1

Farmakoterapia monitorowana
stężeniami leków w organizmie

Magdalena Hurkacz

Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik: Anna Wiela-Hojeńska

Co to jest TML?

TML (terapeutyczne monitorowanie leków) jest

działaniem mającym na celu optymalizację
farmakoterapii poprzez dobór dawki leku,
na podstawie pomiaru jego stężenia w płynach
organizmu.

TML zakłada istnienie zależności pomiędzy
działaniem leku a jego stężeniem w organizmie.

Co jest powodem indywidualnych
różnic w działaniu leku?

Zmienność reakcji farmakodynamicznych

Zaburzenia kinetyki leku na etapie:



Wchłaniania



Dystrybucji



Metabolizmu



Wydalania

Co powoduje zaburzenia
kinetyki leków w organizmie?

Wiek
Masa ciała
Płeć
Ciąża
Rodzaj pożywienia
Czynniki środowiska
Genotyp
Choroba
Stosowanie innych leków

Techniki analityczne
wykorzystywane do TML

Kolorymetryczne,
Chromatograficzne (chromatografia gazowa, HPLC),
Radioimmunologiczne (RIA),
Enzymoimmunologiczne (EIA),
Fluorescencyjno-polaryzacyjno-immunologiczna (FPIA).

Wskazania kliniczne do terapii
monitorowanej

brak efektu klinicznego lub wystąpienie objawów
toksycznych, pomimo zalecanego sposobu dawkowania
leku,
brak innych, dostatecznie dokładnych i obiektywnych,
metod obserwacji skuteczności terapii, np. badań
laboratoryjnych, szczególnie w przypadkach
długotrwałego stosowania leku,
współistnienie stanów chorobowych, które mogą
spowodować zakłócenie obiektywnej oceny skuteczności
działania leku (gdy objawy chorobowe są podobne do
objawów toksycznych leku),
istnienie międzyosobniczych różnic, mających wpływ na
losy leku w organizmie, zależnych od wieku i genotypu,

    
 
  
 

 
  

2

Wskazania kliniczne do terapii
monitorowanej

choroby narządów odpowiedzialnych za poszczególne
etapy wędrówki leków w organizmie (niewydolność nerek,
wątroby, choroby przewodu pokarmowego),
polifarmakoterapia, zwiększająca ryzyko wystąpienia
interakcji między stosowanymi lekami,
kontrola farmakoterapii celowo wykorzystującej duże
dawki leków (np. terapia dużymi dawkami leków
przeciwnowotworowych, stosowanych w onkologii),
ocena skuteczności i bezpieczeństwa nowych leków.

Kryteria dotyczące leku,
skłaniające do podjęcia TML

stwierdzona zależność pomiędzy stężeniem leku a
jego działaniem farmakologicznym,
mały współczynnik terapeutyczny,
duże ryzyko wystąpienia niebezpiecznych objawów
toksycznych oraz trudny do obiektywnej obserwacji
efekt kliniczny,
prowadzenie długotrwałej terapii,

Kryteria dotyczące leku,
skłaniające do podjęcia TML

stosowanie w stanach zagrażających życiu (gdy
farmakokinetyka leku może ulec istotnym zmianom),
znaczne różnice osobnicze farmakokinetyki leku,
nieliniowy charakter zmian stężenia leku w organizmie
(zmiany dawki powodują nieproporcjonalne zmiany
stężenia, co może prowadzić do pojawienia się
objawów toksycznych),
duże powinowactwo do tkanek manifestujące się dużą
wartością współczynnika dystrybucji.

Leki, których stosowanie powinno być
monitorowane stężeniami w organizmie

Glikozydy nasercowe (digoksyna, digitoksyna)
Leki przeciwarytmiczne (amiodaron, chinidyna, dizopiramid,

flekainid, lidokaina, prokainamid, propranolol, propafenon)
Teofilina
Leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina,

prymidon, etosuksymid, kwas walproinowy, lamotrygina)
Leki przeciwderesyjne (trójpierścieniowe, czteropierścieniowe)
Lit
Leki preciwnowotworowe (metotreksat, busulfan, azatiopryna)
Leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan

mofetilu)
Antybiotyki aminoglikozydowe
Leki przeciwbólowe (kwas acetylosalicylowy,

acetaminofen)
…….?
…….?

