XII. GENETYKA NOWOTWORÓW

1. Rak jako zło

ż

ona i ewoluuj

ą

ca choroba genetyczna.

2. Klasyczna genetyka nowotworu: onkogeny,

supresory, apoptoza

3. Alternatywne hipotezy tłumacz

ą

ce rozwój raka.

4. Pluripotencja, rak, starzenie si

ę

.

1. Rak to zło

ż

ona i

ewoluuj

ą

ca choroba

genetyczna.

.

1. Rak to zło

ż

ona i

ewoluuj

ą

ca choroba

genetyczna.

1. Rak to zło

ż

ona i

ewoluuj

ą

ca choroba

genetyczna.

2. Rak to wynik zmian w
kluczowych elementach
kontroli podziałów
komórkowych:

Onkogeny

– geny

nadmiernie aktywuj

ą

ce

podziały komórkowe,
powstaj

ą

po mutacji w

protoonkogenach, które
stymuluj

ą

podziały w

sposób kontrolowany

sposób kontrolowany

Geny supresorowe

–

normalnie powstrzymuj

ą

podziały komórkowe,
zmutowane nie potrafi

ą

tego robi

ć

Apoptoza –

geny supresuj

ą

ce podziały

utrzymu

ą

te

ż

gotowo

ść

do

samou

ś

miercenia komórki

Powstawanie
onkogenów

Protoonkogeny mutuj

ą

do onkogenów gdy
zwi

ę

kszy si

ę

ich liczba

(amplifikacja,
przeniesione zostan

ą

do

miejsca zapewniaj

ą

cego

miejsca zapewniaj

ą

cego

intensywniejsz

ą

ekspresj

ę

(translokacja),

lub zmieni si

ę

ich

sekwencja (mutacja
punktowa)

Zdarzaj

ą

si

ę

te

ż

przeniesienia do wirusów
(nast

ę

pna strona)

Przykładem onkogenu
wbudowanego w genom
retrowirusa jesr src w RSV
(wirus mi

ę

saka drobiu).

Gen src produkuje kinaz

ę

białkow

ą

stymuluj

ą

c

ą

podziały

komórkowe

U ludzi wirusy z onkogenami nie
przenosz

ą

si

ę

same ale

oczekuj

ą

na ko-infekcj

ę

.

Cząstka
wirusa
RSV

W

ś

ród genów

supresorowych
cz

ę

stymi s

ą

geny,

które normalnie
reguluj

ą

cykl

podziałów
komórkowych
negatywnie (czyli

negatywnie (czyli
normalnie
powstrzymuj

ą

podział.
Zmutowane nie
potrafi

ą

tego

robi

ć

.)

Przykład zmutowanego supresora

Gen supresorowy TP53 produkuj

ą

cy

białko regulatorowe (czynnik transkrypcji)
p53.

Mutacje w TP53 znajduje si

ę

w

komórkach pobranych z wi

ę

cej ni

ż

60%

wszystkich nowotworów.

Przykład zmutowanego supresora

Gen supresorowy TP53 produkuj

ą

cy

białko regulatorowe (czynnik transkrypcji)
p53.

Mutacje w TP53 znajduje si

ę

w

komórkach pobranych z wi

ę

cej ni

ż

60%

wszystkich nowotworów.

W

ś

ród promotorów genów, których

aktywny p53

aktywny p21

W

ś

ród promotorów genów, których

transkrypcj

ę

pobudza p53 jest gen

WAF1.

Produkowane przez niego białko p21
hamuje działanie kinaz stymuluj

ą

cych

podział. Gdy mutacja unieczynni białko
p53, p21 nie blokuje podziałów.

p53 mo

ż

e tak

ż

e aktywowa

ć

apoptoz

ę

.

Czyli, bez aktywnego p53 apoptoza nie
zachodzi nawet gdy jest po

żą

dana.

cyklina D nieaktywna

brak sygnału podziału

3. Alternatywne hipotezy genetyczne rozwoju raka

Wspomniana na pocz

ą

tku wykładu ewolucja ku coraz

wi

ę

kszej zdolno

ś

ci do niekontrolowanych podziałów mo

ż

e

mie

ć

ró

ż

ne szczegółowe podło

ż

a genetyczne. Nie s

ą

one do

ko

ń

ca poznane.

ko

ń

ca poznane.

Mo

ż

na wyró

ż

ni

ć

trzy nurty hipotez koncentruj

ą

cych si

ę

na

komórkach somatycznych i

hipotezy

odwołuj

ą

ce si

ę

do

komórek pluripotentnych

.

3a. Hipoteza standardowa zakłada,

ż

e dla rozwoju raka potrzebne jest

nagromadzenie mutacji w genach odpowiedzialnych za kontrolowanie tempa i
liczby podziałów komórkowych

3 b. Zwolennicy hipotezy standardowej zmodyfikowanej podkre

ś

laj

ą

,

ż

e liczba

mutacji potrzebnych do przełamania wszystkich barier podziałów jest tak du

ż

a,

ż

e

rak mo

ż

e powsta

ć

tylko z komórek, w których mutacje s

ą

bardzo cz

ę

ste (bo np.

brakuje efektywnej naprawy DNA)

3c. Hipoteza paneuploidalna pocz

ą

tek zmian widzi w powstaniu aneuploidii.

