hematokrytu (p=0,0001) w stosunku
do grupy otrzymującej placebo. Stwierdzono ponadto pozy-
tywny trend w zakresie zapotrzebowania na przetaczanie
KKCz – przeciętnie 0,91 jednostki w grupie rHu-EPO wobec
1,65 jednostki w grupie placebo (p=0,56). Wykazano ponad-
to istotną poprawę jakości życia u pacjentów leczonych rHu-
-EPO. Badany lek był dobrze tolerowany – w grupie pacjen-
tów otrzymujących rHu-EPO znamiennie częściej występo-
wała jedynie biegunka oraz obfite pocenie się [25].

W roku 1994 grupa badaczy szwedzkich potwierdziła

wcześniejsze dane, dotyczące istotnych korzyści klinicznych
stosowania rHu-EPO u pacjentów poddawanych allogenicz-
nemu przeszczepowi szpiku kostnego [26]. Równolegle gru-
pa badaczy amerykańskich nie potwierdziła wcześniejszych
korzystnych wyników stosowania rHu-EPO u pacjentów
poddawanych procedurze przeszczepu autologicznego (brak
wpływu na liczbę przetoczeń KKCz oraz czas rekonstytucji
trombopoezy) [27]. Opublikowane w 1995 r. wyniki grupy
australijskiej dostarczyły kolejnych dowodów na korzyści ze
stosowania rHu-EPO u pacjentów po allogenicznym prze-
szczepie szpiku. W omawianym badaniu stwierdzono na pod-
stawie analizy wieloczynnikowej, że stosowanie rHu-EPO
zmniejsza o 18% zapotrzebowanie na przetoczenia KKCz
w okresie rekonstytucji hemopoezy [28].

współczesna

onkologia

811

Niedokrwistość w przebiegu choroby nowotworowej – diagnostyka i leczenie

Wyniki pierwszego randomizowanego badania, oceniają-

cego skuteczność rHu-EPO u pacjentów z niedokrwistością
poddawanych chemioterapii z powodu szpiczaka mnogiego
opublikowano w 1995 r. [29]. Badanie objęło 54 pacjentów,
spośród których 27 otrzymywało badany lek w dawce począt-
kowej 150 IU/kg m.c. 3 razy w tyg., a od 6. tyg. terapii – w daw-
ce 300 IU/kg m.c. Leczenie trwało 24 tyg. Po 8 tyg. leczenia
stwierdzono zwiększenie stężenia hemoglobiny u 77,7% pa-
cjentów otrzymujących rHu-EPO, ponadto 5 osób, które były
zależne od przetoczeń KKCz nie wymagało dalszych transfu-
zji po 12 tyg. leczenia [29]. Inna grupa badaczy niezależnie po-
twierdziła korzystne wyniki uzyskane u pacjentów z niedo-
krwistością w przebiegu szpiczaka [30].

Rok 1995 przyniósł również wyniki pierwszego dużego ba-

dania randomizowanego oceniającego skuteczność rHu-EPO
w leczeniu niedokrwistości u pacjentów poddawanych che-
mioterapii z udziałem cisplatyny [31]. Do udziału w badaniu
zakwalifikowano 132 pacjentów, który byli losowo przydzie-
lani do grupy otrzymującej rHu-EPO w dawce 150 IU/kg m.c.
3 razy w tygodniu przez 3 mies. lub do grupy otrzymującej
placebo. Stwierdzono, że w grupie pacjentów otrzymujących
badany lek hematokryt wzrósł średnio o 6%, wobec 1,3%
w grupie placebo. Nie stwierdzono statystycznie znamien-
nej różnicy między obiema grupami pacjentów w zakresie
zapotrzebowania na przetaczanie KKCz, jednakże w grupie
rHu-EPO obserwowano pozytywny trend w zakresie odset-
ka pacjentów wymagających przetoczeń w 2. i 3. mies. le-
czenia (27 wobec 56% w grupie placebo). Podobny trend
obserwowano w zakresie średniego zapotrzebowania
na przetaczanie KKCz (1,2 jednostki w grupie rHu-EPO wo-
bec 2,02 jednostki w grupie placebo). Jednocześnie okaza-
ło się, że osoby, które odpowiedziały na leczenie charakte-
ryzowały się niższym wyjściowym stężeniem erytropoety-
ny. Istotne było również wykazanie istotnej poprawy jakości
życia w grupie pacjentów otrzymujących rHu-EPO. Nie
stwierdzono znaczących działań niepożądanych zależnych
od stosowania badanego leku [31].