Trudności w oznaczeniach

Odpowiedni czas pobrania próbki.
Czynniki zmieniające kinetykę leku:



współistniejące choroby (nerek, wątroby, przewodu pokarmowego,

tarczycy, zaburzenia wiązania leków z białkami krwi, reakcja receptorów

na lek),



równoczesne stosowanie innych leków,



zmienność osobnicza,



niewłaściwe dawkowanie,



niedostateczna dostępność biologiczna leku,



palenie tytoniu.

Niewłaściwe stosowanie leku przez chorego.
Niewłaściwie dobrana metoda analityczna.



Mała czułość metody

Obecność substancji zmieniających wynik oznaczenia (substancje

endogenne – cholesterol, bilirubina, lipidy, hemoliza; substancje

egzogenne- inne leki).
Nieodpowiednie przechowywanie próbki.

Zasady postępowania w TML

Osiągnięcie stanu stacjonarnego leku,

Pobieranie próbek zawsze w tych samych
warunkach farmakokinetycznych (minimum
lub maksimum stanu stacjonarnego leku).

    
 
  
 

 
  

3

Stan stacjonarny

C

t

C

min

C

max

Wolna frakcja leku –wskazania
do oznaczania

Duży stopień wiązania z białkami krwi.
Stany chorobowe wątroby i nerek.
Interakcje polegające na wypieraniu jednego
leku przez drugi z połączeń z białkami.
Nieliniowość procesu wiązania z białkami krwi
(salicylany, teofilina, dizopiramid).
Młody lub zaawansowany wiek chorego (kwas
walproinowy).
Zaburzenia stężeń białek wiążących lek (alfa1-
kwaśna glikoproteina w zawale- lidokaina).

Metody indywidualizacji dawkowania

Metoda Sawchuka-Zaskego,
Metoda Slattery’ego,
Metoda jednego pomiaru stężenia w stanie
stacjonarnym,
Metody dla farmakokinetyki nieliniowej,



Dwóch pomiarów przy dawkach
standardowych,



Farmakokinetyki polulacyjnej (komputerowe).

Metoda Sawchuka-Zaskego

Stosowana dla antybiotyków
aminoglikozydowych,
Pomiar w 3 odstępach czasowych,
Analiza w oparciu o model otwarty
jednokompartmentowy,
Oblicza się Vd, K, a następnie dawkę dla
chorego i schemat dawkowania.

Metoda Slattery’ego

Pomiar jednorazowy,
Stosowana dla chloramfenikolu, teofiliny, litu,
trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych,
Dawka jest wyznaczana na podstawie pierwszej
dawki (standardowej),
Analiza matematyczna związana z teorią
kumulacji (pomiędzy stężeniem C

min

a indywidualnie dobraną dawką istnieje zależność

1

Dm = Z x C

min

Z-zależy od szybkości eliminacji

Metoda jednego pomiaru w stanie
stacjonarnym

D

nowa

= D

stara

C

nowe

C

stare

    
 
  
 

 
  

4

Czy istnieją prawidłowe zakresy

stężeń, które można przyjąć

jako uniwersalne?

