14 Genetyka nowotworów

XII. GENETYKA NOWOTWORÓW

1. Rak jako zło

ona i ewoluuj

ca choroba genetyczna.

2. Klasyczna genetyka nowotworu: onkogeny,

supresory, apoptoza

3. Alternatywne hipotezy tłumacz

ce rozwój raka.

4. Pluripotencja, rak, starzenie si

2. Rak to wynik zmian w
kluczowych elementach
kontroli podziałów
komórkowych:

Onkogeny

– geny

nadmiernie aktywuj

podziały komórkowe,
powstaj

po mutacji w

protoonkogenach, które
stymuluj

podziały w

sposób kontrolowany

Geny supresorowe

–

normalnie powstrzymuj

podziały komórkowe,
zmutowane nie potrafi

tego robi

Apoptoza –

geny supresuj

ce podziały

utrzymu

gotowo

ść

samou

miercenia komórki

Powstawanie
onkogenów

Protoonkogeny mutuj

do onkogenów gdy
zwi

kszy si

ich liczba

(amplifikacja,
przeniesione zostan

miejsca zapewniaj

cego

miejsca zapewniaj

cego

intensywniejsz

ekspresj

(translokacja),

lub zmieni si

ich

sekwencja (mutacja
punktowa)

Zdarzaj

przeniesienia do wirusów
(nast

pna strona)

Przykładem onkogenu
wbudowanego w genom
retrowirusa jesr src w RSV
(wirus mi

saka drobiu).

Gen src produkuje kinaz

białkow

stymuluj

podziały

komórkowe

U ludzi wirusy z onkogenami nie
przenosz

same ale

oczekuj

na ko-infekcj

Cząstka
wirusa
RSV

ród genów

supresorowych
cz

stymi s

geny,

które normalnie
reguluj

cykl

podziałów
komórkowych
negatywnie (czyli

negatywnie (czyli
normalnie
powstrzymuj

podział.
Zmutowane nie
potrafi

tego

robi

Przykład zmutowanego supresora

Gen supresorowy TP53 produkuj

białko regulatorowe (czynnik transkrypcji)
p53.

Mutacje w TP53 znajduje si

komórkach pobranych z wi

cej ni

60%

wszystkich nowotworów.

Przykład zmutowanego supresora

Gen supresorowy TP53 produkuj

białko regulatorowe (czynnik transkrypcji)
p53.

Mutacje w TP53 znajduje si

komórkach pobranych z wi

cej ni

60%

wszystkich nowotworów.

ród promotorów genów, których

aktywny p53

aktywny p21

ród promotorów genów, których

transkrypcj

pobudza p53 jest gen

WAF1.

Produkowane przez niego białko p21
hamuje działanie kinaz stymuluj

cych

podział. Gdy mutacja unieczynni białko
p53, p21 nie blokuje podziałów.

p53 mo

e tak

e aktywowa

apoptoz

Czyli, bez aktywnego p53 apoptoza nie
zachodzi nawet gdy jest po

żą

dana.

cyklina D nieaktywna

brak sygnału podziału

3. Alternatywne hipotezy genetyczne rozwoju raka

Wspomniana na pocz

tku wykładu ewolucja ku coraz

kszej zdolno

ci do niekontrolowanych podziałów mo

mie

ró

ne szczegółowe podło

a genetyczne. Nie s

one do

ca poznane.

na wyró

trzy nurty hipotez koncentruj

cych si

komórkach somatycznych i

hipotezy

odwołuj

ce si

komórek pluripotentnych

3 b. Zwolennicy hipotezy standardowej zmodyfikowanej podkre

laj

e liczba

mutacji potrzebnych do przełamania wszystkich barier podziałów jest tak du

rak mo

e powsta

tylko z komórek, w których mutacje s

bardzo cz

ste (bo np.

brakuje efektywnej naprawy DNA)

3c. Hipoteza paneuploidalna pocz

tek zmian widzi w powstaniu aneuploidii.