W 1996 r. grupa badaczy z Austrii opublikowała wyniki

randomizowanego badania klinicznego oceniającego sku-
teczność rHu-EPO w zapobieganiu niedokrwistości u pa-
cjentów poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej z po-
wodu pierwotnych nowotworów kości [32]. Do udziału w ba-
daniu zakwalifikowano 30 pacjentów, spośród których część
została losowo przydzielona do grupy otrzymującej rHu-EPO
w dawce 600 IU/kg m.c. 2 razy w tyg. Czas obserwacji wy-
nosił 20 tyg. Począwszy od 8. tyg. obserwowano istotne
zmniejszenie zapotrzebowania na przetaczanie KKCz w gru-
pie rHu-EPO w porównaniu z grupą placebo (p<0,05). Ko-
rzystny wpływ badanego leku w zakresie zmniejszenia za-
potrzebowania na KKCz nasilał się w miarę kontynuowa-
nia leczenia (12. tydzień – p = 0,03, 16. tydzień – p = 0,016,
20. tydzień – p = 0,002). Pacjenci z grupy rHu-EPO potrze-
bowali średnio 2,1 jednostki KKCz, podczas gdy pacjenci
z grupy placebo – 8,4 jednostki. Nie obserwowano istotnych
działań niepożądanych rHu-EPO [32]. W tym samym roku
ukazały się wyniki badania europejskiego, które potwierdzi-
ły skuteczność i bezpieczeństwo rHu-EPO w leczeniu nie-
dokrwistości towarzyszącej szpiczakowi mnogiemu i chło-

niakom. Dodatkowo okazało się, że niskie wyjściowe stęże-
nie endogennej erytropoetyny jest istotnym czynnikiem pre-
dykcyjnym [33].

W kolejnych latach opublikowano wiele badań randomi-

zowanych, potwierdzających osiągnięte uprzednio rezulta-
ty. Okazało się, że stosowanie rHu-EPO zmniejsza zapotrze-
bowanie na przetoczenia KKCz oraz istotnie poprawia ja-
kość życia pacjentów z niedokrwistością towarzyszącą
chemioterapii w przebiegu nowotworów ginekologicznych
[34], wczesnego raka piersi [35], zaawansowanych raków
przewodu pokarmowego [36] oraz drobnokomórkowego ra-
ka płuca [37]. W tym okresie przyjmowano, że standardo-
wym sposobem dawkowania rHu-EPO jest jej podawanie
3 razy w tyg. Jednakże, począwszy od roku 1998, zaczęły się
ukazywać wyniki badań klinicznych dowodzące, że stoso-
wanie rHu-EPO raz w tygodniu jest efektywne klinicznie,
bezpieczne i wygodne dla pacjentów. Jedno z pierwszych
doniesień na ten temat opublikowali badacze japońscy [38].
W omawianym badaniu uczestniczyli pacjenci z rakami gło-
wy i szyi, którzy byli leczeni chemioterapią obejmującą
5-fluorouracyl i cisplatynę. Uczestnicy badania byli losowo
przydzielani do leczenia rHu-EPO podawaną raz w tygodniu
w dawce 100 IU/kg m.c. (N=2), 200 IU/kg m.c. (N=6) lub
400 IU/kg m.c. (N=5), albo do grupy placebo. Leczenie z za-
stosowaniem rHu-EPO trwało 8 tyg. Stwierdzono zwiększe-
nie stężenia hemoglobiny oraz zmniejszenie zapotrzebowa-
nia na przetoczenia KKCz we wszystkich grupach otrzymu-
jących rHu-EPO, przy czym dawka największa była
najbardziej efektywna [38].