Przykład zakresów stężeń antybiotyków

aminoglikozydowych wg różnych autorów

na podstawie sposobu dawkowania

Lek

Dawka
podzielona

Stężenia wg
dawek dla
dawek
podzielonych

Dawka
jednorazowa

Stężenia wg
dawek
jednorazowych

Gentamycyna

2 mg/kg (gdy 1,7
mg/kg to co 8 h)

Cmax: 5-10 mg/l
Cmin: 1-2 mg/kg

5,1-7 mg/kg co
24 h

Cmax: 15-25
mg/l
Cmin: <1 mg/l

Tobramycyna

2 mg/kg (gdy 1,7
mg/kg to co 8 h)

Cmax: 5-10 mg/l
Cmin: 1-2 mg/kg

5-7 mg/kg co 24
h

Cmax: 15-25
mg/l
Cmin:< 1 mg/kg

Netylmycyna

2 mg/kg co 8 h)

Cmax: 5-10 mg/l
Cmin: 1-2 mg/kg

6,5mg/kg co 24
h

Cmax: 20-30
mg/l
Cmin: <1 mg/kg

Kanamycyna

7,5 mg/kg co 12
h

Cmax: 15-30
mg/l
Cmin: 5-10
mg/kg

15 mg/kg co 24
h

Cmax: 55-65
mg/l
Cmin: <1 mg/kg

Amikacyna

7,5 mg/kg co 12
h

Cmax: 15-30
mg/l
Cmin: 5-10
mg/kg

15 mg/kg co 24
h

Cmax: 55-65
mg/l
Cmin: <1 mg/kg

Stężenia amikacyny i przewidywana skuteczność leczenia

Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4

th

ed ( Burton M.red),

Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006

Metoda obliczania pola powierzchni
pod krzywą stężeń (AUC-area under
the curve)

Do obliczeń stosuje się wyniki oznaczeń
stężeń minimalnego i maksymalnego w
stanie stacjonarnym

Css

max

– Css

min

Css

max

- Css

min

AUC

ss

=

k

e

+

[

0,065 ∙

k

e

]

Norma: 70-120 (mg x h)/l

Metoda obliczania pola powierzchni pod
krzywą stężeń (AUC-area under the
curve)

Css

max

C

1

Css

min

C

2

AUC

ss

Czas [h]

k

e

Metoda obliczania pola powierzchni pod
krzywą stężeń w stosunku do
minimalnego stężenia hamującego
rozwój bakterii (AUC/MIC)

Współczynnik ten jest zależny od
wrażliwości bakterii na antybiotyk i
sposobu dawkowania

Charakteryzuje skuteczność leczenia

    
 
  
 

 
  

5

Metody obliczania parametrów
farmakokinetycznych za pomocą
programów komputerowych

wykorzystują regresję nieliniową do
obliczenia efektywnego dawkowania

Strategia dawkowania

Konwencjonalna
W szczególnych przypadkach
klinicznych

Konwencjonalny schemat dawkowania

Sposób dawkowania

Dawka początkowa

Dawka
podtrzymująca

Na podstawie
parametrów
farmakokinetycznych

Metoda obliczania
parametrów
farmakokinetycznych

Metoda Sawchuka-
Zaskego

Nomogramy

Nomogram Hull’a i
Sarubbiego (dorośli)
lub dawki
rekomendowane w
piśmiennictwie (dzieci)

Metoda obliczeń
farmakokinetycznych

Obliczany
komputerowo

Program komputerowy
(oparty na teorii
Bayesowskiej)

Program komputerowy

Wg Applied Clinical Pharmacokinetics 2ed; Bauer L. (red.) McGraw Hill, Intern. 2008.

Schemat dawkowania o przedłużonym
przedziale dawkowania

Sposób dawkowania

Dawka początkowa

Dawka
podtrzymująca

Na podstawie
parametrów
farmakokinetycznych

Metoda obliczania
parametrów
farmakokinetycznych

Metoda Sawchuka-
Zaskego lub metoda
obliczania AUC

Nomogramy

Nomogram Harforda

Nomogram Harforda
(na podstawie 1
stężenia) lub Metoda
obliczeń
farmakokinetycznych
(> niż 2 stężenia)

Obliczany
komputerowo

Program komputerowy
(oparty na teorii
Bayesowskiej)

Program komputerowy

Wg Applied Clinical Pharmacokinetics 2ed; Bauer L. (red.) McGraw Hill, Intern. 2008.