Stosunki ilo

ciowe mi

dzy produktami genów staj

zaburzone, ale niektóre

komórki mog

to prze

i bardzo si

zmieni

, np. w kierunku rakowym. Mutacje

onkogenne i supresorowe pojawiałyby si

dopiero pó

niej.

3d. Hipoteza kataklizmu chromosomowego

Cell 2011
January 7
144:27-40

U 3% przebadanych pacjentów chorych na raka (u 25% na raka ko

ci)

wykryto rearan

acje jednego ramienia, całego chromosomu, lub kilka

chromosomów. Powstały prawdopodobnie jednorazowo (np. poł

czenie

chromosomów o zbyt krótkich telomerach, porwanie, niehomologiczne
poskładanie). Protoonkogeny mog

wtedy zwielokrotnione a supresory

utracone (s

na to przykłady).

Wymienione wy

ej scenariusze doprowadzaj

do powstania jednego guza co z reguły nie jest

miertelne (cho

e np. uciska

mózg).

Dopiero uzło

liwienie, czyli uzyskanie

zdolno

ci do tworzenia podobnych guzów w

innych narz

dach ,jest niebezpieczne.

Hipoteza standardowa, zmodyfikowana i

Hipoteza standardowa, zmodyfikowana i
paneuploidalna nie musz

wyklucza

, a

jest nawet bardzo prawdopodobne,

e si

uzupełniaj

4. Hipotezy ł

ce rozwój raka z pluripotencj

W ostatnich latach
upowszechnia si

przekonanie,

e rak rozwija si

głównie

(wył

cznie?) nie w typowych

komórkach somatycznych ale
odło

onych w

ród nich

komórkach pluripotentnych
(progenitorowych).

Powodem jest to,

e takie

komórki łatwo ulegaj

przeprogramowaniu, a poza tym
mog

dzieli

przez o wiele

cej pokole

zwykłe

komórki somatyczne, co pozwala
na zgromadzenie wielu mutacji.

Cały proces trwa dziesi

tki lat -

patrz nast

pne strony

… ci

g wydarze

e by

taki:

- Odło

one w tkankach komórki pluripotentne pomagaj

odtwarza

uszkodzenia tych tkanek

- Te komórki pluripotentne normalnie starzej

(np. skracaj

ich telomery) chocia

wolno

- Ze starzej

cych si

komórek pluripotentnych powstaj

coraz

gorszej jako

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

starzej

gorszej jako

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

starzej

- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcaj

wczesne komórki rakowe

- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzło

liwienie

… ci

g wydarze

e by

taki:

- Odło

one w tkankach komórki pluripotentne pomagaj

odtwarza

uszkodzenia tych tkanek

- Te komórki pluripotentne normalnie starzej

(np. skracaj

ich telomery) chocia

wolno

- Ze starzej

cych si

komórek pluripotentnych powstaj

coraz

gorszej jako

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

starzej

gorszej jako

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

starzej

- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcaj

wczesne komórki rakowe

- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzło

liwienie

… ci

g wydarze

e by

taki:

- Odło

one w tkankach komórki pluripotentne pomagaj

odtwarza

uszkodzenia tych tkanek

- Te komórki pluripotentne normalnie starzej

(np. skracaj

ich telomery) chocia

wolno

- Ze starzej

cych si

komórek pluripotentnych powstaj

coraz

gorszej jako

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

starzej

gorszej jako

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

starzej

- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcaj

wczesne komórki rakowe

- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzło

liwienie

… ci

g wydarze

e by

taki:

- Odło

one w tkankach komórki pluripotentne pomagaj

odtwarza

uszkodzenia tych tkanek

- Te komórki pluripotentne normalnie starzej

(np. skracaj

ich telomery) chocia

wolno

- Ze starzej

cych si

komórek pluripotentnych powstaj

coraz

gorszej jako

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

starzej

gorszej jako

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

starzej

- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcaj

wczesne komórki rakowe

- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzło

liwienie

… ci

g wydarze

e by

taki:

