Page 2

Miesięcznik dla lekarzy i farmaceutów TERAPIA on-line

2007-06-07 16:20:01

http://www.terapia.com.pl/czytelnia/pub.html?pub=2486&edition=129

Redakcja

Rada Naukowa

Czytelnia

Plan wydawniczy

Prenumerata

Ogłoszenia

Kalendarz Zjazdów

Esculap

Kontakt

TERAPIA - MEDYCYNA RODZINNA - WRZESIEŃ 2006

Redaktor numeru: prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko |

Spis treści

|

Pozostałe

numery

Przewlekła choroba nerek i jej wpływ na choroby serca i naczyń

Chronic kidney disease and its influence on ischemic heart disease

Summary

Chronic kidney disease (CKD) seriously influences the progression of atherosclerosis.

This problem affects especially hemodialysis patients, in whom the hemodynamic load

during sessions influences the atherosclerotic changes.

There is a number of risk factors leading to atherosclerosis in patients with CKD. They

include those which are common in the whole population, i.e. hypercholesterolemia,

smoking, etc. and those which are characteristic for chronic kidney disease patients:

intense inflammation, oxidative stress, hyperhomocysteinemia and the MIA syndrome.

Most patients with chronic kidney disease do not die due to renal failure but due to

ischemic heart disease, which develops as a result of advanced atherosclerotic

changes.

Słowa kluczowe: miażdżyca, przewlekła choroba nerek, stan zapalny, stres

oksydacyjny.

Keywords: atherosclerosis, chronic kidney disease, inflammation, oxidative stress.

Prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko

1,2

, dr n. med. Agnieszka Mastalerz-

Migas

1,2

1

Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej AM we Wrocławiu

Kierownik: prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko

2

Katedra Nauk Klinicznych Instytutu Pielęgniarstwa Państwowej Medycznej

Wyższej Szkoły Zawodowej w Opolu

Rektor: prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko

Przewlekła niewydolność nerek (PNN) jest złożonym zespołem chorobowym, u podłoża

którego leży uszkodzenie miąższu nerek przez toczące się w nim przewlekłe procesy

patologiczne, prowadzące do zmniejszania się filtracji kłębuszkowej (GFR). W jej

przebiegu dochodzi do zaburzeń metabolicznych. Dotyczą one prawie wszystkich

układów organizmu, a do najistotniejszych należą (5):

zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej
zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej
zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej
zaburzenia metabolizmu węglowodanów
zaburzenia gospodarki lipidowej
niedokrwistość
przewlekły stan zapalny

Większość wymienionych zaburzeń ma bezpośredni lub pośredni wpływ na rozwój

miażdżycy.

Jednym z najczęstszych zaburzeń metabolicznych u chorych z PNN jest dyslipidemia

o charakterze hiperlipidemii (10).

Hiperlipidemia u chorych z PNN wynika przede wszystkim z (10):

nadmiernej syntezy triglicerydów (TG) w wątrobie z wolnych kwasów

tłuszczowych pochodzących z glukozy i uwalnianych z tkanki tłuszczowej
wzmożonej syntezy cholesterolu spowodowanej podwyższonym stężeniem

mewalonianu we krwi i wzrostem aktywności reduktazy HMG-CoA
upośledzonego metabolizmu lipoprotein spowodowanego zmniejszeniem

aktywności enzymów: lipazy lipoproteinowej (LPL), acyltransferazy lecytyna-

cholesterol (LCAT) oraz wątrobowej lipazy triglicerydowej (HTGL)

Page 3

Miesięcznik dla lekarzy i farmaceutów TERAPIA on-line

2007-06-07 16:20:01

http://www.terapia.com.pl/czytelnia/pub.html?pub=2486&edition=129

Na nasilenie zaburzeń lipidowych ma wpływ zarówno przyczyna wiodąca do PNN, jak i

zespół nerczycowy, cukrzyca, wrodzone zaburzenia gospodarki tłuszczowej, a także

postępujące upośledzenie funkcji nerek. Przyjmuje się, że do zaburzeń lipidowych
dochodzi, gdy GFR wynosi poniżej 60 ml/min/1,73m