Nomogram dla indywidualizacji dawkowania gentamycyny wg Mawera

Przykład posługiwania się nomogramem
u mężczyzny w wieku 60 lat, o m.c. 70 kg
i mającego stęż. kreat. w surowicy 2,2
mg% = 0,194 umol/l

Odkładamy wiek na linii B i
stężenie kreat. na linii A,
łączymy oba punkty. Miejsce
przecięcia z linią C łączymy z
masą ciała na linii D. Wielkość
dawki początkowej otrzymujemy
z przecięcia linii L (około
140mg), zaś dawkę
podtrzymującą na linii M (około
50 mg co 12 h)

    
 
  
 

 
  

6

Strategia dawkowania w szczególnych

przypadkach klinicznych

Dawkowanie u chorych poddanych
hemodializie
Na podstawie wstępnego ustalenia
dawki (chorzy z przewlekłą
niewydolnością nerek)

Interpretacja wyników oznaczeń
stężeń antybiotyków
aminoglikozydowych

Zależy od:



metody oznaczenia,



sposobu dawkowania,



wieku chorego,



stanu chorego.

Dawkowanie gentamycyny u chorego z zaburzoną czynnością nerek

Stężenia gentamycyny

Stężenia
Kreat.

Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4

th

ed ( Burton M.red),

Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006

Dawkowanie gentamycyny u chorego z zaburzoną czynnością nerek i efekt leczenia

Przewidywane
wartości stężeń wg modelu Zhi

Mierzone wartości stężeń
wg modelu Zhi

Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4

th

ed ( Burton M.red),

Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006

Dopasowanie wartości stężeń tobramycyny u chorego z zaburzoną czynnością
nerek na podstawie analizy Baesowskiej (statystycznej)

Niedopasowanie dawek ze względu
na zapalenie nerek

Objawy zakażenia septycznego

Wg Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug Monitoring 4

th

ed ( Burton M.red),

Lippincott Williams Wilkins. Intern., 2006

Genetycznie ukierunkowana
terapia monitorowana



łączne wykorzystanie farmakogenetyki

i tradycyjnej terapii monitorowanej
stężeniami leków w organizmie do
zwiększania skuteczności i
bezpieczeństwa farmakoterapii

    
 
  
 

 
  

7

Genetycznie ukierunkowana
terapia monitorowana





oznaczanie fenotypu i genotypu chorego

oznaczanie fenotypu i genotypu chorego

przed rozpoczęciem leczenia pozwala na

przed rozpoczęciem leczenia pozwala na

modyfikację dawki

modyfikację dawki

a priori

a priori

, takich leków

, takich leków

jak:

jak:

merkaptopuryna

merkaptopuryna

,

,

tioguanina

tioguanina

,

,

fluorouracyl

fluorouracyl

,

,

azatiopryna

azatiopryna

,

,

trastuzumab

trastuzumab

,

,

irynotekan

irynotekan

, trójpierścieniowe leki

, trójpierścieniowe leki

przeciwdepresyjne, leki

przeciwdepresyjne, leki

przeciwarytmiczne

przeciwarytmiczne

Korzyści związane ze stosowaniem TML

Większe bezpieczeństwo farmakoterapii.

Większa skuteczność.

Eliminacja działań niepożądanych.

Zmniejszenie kosztów leczenia.

Kto powinien uczestniczyć w TML

Lekarz

Farmaceuta kliniczny

Analityk medyczny
Chory

Rodzina

Opis przypadku

Chora lat 58, z zaawansowaną niewydolnością
krążenia i klirensem kreatyniny 80 ml/min
otrzymała digoksynę, zgodnie z równaniem:
D

(24h)

= 3,56 x Cl

kr

+ 93

1000

W dawce

0,375

mg/d przez 7 dni. Stężenie leku

w surowicy oznaczone w 8 dniu, w czasie 24 h
po ostatniej dawce wynosiło

1,8

ng/ml.