W 2001 r. ukazała się kluczowa dla zmiany paradygmatu

dawkowania rHu-EPO praca Gabrilove i wsp. [39]. Co praw-
da było to badanie nierandomizowane, ale duża populacja
pacjentów biorących w nim udział (N=3,012) zwraca uwagę
lekarzy na jego wyniki. Pacjenci otrzymywali rHu-EPO (epo-
etyna alfa) w dawce początkowej 40 000 IU raz w tygodniu.
Zależnie od odpowiedzi na leczenie, określanej na podsta-
wie przyrostu stężenia hemoglobiny, początkowa dawka le-
ku mogła być zwiększana po 4 tyg. do 60 000 IU. Leczenie
trwało maksymalnie 16 tyg. Odsetek odpowiedzi na leczenie
(określanych jako zwiększenie stężenia hemoglobiny o co naj-
mniej 2 g/dl lub uzyskanie stężenia co najmniej 12 g/dl bez
przetaczania KKCz w ciągu poprzednich 30 dni) wynosił 68%.
Stwierdzono, że epoetyna alfa stosowana raz w tygodniu istot-
nie zwiększa stężenie hemoglobiny (średnio o 1,8 g/dl w sto-
sunku do wartości wyjściowych), zmniejsza zapotrzebowa-
nie na przetoczenia KKCz oraz zmniejsza uczucie zmęczenia
i poprawia jakość życia pacjentów. Obserwowana poprawa
jakości życia była ściśle zależna od zwiększenia stężenia he-
moglobiny. Skuteczność epoetyny alfa podawanej raz w ty-
godniu okazała się być porównywalna ze skutecznością rHu-
-EPO stosowanej 3 razy w tyg. [39]. Przedstawione wyniki
znalazły potwierdzenie w badaniu randomizowanym prze-
prowadzonym z udziałem 241 pacjentów z niedokrwistością
w przebiegu szpiczaka mnogiego, chłoniaków o niskim stop-
niu złośliwości oraz przewlekłej białaczki limfatycznej. Warun-
kiem włączenia do udziału w badaniu było wyjściowe stęże-
nie endogennej erytropoetyny nieprzekraczające 100 mU/ml.

Pacjenci byli losowo przydzielani do jednego z dwóch spo-
sobów dawkowania rHu-EPO (w tym przypadku była to epo-
etyna beta): 30 000 IU raz w tygodniu (N=119) lub 10 000 IU
3 razy w tyg. (N=122). Leczenie w obu grupach trwało 16 tyg.
Odsetki odpowiedzi na leczenie, średnie wzrosty stężenia
hemoglobiny oraz odsetki chorych niewymagających prze-
taczania KKCz nie różniły się w zależności od zastosowane-
go schematu dawkowania. Najważniejszym czynnikiem pre-
dykcyjnym było wyjściowe stężenie endogennej erytropo-
etyny – im niższe, tym większe prawdopodobieństwo
uzyskania odpowiedzi na leczenie [40].

Kolejnym etapem w badaniach klinicznych rHu-EPO w le-

czeniu niedokrwistości towarzyszącej chorobom nowotwo-
rowym były próby określenia, czy jej stosowanie ma wpływ
na długość przeżycia pacjentów z nowotworami złośliwy-
mi. Problem ten nadal pozostaje niewyjaśniony – część ba-
dań dała wyniki negatywne (niektóre z nich wręcz sugeru-
ją, że stosowanie rHu-EPO skraca życie pacjentów z zaawan-
sowanymi nowotworami złośliwymi), część zaś wskazuje
na pozytywny wpływ rHu-EPO na przeżycie. Badania, które
dały wyniki negatywne zostały wyczerpująco omówione
w pracy Wojtukiewicza i wsp. [21]. Przykłady badań, których
wyniki dowodzą korzystnego wpływu rHu-EPO na długość
przeżycia pacjentów z nowotworami złośliwymi są przyto-
czone poniżej.

Littlewood i wsp. opublikowali w 2001 r. wyniki randomi-

zowanego, kontrolowanego placebo badania, którego jednym
z celów było określenie wpływu zwiększenia stężenia hemo-
globiny u pacjentów leczonych epoetyną alfa na przeżycie
[41]. Pacjenci biorący udział w tym badaniu (N=375) otrzymy-
wali chemioterapię niezawierającą cisplatyny w przebiegu gu-
zów litych i nowotworów złośliwych wywodzących się z ukła-
du limfatycznego. Pacjenci byli randomizowani w proporcji
2:1 do leczenia epoetyną alfa (od 150 do 300 IU/kg m.c. 3 ra-
zy w tygodniu) lub placebo. Leczenie trwało od 12 do 24 tyg.
Obok znanych korzystnych działań rHu-EPO stwierdzono, że
współczynnik ryzyka wyniósł 1,309 na korzyść epoetyny alfa,
co oznacza, że względne ryzyko zgonu jest w tej grupie pa-
cjentów mniejsze o 30,9%. Stwierdzona różnica nie osiągnę-
ła jednakże znamienności statystycznej (p=0,52) [41].

współczesna

onkologia

ella

a 110

0.. Zalecenia ASCO dotyczące leczenia preparatami ludzkiej

rekombinowanej erytropoetyny [47]
T

blle

e 110

0.. ASCO guidelines for the use of epoetin therapy

alle

ecce

niia

a A

O d

ottyycczzą

ącce

e lle

ecczze

niia

a p

prre

arra

atta

mii llu

dzzk

kiie

ejj

rre

biin

ejj e

erryyttrro

ettyyn

nyy

1. Stosować u pacjentów leczonych chemio- i/lub radioterapią.

2. Leczenie należy rozpoczynać przy stężeniu hemoglobiny

poniżej 10 g/dl.