2

. Zaburzenia pogłębiają się w

miarę dalszego pogarszania się funkcji nerek. Najbardziej charakterystyczne zmiany w

profilu lipidów to: podwyższenie stężenia w surowicy lipoprotein o bardzo niskiej

gęstości (VLDL), niskiej gęstości (LDL) a także lipoproteiny(a) [Lp(a)] oraz obniżenie

stężeń lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Zaburzenia metabolizmu apolipoprotein

uznaje się za jedną z głównych przyczyn wzrostu zagrożenia miażdżycą u chorych z

przewlekłą niewydolnością nerek (19).

Choroby serca i naczyń u chorych z przewlekłą chorobą nerek

W badaniach epidemiologicznych wykazano, że przewlekłe choroby nerek,

przebiegające ze zmniejszeniem filtracji kłębuszkowej, są istotnych czynnikiem ryzyka

rozwoju choroby niedokrwiennej serca (13).

Powikłania sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zgonów pacjentów leczonych

dializami. Odpowiadają one za 50-60% zgonów w tej grupie chorych. U podłoża tych

powikłań leży przede wszystkim miażdżyca, która u chorych z PNN występuje około

30-krotnie częściej, a śmiertelność z powodu jej powikłań jest kilkadziesiąt razy

wyższa niż w populacji ogólnej. Przewlekły, subkliniczny stan zapalny, objawiający się

m.in. podwyższonym stężeniem białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy krwi,

występuje u ponad 40% pacjentów hemodializowanych. Zwiększone ryzyko

wystąpienia miażdżycy w tej grupie chorych wynika z nakładania się na tzw. tradycyjne

czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy specyficznych czynników, które dodatkowo nasilają

zmiany miażdżycowe w przebiegu PNN (14,19).

Czynniki ryzyka miażdżycy u chorych z PNN przedstawia tabela 1.

Tabela 1. Czynniki ryzyka miażdżycy u chorych z

przewlekłą niewydolnością nerek (PNN)

Czynniki

tradycyjne

Czynniki specyficzne dla PNN

wiek chorych

płeć męska

dyslipidemia

nadciśnienie

tętnicze

otyłość

cukrzyca

palenie

papierosów

brak

aktywności

fizycznej

stres

przewlekły stan zapalny

(zwiększone stężenie CRP)

hiperfibrynogenemia

zaburzenia funkcji płytek

hiperhomocysteinemia

stres oksydacyjny

niewydolność śródbłonka

naczyniowego

niedożywienie białkowo-

kaloryczne

wpływ toksyn mocznicowych

(w tym wtórna nadczynność

przytarczyc - zwapnienia)

tendencja do przewodnienia

leki (glikortykosteroidy,

cyklosporyna)

zespół nerczycowy

Patogeneza miażdżycy

Miażdżyca jest efektem współistnienia stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego,

połączonego z dysfunkcją śródbłonka oraz zaburzeniami gospodarki lipidowej.

Page 4

Miesięcznik dla lekarzy i farmaceutów TERAPIA on-line

2007-06-07 16:20:01

http://www.terapia.com.pl/czytelnia/pub.html?pub=2486&edition=129

Zwiększone ryzyko rozwoju miażdżycy dotyczy już chorych z mikroalbuminurią, która

jest uważana za wykładnik ogólnoustrojowego uszkodzenia śródbłonka i

rozpoczynających się zmian w naczyniach. Dlatego tak ważna jest wczesna diagnostyka

w kierunku mikroalbuminurii. Uszkodzenie śródbłonka odgrywa bardzo istotną rolę w

patogenezie miażdżycy (7).