- Odło

one w tkankach komórki pluripotentne pomagaj

odtwarza

uszkodzenia tych tkanek

- Te komórki pluripotentne normalnie starzej

(np. skracaj

ich telomery) chocia

wolno

- Ze starzej

cych si

komórek pluripotentnych powstaj

coraz

gorszej jako

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

starzej

gorszej jako

ci komórki wyspecjalizowane – tkanki si

starzej

- Na skutek stresu (lub (epi)mutacji), niektóre z tych coraz
gorszych komórek pluripotentnych przekształcaj

wczesne komórki rakowe

- Pluripotencja pozwala na szybszy wzrost i gromadzenie
mutacji (np. onkogenowych i supresorowych), z czasem
uzło

liwienie

Czym zatem jest w normalnych warunkach starzenie si

- Programem słu

żą

cym do stopniowego wyciszania

pluripotencji somatycznych komórek macierzystych, zwłaszcza
gdy zdarz

w nich jakie

uszkodzenia

- Nadmierna pluripotencja przy intensywnym metabolizmie
somatycznym prawdopodobnie musi z czasem doprowadzi

do zrakowacenia

- W ewolucji istniał wybór: długie

ycie (bo wolne procesy

starzenia) ale z ryzykiem rozwoju raka, czy te

krótsze

(intensywniejsze starzenie a si

komórek), ale za to z

mniejszym ryzykiem raka

- Dobór naturalny prawdopodobnie doprowadził do
obserwowanej kompromisowej długo

ycia (dawniej i tak

rzadko osi

ganej)

W sierpniu 2009 pojawiło si

silne wsparcie dla hipotez

cych pluripotencj

z rakowaceniem

Komórki ssacze, z
których usuni

to gen

koduj

cy p53 (główny

supresor raka)
przechodz

znacznie

ęś

ciej do

pluripotencji

W sierpniu 2009 pojawiło si

silne wsparcie dla hipotez

cych pluripotencj

z rakowaceniem

Komórki ssacze, z
których usuni

to gen

koduj

cy p53 (główny

supresor raka)
przechodz

znacznie

ęś

ciej do

pluripotencji

Co wi

cej, wystarcz

wtedy tylko dwa
czynniki (Oct4, Sox2).

W sierpniu 2009 pojawiło si

silne wsparcie dla hipotez

cych pluripotencj

z rakowaceniem

Komórki ssacze, z
których usuni

to gen

koduj

cy p53 (główny

supresor raka)
przechodz

znacznie

ęś

ciej do

pluripotencji

Co wi

cej, wystarcz

wtedy tylko dwa
czynniki (Oct4, Sox2).

Ale, to znaczy,

próby terapeutycznego
uruchomienia
pluripotencji mog

doprowadza

do raka.

Na zwi

zek raka z pluripotencj

wskazuj

niektóre

zaobserwowane niedawno zjawiska

- Eksperymentalne obni

enie potencjału replikacyjnego komórek

myszy (nadaktywny p53) zmniejsza ryzyko raka ale skraca

ycie

- Podobnie, myszy o sztucznie skróconych telomerach rzadziej
choruj

na raka, ale

krócej

choruj

na raka, ale

krócej

- Autofagia (kontrolowane otoczenie błon

i strawienie cz

ęś

komórki) spowalnia wzrost ale pozwala usun

ąć

uszkodzone białka,

niektóre onkogeny hamuj

autofagi

by przy

pieszy

wzrost, ale

prowadzi to do gromadzenia uszkodze

- Szlaki sygnałowe szybkiego wzrostu (np. TOR) s

nadaktywne w

komórkach rakowych (normalnie s

mniej aktywne, by komórka nie

starzała si

)