3. Dawkowanie epoetyny alfa i beta: 150 IU/kg m.c. z możliwością

2-krotnego zwiększenia dawki po 4 tyg. leczenia. Można
stosować dawkę 40.000 IU raz w tygodniu.

4. Leczenie należy przerwać w przypadku braku zwiększenia

stężenia hemoglobiny o 1–2 g/dl po 6–8 tyg.

5. Leczenie należy kontynuować do osiągnięcia stężenia

hemoglobiny 12 g/dl.

ella

a 1111.. Zalecenia EORTC dotyczące leczenia preparatami ludzkiej

rekombinowanej erytropoetyny [48]
T

blle

e 1111.. EORTC guidelines for the use of epoetin therapy

alle

ecce

niia

a E

C d

ottyycczzą

ącce

e lle

ecczze

niia

a p

prre

arra

atta

mii llu

dzzk

kiie

ejj

rre

biin

ejj e

erryyttrro

ettyyn

nyy

1. Stosować u pacjentów leczonych chemio- i/lub radioterapią.

2. Leczenie należy rozpoczynać przy stężeniu hemoglobiny

9–11 g/dl przy współistnieniu objawów klinicznych
niedokrwistości.

3. Leczenie należy kontynuować do osiągnięcia stężenia

hemoglobiny 12–13 g/dl oraz do czasu wystąpienia poprawy
klinicznej.

4. Schematy dawkowania:

a) epoetyna alfa – 3 razy w tyg.,
b) epoetyna beta – 3 razy w tyg. lub raz na tydzień

w chorobach limfoproliferacyjnych,

c) darbepoetyna alfa – co 3 tyg.

ella

a 112

2.. Polskie zalecenia dotyczące leczenia preparatami ludzkiej

rekombinowanej erytropoetyny [49]
T

blle

e 112

2.. Polish guidelines for the use of epoetin therapy

ollssk

kiie

e zza

alle

ecce

niia

a d

ottyycczzą

ącce

e lle

ecczze

niia

a p

prre

arra

atta

mii llu

dzzk

kiie

ejj

rre

biin

ejj e

erryyttrro

ettyyn

nyy

1. Wskazania:

a) niedokrwistość towarzysząca guzom litym, nowotworom

układu chłonnego i niektórym zespołom mielodysplastycznym,

b) niedokrwistość wywołana przez chemio- i/lub radioterapię

o założeniu radykalnym,

c) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu szpiku

kostnego.

2. Leczenie należy rozpoczynać przy stężeniu hemoglobiny

9–11 g/dl przy współistnieniu objawów klinicznych
niedokrwistości.

3. Leczenie należy kontynuować do osiągnięcia stężenia

hemoglobiny 12 g/dl.

4. Schematy dawkowania:

a) epoetyna alfa – 150 iu/kg m.c. 3 razy w tyg.,
b) epoetyna beta – 150 iu/kg m.c. 3 razy w tyg.

lub 450 mg/kg m.c.raz na tydzień,

c) darbepoetyna alfa – 500 mcg co 3 tyg.

ella

a 113

3.. Zalety i wady stosowania ludzkiej rekombinowanej ery-

tropoetyny
T

blle

e 113

3.. Advantages and disadvantages of epoetin therapy

alle

ettyy ii w

dyy sstto

osso

niia

a llu

dzzk

kiie

ejj rre

biin

ejj e

erryyttrro

ettyyn

nyy

1. Zalety:

a) fizjologiczny sposób leczenia,
b) poprawa jakości życia,
c) zmniejszenie zapotrzebowania na przetaczanie koncentratu

krwinek czerwonych,

d) długotrwały efekt terapeutyczny,
e) dobra tolerancja leczenia,
f) prawdopodobnie korzystny wpływ na wyniki leczenia

przeciwnowotworowego.

2. Wady:

a) leczenie jest skuteczne jedynie u 50–70% pacjentów,
b) niedostatecznie wyjaśniony wpływ na proliferację komórek

nowotworowych,

c) wysoki koszt leczenia.