Prawidłowa funkcja śródbłonka zależy od delikatnej równowagi pomiędzy różnorodnymi

czynnikami wydzielanymi przez jego komórki. Niedobór czynników ochronnych -

naczyniorozszerzających (np. tlenku azotu, prostacykliny, peptydu natriuretycznego)

oraz nadmiar czynników naczynioskurczowych i aktywujących (m.in. endoteliny,

prostaglandyny H

2

, anionorodnika ponadtlenkowego, tromboksanu A

2

) prowadzi do

patologicznej aktywacji zapalnej śródbłonka i w efekcie uruchomienia "kaskady" reakcji

wiodących do uszkodzenia naczynia - m.in. ekspresji cząsteczek adhezyjnych i

aktywacji płytek krwi (2,4).

Najważniejszą rolę w regulacji funkcji śródbłonka odgrywa tlenek azotu (NO).

Konsekwencje jego niedoboru w stanach dysfunkcji śródbłonka są bardzo szerokie i

wynikają z utraty jego licznych działań ochronnych (m.in. naczyniorozkurczowego,

hamujące agregację płytek krwi, antyproliferacyjnego, przeciwzapalnego i

przeciwutleniającego) (8).

Tlenek azotu jest jednym z wielu czynników wydzielanych przez śródbłonek.

Utrzymanie delikatnej równowagi pomiędzy produkowanymi przez komórki śródbłonka

wazodilatatorami a wazokonstryktorami zapewnia homeostazę naczyniową. Ponieważ

śródbłonek reguluje napięcie mięśni gładkich ściany naczynia, jej przepuszczalność,

hamuje agregację płytek krwi i aktywację leukocytów, jego dysfunkcja może w istotny

sposób przyczynić się do przyspieszonego rozwoju miażdżycy (8).

Stres oksydacyjny jest stanem zaburzonej homeostazy pomiędzy wytwarzaniem

reaktywnych form tlenu (RFT) a ich utylizacją. Może do niego prowadzić zwiększone

wytwarzanie wolnych rodników bądź niedobory czynników antyoksydacyjnych (3).

Kluczową rolę w patogenezie przyspieszonego rozwoju miażdżycy odgrywa oksydacja

lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Utlenione LDL (ox-LDL) ułatwiają powstawanie

blaszek miażdżycowych. Utlenione LDL działają toksycznie na komórki śródbłonka,

nasilają migrację i adhezję monocytów do komórek śródbłonka oraz peroksydację

lipoprotein, co jest jednym z najwcześniejszych zjawisk w patogenezie procesu

miażdżycowego (9,15).

Wielu autorów podkreśla współistnienie stresu oksydacyjnego z dysfunkcją śródbłonka

w miażdżycy, cukrzycy czy nadciśnieniu tętniczym. Obecnie uważa się, że stan zapalny

oraz stres oksydacyjny, wraz ze współistniejącą dysfunkcją śródbłonka, stanowią

niezależne czynniki ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (16,18).

Zespół MIA (

malnutrition-inflammation-atherosclerosis)

W związku z licznymi badaniami oraz poznaniem nowych patomechanizmów miażdżycy

opisano zespół chorobowy, który dotyczy chorych z przewlekłą niewydolnością nerek

leczonych nerkozastępczo. Jego nazwa, zespół MIA (

malnutrition, inflammation,

atheroclerosis - niedożywienie, zapalenie, miażdżyca), odzwierciedla procesy, które

zachodzą w organizmie chorych i w konsekwencji prowadzą do przyspieszonego

rozwoju miażdżycy. W patogenezie tego zespołu podkreśla się przede wszystkim

przewlekłe zapalenie na poziomie śródbłonka naczyniowego. To ono jest przyczyną

pozostałych jego składowych (11). Od chwili opisania zespołu MIA szczególnie zwraca

się uwagę na odpowiednio zbilansowaną dietę pacjentów z przewlekłą niewydolnością

nerek. Musi ona zawierać odpowiednią, nie za niską i nie za wysoką, ilość białka i

kalorii, bowiem zbyt rygorystyczne stosowanie się do ubogobiałkowej i

ubogokalorycznej diety jest przyczyną niedożywienia białkowo-kalorycznego (12).