Stosunki ilo

ś

ciowe mi

ę

dzy produktami genów staj

ą

si

ę

zaburzone, ale niektóre

komórki mog

ą

to prze

ż

y

ć

i bardzo si

ę

zmieni

ć

, np. w kierunku rakowym. Mutacje

onkogenne i supresorowe pojawiałyby si

ę

dopiero pó

ź

niej.

3d. Hipoteza kataklizmu chromosomowego

Cell 2011
January 7
144:27-40

U 3% przebadanych pacjentów chorych na raka (u 25% na raka ko

ś

ci)

wykryto rearan

ż

acje jednego ramienia, całego chromosomu, lub kilka

chromosomów. Powstały prawdopodobnie jednorazowo (np. poł

ą

czenie

chromosomów o zbyt krótkich telomerach, porwanie, niehomologiczne
poskładanie). Protoonkogeny mog

ą

by

ć

wtedy zwielokrotnione a supresory

utracone (s

ą

na to przykłady).

Wymienione wy

ż

ej scenariusze doprowadzaj

ą

do powstania jednego guza co z reguły nie jest

ś

miertelne (cho

ć

mo

ż

e np. uciska

ć

mózg).

Dopiero uzło

ś

liwienie, czyli uzyskanie

zdolno

ś

ci do tworzenia podobnych guzów w

innych narz

ą

dach ,jest niebezpieczne.

Hipoteza standardowa, zmodyfikowana i

Hipoteza standardowa, zmodyfikowana i
paneuploidalna nie musz

ą

si

ę

wyklucza

ć

, a

jest nawet bardzo prawdopodobne,

ż

e si

ę

uzupełniaj

ą

.

.

4. Hipotezy ł

ą

cz

ą

ce rozwój raka z pluripotencj

ą

W ostatnich latach
upowszechnia si

ę

przekonanie,

ż

e rak rozwija si

ę

głównie

(wył

ą

cznie?) nie w typowych

komórkach somatycznych ale
odło

ż

onych w

ś

ród nich

komórkach pluripotentnych
(progenitorowych).

Powodem jest to,

ż

e takie

komórki łatwo ulegaj

ą

przeprogramowaniu, a poza tym
mog

ą

si

ę

dzieli

ć

przez o wiele

wi

ę

cej pokole

ń

ni

ż

zwykłe

komórki somatyczne, co pozwala
na zgromadzenie wielu mutacji.

Cały proces trwa dziesi

ą

tki lat -

patrz nast

ę

pne strony

… ci

ą

g wydarze

ń

mo

ż

e by

ć

taki:

- Odło

ż

one w tkankach komórki pluripotentne pomagaj

ą

odtwarza

ć

uszkodzenia tych tkanek

- Te komórki pluripotentne normalnie starzej

ą

si

ę

(np. skracaj

ą

si

ę

ich telomery) chocia

ż

wolno

- Ze starzej

ą

cych si

ę

komórek pluripotentnych powstaj

ą

coraz

gorszej jako

ś

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

ę

starzej

ą

gorszej jako

ś

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

ę

starzej

ą

- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcaj

ą

si

ę

we

wczesne komórki rakowe

- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzło

ś

liwienie

… ci

ą

g wydarze

ń

mo

ż

e by

ć

taki:

- Odło

ż

one w tkankach komórki pluripotentne pomagaj

ą

odtwarza

ć

uszkodzenia tych tkanek

- Te komórki pluripotentne normalnie starzej

ą

si

ę

(np. skracaj

ą

si

ę

ich telomery) chocia

ż

wolno

- Ze starzej

ą

cych si

ę

komórek pluripotentnych powstaj

ą

coraz

gorszej jako

ś

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

ę

starzej

ą

gorszej jako

ś

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

ę

starzej

ą

- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcaj

ą

si

ę

we

wczesne komórki rakowe

- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzło

ś

liwienie

… ci

ą

g wydarze

ń

mo

ż

e by

ć

taki:

- Odło

ż

one w tkankach komórki pluripotentne pomagaj

ą

odtwarza

ć

uszkodzenia tych tkanek

- Te komórki pluripotentne normalnie starzej

ą

si

ę

(np. skracaj

ą

si

ę

ich telomery) chocia

ż

wolno

- Ze starzej

ą

cych si

ę

komórek pluripotentnych powstaj

ą

coraz

gorszej jako

ś

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

ę

starzej

ą

gorszej jako

ś

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

ę

starzej

ą

- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcaj

ą

si

ę

we

wczesne komórki rakowe

- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzło

ś

liwienie

… ci

ą

g wydarze

ń

mo

ż

e by

ć

taki:

- Odło

ż

one w tkankach komórki pluripotentne pomagaj

ą

odtwarza

ć

uszkodzenia tych tkanek

- Te komórki pluripotentne normalnie starzej

ą

si

ę

(np. skracaj

ą

si

ę

ich telomery) chocia

ż

wolno

- Ze starzej

ą

cych si

ę

komórek pluripotentnych powstaj

ą

coraz

gorszej jako

ś

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

ę

starzej

ą

gorszej jako

ś

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

ę

starzej

ą

- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcaj

ą

si

ę

we

wczesne komórki rakowe

- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzło

ś

liwienie

… ci

ą

g wydarze

ń

mo

ż

e by

ć

taki:

- Odło

ż

one w tkankach komórki pluripotentne pomagaj

ą

odtwarza

ć

uszkodzenia tych tkanek

- Te komórki pluripotentne normalnie starzej

ą

si

ę

(np. skracaj

ą

si

ę

ich telomery) chocia

ż

wolno

- Ze starzej

ą

cych si

ę

komórek pluripotentnych powstaj

ą

coraz

gorszej jako

ś

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

ę

starzej

ą

gorszej jako

ś

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

ę

starzej

ą

- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcaj

ą

si

ę

we

wczesne komórki rakowe

- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzło

ś

liwienie

… co pokazuje ten schemat:

Czym zatem jest w normalnych warunkach starzenie si

ę

?

- Programem słu

żą

cym do stopniowego wyciszania

pluripotencji somatycznych komórek macierzystych, zwłaszcza
gdy zdarz

ą

si

ę

w nich jakie

ś

uszkodzenia

- Nadmierna pluripotencja przy intensywnym metabolizmie
somatycznym prawdopodobnie musi z czasem doprowadzi

ć

do zrakowacenia

do zrakowacenia

- W ewolucji istniał wybór: długie

ż

ycie (bo wolne procesy

starzenia) ale z ryzykiem rozwoju raka, czy te

ż

krótsze

(intensywniejsze starzenie a si

ę

komórek), ale za to z

mniejszym ryzykiem raka

- Dobór naturalny prawdopodobnie doprowadził do
obserwowanej kompromisowej długo

ś

ci

ż

ycia (dawniej i tak

rzadko osi

ą

ganej)

W sierpniu 2009 pojawiło si

ę

silne wsparcie dla hipotez

ł

ą

cz

ą

cych pluripotencj

ę

z rakowaceniem

Komórki ssacze, z
których usuni

ę

to gen

koduj

ą

cy p53 (główny

supresor raka)
przechodz

ą

znacznie

cz

ęś

ciej do

pluripotencji

pluripotencji

W sierpniu 2009 pojawiło si

ę

silne wsparcie dla hipotez

ł

ą

cz

ą

cych pluripotencj

ę

z rakowaceniem

Komórki ssacze, z
których usuni

ę

to gen

koduj

ą

cy p53 (główny

supresor raka)
przechodz

ą

znacznie

cz

ęś

ciej do

pluripotencji

pluripotencji

Co wi

ę

cej, wystarcz

ą

wtedy tylko dwa
czynniki (Oct4, Sox2).

W sierpniu 2009 pojawiło si

ę

silne wsparcie dla hipotez

ł

ą

cz

ą

cych pluripotencj

ę

z rakowaceniem

Komórki ssacze, z
których usuni

ę

to gen

koduj

ą

cy p53 (główny

supresor raka)
przechodz

ą

znacznie

cz

ęś

ciej do

pluripotencji

pluripotencji

Co wi

ę

cej, wystarcz

ą

wtedy tylko dwa
czynniki (Oct4, Sox2).

Ale, to znaczy,

ż

e

próby terapeutycznego
uruchomienia
pluripotencji mog

ą

doprowadza

ć

do raka.

Na zwi

ą

zek raka z pluripotencj

ą

wskazuj

ą

niektóre

zaobserwowane niedawno zjawiska

- Eksperymentalne obni

ż

enie potencjału replikacyjnego komórek

myszy (nadaktywny p53) zmniejsza ryzyko raka ale skraca

ż

ycie

- Podobnie, myszy o sztucznie skróconych telomerach rzadziej
choruj

ą

na raka, ale

ż

yj

ą

krócej

choruj

ą

na raka, ale

ż

yj

ą

krócej

- Autofagia (kontrolowane otoczenie błon

ą

i strawienie cz

ęś

ci

komórki) spowalnia wzrost ale pozwala usun

ąć

uszkodzone białka,

niektóre onkogeny hamuj

ą

autofagi

ę

by przy

ś

pieszy

ć

wzrost, ale

prowadzi to do gromadzenia uszkodze

ń

- Szlaki sygnałowe szybkiego wzrostu (np. TOR) s

ą

nadaktywne w

komórkach rakowych (normalnie s

ą

mniej aktywne, by komórka nie

starzała si

ę

)