Niedokrwistość w przebiegu choroby nowotworowej – diagnostyka i leczenie

W roku 2005 opublikowano wyniki metaanalizy poświę-

conej ocenie wpływu stosowania rHu-EPO na całkowity czas
przeżycia pacjentów z nowotworami złośliwymi [42]. Auto-
rzy zidentyfikowali 27 randomizowanych badań klinicznych,
w których brało udział 3287 pacjentów. Wyniki omawianej
metaanalizy były następujące:
1) pacjenci otrzymujący rHu-EPO mieli mniejsze ryzyko

względne przetaczania KKCz [ryzyko względne (RR) = 0,67,
95% CI = 0,62–0,73],

2) przy wyjściowym stężeniu hemoglobiny poniżej 10 g/dl

prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi hematolo-
gicznej było wyraźnie większe w przypadku zastosowa-
nia rHu-EPO (RR=3,60, 95% CI = 3,07–4,23),

3) ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych było większe

wśród pacjentów otrzymujących rHu-EPO, ale różnica ta
nie była znamienna statystycznie (RR = 1,58, 95% CI =
0,94–2,66),

4) brak jest jednoznacznych dowodów na wydłużenie cał-

kowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych rHu-EPO;
współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,81 (95% CI =
0,67–0,99) dla danych skorygowanych oraz 0,84 (95% CI
= 0,69–1,02) dla danych nieskorygowanych.

Kwestia, czy rHu-EPO ma wpływ na czas przeżycia pa-

cjentów z niedokrwistością towarzyszącą chorobom nowo-
tworowym nadal pozostaje otwarta.

W 2002 r. pojawiły się wyniki pierwszych badań rando-

mizowanych oceniających przydatność darbepoetyny alfa
– nowej formy BPE zawierającej więcej łańcuchów węglo-
wodanowych i przez to działającej dłużej – w leczeniu nie-
dokrwistości towarzyszącej nowotworom złośliwym [42–44].
Stwierdzono, że skuteczność tej formy BPE nie odbiega
od wcześniej stosowanych i utrzymuje się na tym samym
poziomie nawet wtedy, gdy lek jest podawany co 2 tyg. Dal-
sze badania wykazały, że do osiągnięcia pożądanej aktyw-
ności klinicznej wystarczające jest podawanie darbepoety-
ny co 3 tyg. [45, 46].

Na podstawie wyników randomizowanych badań klinicz-

nych oraz ich metaanaliz opracowano wiele zaleceń, doty-
czących stosowania białek pobudzających erytropoezę w le-
czeniu niedokrwistości towarzyszącej chorobom nowotwo-
rowym. Najważniejsze z nich to zalecenia ASCO (tab. 10.),
EORTC (tab. 11.) oraz rekomendacje polskich specjalistów
(tab. 12.). Należy także pamiętać, że obok niewątpliwych za-
let leki te posiadają też pewne wady, które należy brać
pod uwagę przy rozważaniu ich zastosowania u danego pa-
cjenta (tab. 13.).

Podsumowanie

Niedokrwistość towarzysząca chorobie nowotworowej

jest poważnym problemem dla pacjentów. Zapewnienie kom-
pleksowej opieki onkologicznej wymaga podejmowania ak-
tywnych działań, mających na celu właściwą diagnostykę
i – co za tym idzie – odpowiednie leczenie niedokrwistości.
W ciągu ostatnich lat dokonał się istotny postęp w zakresie
leczenia niedokrwistości u osób z chorobą nowotworową.
Wynika on głównie z wprowadzenia do praktyki klinicznej
leków pobudzających erytropoezę w sposób bezpośredni.
Należy dążyć do sytuacji, w której wszyscy pacjenci z niedo-
krwistością będą optymalnie leczeni.

Piśmiennictwo

1. Hołowiecki J. Układ krwiotwórczy. W: Diagnostyka różnicowa objawów

chorobowych. (Red. Kokot F). PZWL, Warszawa 1990; T. 2; 315-71.

2. Waterbury L. Hematologia. Urban & Partner, Wrocław 1998.
3. Kotschy M. Choroby krwi i układu krwiotwórczego. W: Patofizjolo-

gia (red. Maśliński S, Ryżewski J). Wydawnictwo Lekarskie PZWL,
Warszawa 2002; 486-522.

4. Sułek K. Problemy hematologiczne w różnych specjalnościach le-

karskich. PZWL, Warszawa 1991.

5. Bron D, Meuleman N, Mascaux C. Biological basis of anemia. Semin

Oncol 2001; 28: 1-6.

6. Braczkowski R, Romanowski W, Danikiewicz A, et al. Decrease of

erythropoietin level by human recombinant tumour necrosis fac-
tor alpha (hrec TNFalpha) in patients with advanced cancer. J Biol
Regul Homeost Agents 2001; 15: 366-69.

7. Spivak JL. The anaemia of cancer: death by a thousand cuts. Nat

Rev Cancer 2005; 5: 543-55.