Wtórna nadczynność przytarczyc

W patogenezie miażdżycy podkreśla się także rolę parathormonu (PTH). U chorych z

PNN na skutek zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej dochodzi do nadmiernej

sekrecji PTH przez przytarczyce i w konsekwencji do wtórnej ich nadczynności.

Przyczyną nadmiernego wydzielania PTH jest hiperfosfatemia, hipokalcemia i niedobór

aktywnych metabolitów witaminy D

3

. Zaobserwowano, że leczenie preparatami

witaminy D

3

oraz podawanie pacjentom z PNN preparatów wapnia bez odpowiedniej

kontroli powodowało wzrost stężenia tego pierwiastka, odkładanie się go w tkankach i

w konsekwencji powstawanie zwapnień. Kalcyfikacja dotyczy wszystkich tkanek, w tym

także naczyń krwionośnych, co znacznie przyspiesza rozwój miażdżycy. Obecnie kładzie

się bardzo duży nacisk na właściwe leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc i

Page 5

Miesięcznik dla lekarzy i farmaceutów TERAPIA on-line

2007-06-07 16:20:01

http://www.terapia.com.pl/czytelnia/pub.html?pub=2486&edition=129

stosowanie preparatów witaminy D

3

pod kontrolą parametrów gospodarki wapniowo-

fosforanowej, żeby zapobiegać kalcyfikacji tkanek (17).

Zespół nerczycowy

Omawiając choroby nerek w aspekcie powikłań sercowo-naczyniowych nie można

zapomnieć o zespole nerczycowym. W jego obraz kliniczny wpisane są zaburzenia

gospodarki lipidowej. Nadmierna utrata białka z moczem (ponad 3 g/dobę do nawet

50 g/dobę), hipoalbuminuria oraz zwiększenie syntezy lipidów w wątrobie są przyczyną

podwyższenia stężeń: cholesterolu całkowitego, LDL, triglicerydów oraz obniżenia

stężenia HDL. Taki profil lipidów znacznie zwiększa ryzyko incydentów sercowo-

naczyniowych u tych chorych (5).

Zapobieganie chorobom serca i naczyń u chorych z PNN

Wśród leków mających ochronny wpływ na nerki i spowalniających rozwój chorób

sercowo-naczyniowych w grupie chorych z PNN wymienić należy inhibitory

konwertazy, antagonistów receptora angiotensyny II oraz statyny (1).

Inhibitory konwertazy mają nie tylko działanie hipotensyjne, co jest w dużej mierze

podstawą ich nefroprotekcyjnego działania, ale wywierają również wiele korzystnych

działań na naczynia, poprawiając m.in. funkcję śródbłonka. Inhibitory konwertazy

wpływają na zmniejszenie albuminurii, która jest markerem ogólnoustrojowego

uszkodzenia naczyń. Obecnie uważa się, że takie działanie wykazują również

antagoniści receptora angiotensyny II .

Odkryciem ostatnich lat w zakresie ochrony przeciwmiażdżycowej są statyny.

Już w latach 90. podkreślano ich ochronny wpływ na kłębuszek nerkowy, koncentrując

się przede wszystkim na działaniu pośrednim w tym zakresie. Hiperlipidemia bowiem

powoduje sklerotyzację kłębuszków nerkowych, a statyny przez działanie

hipolipemizujące wpływają na spowolnienie tego procesu. Obecnie wiadomo, że efekty

działania statyn są znacznie szersze i wychodzą daleko poza obniżanie stężenia

cholesterolu. Ich korzystne efekty w zakresie nefroprotekcji wynikają przede wszystkim

z działania przeciwzapalnego, przeciwoksydacyjnego, przeciwproliferacyjnego oraz

poprawiającego funkcję śródbłonka (1).