Dla uzyskania inotropowego działania digoksyny
wystarczą stężenia niższe.
Oblicz nową dawkę leku, aby uzyskać stężenie

1,2

ng/ml

Wynik

Nowa dawka powinna wynosić 0,25 mg/d

Opis przypadku 2

Kobieta lat 38, o masie ciała 60 kg, została przyjęta do
kliniki z powodu zapalenia płuc i w stanie astmatycznym.
Od 20 lat choruje na astmę oskrzelową, stosuje stale
kortykosteroidy (Diprophos co 3 tygodnie) i ostatnio
cymetydynę z powodu dolegliwości żołądkowych. W
szpitalu otzymała dożylnie hydrokortyzon 500 mg,
antybiotyk (Rocephin 2,0 g) i wlew aminofiliny w dawce 5
mg/kg/h. Po 30 minutach pobrano jej krew i zmniejszono
szybkość wlewu aminofiliny do 4 mg/kg/h. Duszność
zmniejszyła się, jednak po godzinie wystąpiły mdłości,
wymioty, arytmia komorowa, znaczne pobudzenie
psychoruchowe. W surowicy krwi wykazano stężenie
teofiliny 25 g/ml. Przerwano wlew aminofiliny na 2
godziny, oznaczono ponownie stężenie leku (18 g/ml),
po czym wznowiono wlew z szybkością 2 mg/kg/h
Zakres stężeń aminofiliny – 8-20 mg/l

    
 
  
 

 
  

8

Opis przypadku 2

Przyczyną bardzo szybkiego zwiększenia stężenia
aminofiliny u chorej mozło być równoczesne
stosowanie kortykosteroidów i cymetydyny.

Wczesne rozpoznanie objawów przedawkowania
u chorego w ciężkim stanie ogólnym bywa często
trudne, dlatego też monitorowanie stężeń
zapewnia zwiększenie bezpieczeństwa terapii.

Opis przypadku 3

Chora lat 5 została przyjęta do szpitala z powodu
napadów miokloniczno-astatycznych, występujących
pomimo leczenia w liczbie od kilkunastu do kilkudziesięciu
dziennie. Przed przyjęciem do szpitala otrzymywała:
Convulex (kwas walproinowy, VPA) w dawce 3 x 300 mg,
Amizepin (karbamazepina) 2 x 200 mg i Phenytoinum
(fenytoina) 3 x 50 mg dziennie. W czasie pobytu w
szpitalu utzymano niezmienione dawkowanie VPA,
odstawiono fenytoinę, po czym stężenie VPA w stanie
stacjonarnym wynosiło 43,21 mg/l. Następnie odstawiono
Amizepin, co spowodowało zwiększenie stężenia VPA do
82,52 mg/l i ustąpienie napadów padaczkowych. Obecnie
u chorej nie obserwuje się objawów choroby.

Opis przypadku 4

Chora lat 49 została przyjęta do szpitala z
powodu zapalenia płuc. Zastosowano amikacynę
w standardowej dawce 2 x 500 mg. Po trzeciej
dawce zbadano C

max

, które wynosiło 17 mg/l

oraz C

min

– 2,1 mg/l. Na podstawie wzorów dla

modelu jednokompartmentowego obliczono
parametry farmakokinetyczne: K=0,199 h-1 oraz
V

d

= 21,9 l.

Opis przypadku 4

Ustalono, że pożądane stężenie maksymalne dla tej

chorej powinno wynosić: C

max

’ = 26,0 oraz C

min

’ = 8,0

mg/l.

D

nowa

= (Cmax’ + Cmin’) x Vd x K x 

2 x F



nowy

=

F x D

½ (C

max

’ + C

min

’) x V

d

x K

Obliczone dla tych stężeń właściwe dawkowanie wynosi:
D

nowa

= 893 mg co 12 godzin lub 

nowy

= 6,7 h dla dawki

500 mg.