8. Jelkmann W, Wolff M, Fandrey J. Inhibition of erythropoietin pro-

duction by cytokines and chemotherapy may contribute to the ane-
mia in malignant diseases. Adv Exp Med Biol 1994; 345: 525-30.

9. Ishiko O, Sugawa T, Tatsuta I, Shimura K, Naka K, Deguchi M, Ume-

saki N. Anemia-inducing substance (AIS) in advanced cancer: inhi-
bitory effect of AIS on the function of erythrocytes and immuno-
competent cells. Jpn J Cancer Res 1987; 78: 596-606.

10. Honda KI, Ishiko O, Yoshida H, Ogita S. Mouse erythroblast forma-

tion is inhibited by anemia-inducing substance from the plasma of
a patient with a malignant neoplasm. Int J Mol Med 2001; 8: 257-60.

11. Sułek K. 1000 praktycznych pytań z hematologii. Wydawnictwo: 7

i pół, Warszawa 1996.

12. Cella DF, Bonomi AE. Measuring quality of life: 1995 update. Onco-

logy (Williston Park) 1995; 9: 47-60.

13. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer

Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey
defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in
cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40: 2293-2306.

14. Vogelzang NJ, Breitbart W, Cella D, et al. Patient, caregiver, and on-

cologist perceptions of cancer-related fatigue: results of a tripart
assessment survey. The Fatigue Coalition. Semin Hematol 1997; 34
(3 Suppl 2): 4-12.

15. Caro JJ, Salas M, Ward A, et al. Anemia as an independent progno-

stic factor for survival in patients with cancer: a systemic, quanti-
tative review. Cancer 2001; 91: 2214-2221. Komentarz w: Cancer
2002; 94: 2793-2796; Odpowiedź autorów: 2796-2797.

16. Bush RS, Jenkin RD, Allt WE, Beale FA, Bean H, Dembo AJ, Pringle JF.

Definitive evidence for hypoxic cells influencing cure in cancer the-
rapy. Br J Cancer Suppl 1978; 37: 302-6.

17. Van Belle SJ, Cocquyt V. Impact of haemoglobin levels on the out-

come of cancers treated with chemotherapy. Crit Rev Oncol Hema-
tol 2003; 47: 1-11.

18. Clarke H, Pallister CJ. The impact of anaemia on outcome in cancer.

Clin Lab Haematol 2005; 27: 1-13.

19. Hasley PB, Lave JR, Kapoor WN. The necessary and the unnecessa-

ry transfusion: a critical review of reported appropriateness rates
and criteria for red cell transfusions. Transfusion 1994; 34: 110-15.

20. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A multicenter, randomi-

zed, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical
care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Ca-
nadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999; 340: 409-417.
Errata w: N Engl J Med 1999; 340: 1056. Komentarze w: ACP J Club
1999; 131: 9; N Engl J Med 1999; 340: 467-8; N Engl J Med 1999;
341: 123-124. Odpowiedzi autorów: N Engl J Med 1999; 341: 124.

21. Wojtukiewicz MZ, Sawicki Z, Radziwon P. Erytropoetyna u chorych

na nowotwory: gdzie jesteśmy i dokąd podążamy. Nowotwory. Jo-
urnal of Oncology 2005; 55: 235-41.

22. James RD, Wilkinson PM, Belli F, et al. Recombinant human eryth-

ropoietin in patients with ovarian carcinoma and anaemia secon-
dary to cisplatin and carboplatin chemotherapy: preliminary results.
Acta Haematol 1992; 87 (Suppl 1): 12-15.

23. Steegmann JL, Lopez J, Otero MJ, Lamana ML, de la Camara R, Ber-

berana M, Diaz A, Fernandez-Ranada JM. Erythropoietin treatment
in allogeneic BMT accelerates erythroid reconstitution: results of

a prospective controlled randomized trial. Bone Marrow Transplant
1992; 10: 541-6.

24. Pene R, Appelbaum FR, Fisher L, Lilleby K, Nemunaitis J, Storb R,

Buckner CD. Use of granulocyte-macrophage colony-stimulating
factor and erythropoietin in combination after autologous marrow
transplantation. Bone Marrow Transplant 1993; 11: 219-22.

25. Case DC Jr, Bukowski RM, Carey RW, et al. Recombinant human ery-

thropoietin therapy for anemic cancer patients on combination che-
motherapy. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 801-6.