Statyny są więc dziś stosowane w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych głównie z

uwagi na efekt stabilizacji blaszki miażdżycowej, a efekt hipolipemizujący zszedł na

drugi plan. Biorąc pod uwagę fakt, iż miażdżyca, a co za tym idzie, również choroba

sercowo-naczyniowa dotyka zdecydowanej większości chorych z PNN, należy

postulować stosowanie tych leków w prewencji u wszystkich chorych z tej grupy.

Stosowanie statyn tylko u chorych z hiperlipidemią pozbawia możliwości ochrony

przeciwmiażdżycowej tych chorych, u których stężenie lipidów jest prawidłowe bądź

obniżone, m.in. z powodu niedożywienia.

W związku z tym statyny powinny być powszechnie stosowane u chorych z przewlekłą

niewydolnością nerek, z wyłączeniem tylko tych chorych, u których istnieją wyraźne

przeciwwskazania (m.in. uszkodzenie wątroby) (6).

Podsumowanie

1. Choroba sercowo-naczyniowa może być przyczyną i powikłaniem przewlekłej

niewydolności nerek (PNN).

2. U chorych na PNN istnieje zwiększone ryzyko choroby sercowo-naczyniowej

wynikające z występowania licznych czynników ryzyka.

3. Wszystkich chorych z PNN należy traktować jako grupę wysokiego ryzyka

rozwoju choroby sercowo-naczyniowej.

4. U wszystkich chorych na PNN należy poszukiwać i zwalczać czynniki ryzyka

choroby sercowo-naczyniowej, w tym przede wszystkim monitorować i leczyć

podwyższone ciśnienie tętnicze oraz właściwie kontrolować cukrzycę.

5. W leczeniu chorych z PNN w aspekcie chorób sercowo-naczyniowych należy w

pierwszej kolejności sięgać po inhibitory enzymu konwertującego

angiotensynę, antagonistów receptora angiotensyny II oraz statyny.

6. Należy zapobiegać i skutecznie leczyć skutki PNN - niedokrwistość,

przewodnienie, wtórną nadczynność przytarczyc.

7. Zasady leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych w populacji pacjentów z PNN

są podobne jak u innych chorych. Obok farmakoterapii należy zawsze wdrożyć

leczenie niefarmakologiczne. Trzeba pamiętać o modyfikacji dawki leków.

8. Profilaktyka i leczenie chorób układu krążenia u chorych z przewlekłą chorobą

nerek powinny być włączone jak najwcześniej.

Page 6

Miesięcznik dla lekarzy i farmaceutów TERAPIA on-line

2007-06-07 16:20:01

http://www.terapia.com.pl/czytelnia/pub.html?pub=2486&edition=129

Piśmiennictwo:

1. Afzali B., Haydar A.A., Vinen K. i wsp.: Beneficial effects of statins on the

kidney: the evidence moves from mouse to man. Nephrol. Dial. Transplant.

2004, 19: 1032-1036.

2. Alp N.J., Mussa S., Khoo J. i wsp.: Tetrahydrobiopterin-dependent preservation

of nitric oxide-mediated endothelial function in diabetes by targeted

transgenic GTP-cyclohydrolase I over expression. J. Clin. Invest. 2003, 112:

725-35.

3. Bartosz G.: Druga twarz tlenu. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2003:

15-120, 144-225.

4. Cai H., Harrison D.G.: Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: The

role of oxidative stress. Circ. Res. 2000, 87: 840-4.

5. Czekalski S.: Przewlekła niewydolność nerek (stadia progresji przewlekłej

choroby nerek. (w:) Nefrologia. (red.) Książek A., Rutkowski B. Wydawnictwo

Czelej, Lublin 2004: 186-220.

6. Filipiak K.J.: Komentarz do artykułu: Korzystny wpływ statyn na nerki - dowody

oparte nie tylko na badaniach na myszach. Nefrologia i Nadciśnienie Tętnicze

2005, 5: 28-32.

7. Giass C.K., Witztum J.L.: Atherosclerosis. The road ahead. Cell 2001, 104: 503-

516.

8. Guzik T.J., Adamek-Guzik T., Jopek A. i wsp.: Patomechanizmy dysfunkcji

śródbłonka naczyniowego w miażdżycy. Czynn. Ryz. 2004, 1-2: 8-21.

9. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. i wsp.: Endothelial dysfunction, oxidative

stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery

disease. Circulation 2001, 104: 2673-8.

10. Imiela J.: Zaburzenia gospodarki lipidowej w chorobach nerek. (w:) Wybrane

zagadnienia z praktyki lekarza rodzinnego, tom 6. Wydawnictwo Continuo,

Wrocław 2004: 79-90.

11. Januszko-Giergielewicz B., Dębska-Ślizień A.: Malnutrition - multipotential risk

factor of cardiovascular disease in chronic renal failure patients. Nefrol. i

Dializ. Pol. 2004, 3: 116-122.

12. Mezzano D., Pais E.O., Aranda E. i wsp.: Inflammation, not

hyperhomocysteinemia, is related to oxidative stress and hemostatic and

endothelial dysfunction in uremia. Kidney Int. 2001, 60: 18844-50.

13. Myśliwiec M., Borawski J, Naumnik B., Rydzewska-Rosołowska A.: Endothelial

dysfunction, atherosclerosis and thrombosis In uremia - possibilities of

intervention. Annales Academiae Medicae Bialostocensis 2004, 49: 151-156.

14. Myśliwiec M., Kokot F., Chrzanowski W.: Rozpoznawanie i leczenie utajonej i

wyrównanej niewydolności nerek. (w:) Standardy postępowania w

rozpoznawaniu i leczeniu chorób nerek. (red.) Rutkowski B., Czekalski S.

Wydawnictwo MAKmed, Gdańsk 2001: 186-193.

15. Nguyen-Khoa T., Massy Z.A., de Bandt J.P. i wsp.: Oxidative stress and

hemodialysis: role of inflammation and duration of dialysis treatment. Nephrol.

Dial. Transplant. 2001, 16: 335-340.

16. Pawlak K., Naumnik B., Brzósko S. i wsp.: Oxidative stress - a link between

endothelial injury, coagulation activation and atherosclerosis in hemodialysis

patients. Am. J. Nephrol. 2004, 24: 154-161.

17. Ritz E., Mehls O., Sommer J. i wsp.: Vascular calcification under maintenance

hemodialysis. Klin. Wschr. 1977, 55: 375-378.

18. Wilczyńska-Borawska M., Borawski J., Myśliwiec M., Stokowska. (w:)Choroby

przyzębia a uogólniony stan zapalny u pacjentów dializowanych. Nefrol. Dial.

Pol. 2003, 7: 122-124.

19. Zdrojewski Z., Rutkowski B.: Zaburzenia przemiany białkowej,

węglowodanowej i lipidowej. (w:) Dializoterapia w praktyce lekarskiej. (red.)

Rutkowski B. wyd. III, Wydawnictwo MakMed, Gdańsk 2004: 440-453.

Autor: Andrzej Steciwko, Agnieszka Mastalerz-Migas

Źródło: "TERAPIA" NR 9, z. 1 (183), WRZESIEŃ 2006 , Strona 77-80

Redakcja | Rada Naukowa | Czytelnia | Plan wydawniczy | Prenumerata | Ogłoszenia | Kalendarz Zjazdów | Esculap | Kontakt

Copyright © 2001-2006 WarsawVoice S.A. All rights reserved.

Design by:

esculap.pl

| Kontakt z

Webmasterem