26. Klaesson S, Ringden O, Ljungman P, Lonnqvist B, Wennberg L. Redu-

ced blood transfusions requirements after allogeneic bone marrow
transplantation: results of a randomised, double-blind study with
high-dose erythropoietin. Bone Marrow Transplant 1994; 13: 397-402.

27. Chao NJ, Schriber JR, Long GD, Negrin RS, Catolico M, Brown BW, Mil-

ler LL, Blume KG. A randomized study of erythropoietin and granulo-
cyte colony-stimulating factor (G-CSF) versus placebo and G-CSF for
patients with Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma undergoing
autologous bone marrow transplantation. Blood 1994; 83: 2823-8.

28. Biggs JC, Atkinson KA, Booker V, et al. Prospective randomised double-

-blind trial of the in vivo use of recombinant human erythropoietin in
bone marrow transplantation from HLA-identical sibling donors. The
Australian Bone Marrow Transplant Study Group. Bone Marrow Trans-
plant 1995; 15: 129-34.

29. Silvestris F, Romito A, Fanelli P, Vacca A, Dammacco F. Long-term

therapy with recombinant human erythropoietin (rHu-EPO) in pro-
gressing multiple myeloma. Ann Hematol 1995; 70: 313-18.

30. Garton JP, Gertz MA, Witzig TE, Greipp PR, Lust JA, Schroeder G, Ky-

le RA. Epoetin alfa for the treatment of the anemia of multiple my-
eloma. A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind
trial. Arch Intern Med 1995; 155: 2069-74.

31. Henry DH, Brooks BJ Jr, Case DC Jr, et al. Recombinant human ery-

thropoietin therapy for anemic cancer patients receiving cisplatin
chemotherapy. Cancer J Sci Am 1995; 1: 252-260. Komentarz w: Can-
cer J Sci Am 1995; 1: 243-246.

32. Wurnig C, Windhager R, Schwameis E, Kotz R, Zoubek A, Stocken-

huber F, Kurz RW. Prevention of chemotherapy-induced anemia by
the use of erythropoietin in patients with primary malignant bone
tumors (a double-blind, randomized, phase III study). Transfusion
1996; 36: 155-9.

33. Osterborg A, Boogaerts MA, Cimino R, et al. Recombinant human

erythropoietin in transfusion-dependent anemic patients with mul-
tiple myeloma and non-Hodgkin’s lymphoma-a randomized multi-
center study. The European Study Group of Erythropoietin (Epoetin
Beta) Treatment in Multiple Myeloma and Non-Hodgkin’s Lympho-
ma. Blood 1996; 87: 2675-82.

34. Kurz Ch, Marth Ch, Windbichler G, Lahousen M, Medl M, Vavra N,

Sevelda P. Erythropoietin treatment under polychemotherapy in pa-
tients with gynecologic malignancies: a prospective, randomized,
double-blind placebo-controlled multicenter study. Gynecol Oncol
1997; 65: 461-6.

35. Del Mastro L, Venturini M, Lionetto R, et al. Randomized phase

III trial evaluating the role of erythropoietin in the prevention of
chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 1997; 15: 2715-21.

36. Glimelius B, Linne T, Hoffman K, Larsson L, Svensson JH, Nasman

P, Svensson B, Helmers C. Epoetin beta in the treatment of anemia
in patients with advanced gastrointestinal cancer. J Clin Oncol 1998;
16: 434-40.

37. Thatcher N, De Campos ES, Bell DR, et al. Epoetin alpha prevents

anaemia and reduces transfusion requirements in patients under-
going primarily platinum-based chemotherapy for small cell lung
cancer. Br J Cancer 1999; 80: 396-402.

38. Tsukuda M, Yuyama S, Kohno H, Itoh K, Kokatsu T, Kawai S. Effec-

tiveness of weekly subcutaneous recombinant human erythropo-
ietin administration for chemotherapy-induced anemia. Biothera-
py 1998; 11: 21-25.

39. Gabrilove JL, Cleeland CS, Livingston RB, Sarokhan B, Winer E, Einhorn

LH. Clinical evaluation of once-weekly dosing of epoetin alfa in che-
motherapy patients: improvements in hemoglobin and quality of life
are similar to three-times-weekly dosing. J Clin Oncol 2001; 19: 2875-
82. Komentarze w: J Clin Oncol 2002; 20: 878; J Clin Oncol 2002; 20:
3182-3 – odpowiedź autorów: 3183-4; J Clin Oncol 2002; 20: 2757-8.

40. Cazzola M, Beguin Y, Kloczko J, Spicka I, Coiffier B. Once-weekly epo-

etin beta is highly effective in treating anaemic patients with lym-

phoproliferative malignancy and defective endogenous erythropo-
ietin production. Br J Haematol 2003; 122: 386-93. Komentarze w:
Br J Haematol 2004; 125: 100-1 – odpowiedź autorów: 101-2; Br J
Haematol 2004; 125: 98-9 – odpowiedź autorów: 99-100.

41. Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JW, Vercammen E, Rapoport B; Epo-

etin Alfa Study Group. Effects of epoetin alfa on hematologic para-
meters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum
chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-con-
trolled trial. J Clin Oncol 2001; 19: 2865-74. Komentarz w: J Clin On-
col 2002; 20: 601-603.

42. Glaspy JA, Jadeja JS, Justice G, et al. Darbepoetin alfa given every

1 or 2 weeks alleviates anaemia associated with cancer chemothe-
rapy. Br J Cancer 2002; 87: 268-76.

43. Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B, et al. Double-blind, placebo-

-controlled, randomized phase III trial of darbepoetin alfa in lung
cancer patients receiving chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2002;
94: 1211-20. Komentarz w: J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1184-5; J Natl
Cancer Inst 2003; 95: 761-2; Odpowiedź autorów: 762-3.

44. Glaspy JA, Tchekmedyian NS. Darbepoetin alfa administered eve-

ry 2 weeks alleviates anemia in cancer patients receiving chemo-
therapy. Oncology (Williston Park) 2002; 16: 23-29.

45. Kotasek D, Steger G, Faught W, Underhill C, Poulsen E, Colowick AB,

Rossi G, Mackey J; Aranesp 980291 Study Group. Darbepoetin alfa
administered every 3 weeks alleviates anaemia in patients with so-
lid tumours receiving chemotherapy; results of a double-blind, pla-
cebo-controlled, randomised study. Eur J Cancer 2003; 39: 2026-34.

46. Glaspy J, Henry D, Patel R, et al. Effects of chemotherapy on endo-

genous erythropoietin levels and the pharmacokinetics and eryth-
ropoietic response of darbepoetin alfa: a randomised clinical trial
of synchronous versus asynchronous dosing of darbepoetin alfa.
Eur J Cancer 2005; 41: 1140-9.

47. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of epoetin in patients with

cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American
Society of Clinical Oncology and the American Society of Hemato-
logy. J Clin Oncol 2002; 20: 4083-107. Komentarze w: J Clin Oncol
2003; 21: 2223-4; Odpowiedzi autorów: 2224-5.

48. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J, Link H, Osterborg A,

Repetto L, Soubeyran P. EORTC guidelines for the use of erythropo-
ietic proteins in anaemic patients with cancer. Eur J Cancer 2004;
40: 2201-16. Komentarz w: Eur J Cancer 2005; 41: 2789-91.

49. Podolak-Dawidziuk M, Wojtukiewicz MZ, et al. Aktualne wytyczne

dotyczące stosowania cząsteczek pobudzających erytropoezę i he-
matopoetycznych czynników wzrostu w przebiegu chemioterapii
dorosłych chorych na nowotwory złośliwe. Onkologia w Praktyce
Klinicznej 2005; 3: 157-64.

Adres do korespondencji

dr med. W

ojjcciie

ecch

h Z

Z.. P

wlla

NZOZ Grupowa Praktyka Onkologiczna
ul. Kopernika 30
10-513 Olsztyn
tel./faks: +48 89 5356107
e-mail: wojpaw3@op.pl

współczesna

onkologia

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
duszność w przebiegu choroby nowotworowej
niedokrwistosc w przebiegu przewlekej choroby nerek
Leczenie bólu i opieka paliatywna w chorobach nowotworowych
Pielgnowanie w chorobach nowotworowych jelita grubego
CHOROBY NOWOTWOROWE A PROMOCJA ZDROWIA
Psychospołeczne problemy zdrowego rodzeństwa z chorobami nowotworowymi
Diagnostyka predyspozycji genetycznych do chorob nowotworowych
Różnice przebiegu chorób przyzębia u dzieci i u dorosłych
PROFILAKTYKA CHORÓB NOWOTWOROWYCH
Dziecko z chorobą nowotworową wskazówki dla rodziców
PIELĘGNOWANIE W CHOROBACH NOWOTWOROWYCH JELITA GRUBEGO, chirurgia, chirurgia
Epidemiologia chorób nowotworowych,2010
CHEMIOTERAPIA SZCZEGÓLOWA CHORÓB NOWOTWOROWYCH, weterynaria 3 rok WROC, semestr 5, Farmakologia 1
leczenie bóu w chorobach nowotworowych

więcej podobnych podstron