Dw. 2 – Odpornośd wrodzona i nabyta. Fagocytoza.

Strategia obronna:



Niedopuszczenie do wniknięcia i osiedlenia się organizmów chorobotwórczych w tkankach
(bariery fizjologiczne i anatomiczne)



Po sforsowaniu przez patogen pierwszej linii obrony – celem obrony jest zlokalizowanie i
usunięcie drobnoustroju:



odpornośd nieswoista (wrodzona)



odpornośd swoista (nabyta):

 odpornośd humoralna (wytworzenie przeciwciał)
 odpornośd komórkowa (wytworzenie swoiście uczulonych komórek)
 wystąpienie swoistej pamięci immunologicznej

ODPORNOŚD

SWOISTA

(nabyta)

SZTUCZNA

BIERNA

surowice

odpornościowe

CZYNNA

szczepionki

NATURALNA

BIERNA

droga łożyska

droga siary

CZYNNA

przechorowania

częste kontakty

NIESWOISTA

(wrodzona)

gatunkowa

rasowa

indywidualna

bezwzględna

względna

CHARAKTREYSTYKA ODPORNOŚCI NIESWOISTEJ I SWOISTEJ:

Odpowiedź nieswoista

Odpowiedź swoista

bardzo szybka, nie wymaga wstępnej aktywacji

rozwija się powoli, czasem wiele dni

receptory rozpoznające drobnoustroje są
niezmienne w ciągu życia osobnika (dziedziczne)

receptory rozpoznające antygeny wykształcają
się na nowo (nie dziedziczne)

jest selektywna – celem ataku nie są własne
struktury

jest specyficzna, ale mogą powstad limfocyty
autoreaktywne

nie pozostawia po sobie trwałej pamięci
immunologicznej

pozostaje po niej wieloletnia pamięd
immunologiczna

rozwija się niezależnie od odporności swoistej

do rozwinięcia niemal zawsze niezbędna jest
odpowiedź nieswoista

ODPOWIEDŹ NIESWOISTA

1) rozpoznawanie drobnoustrojów
2) zwiększenie przepuszczalności naczyo i utworzenie wysięku zapalnego
3) chemotaksja – ściągnięcie do miejsca inwazji komórek układu odpornościowego

Mechanizmy obrony nieswoistej



Bariery fizjologiczne:



włosy, sierśd (zwierzęta), ciągłośd skóry (człowiek)



złuszczanie nabłonka



produkty gruczołów potowych, łojowych – pH (5,5)



ruch rzęsek nabłonka migawkowego, kaszel, kichanie, wymioty (usuwanie
drobnoustrojów i ich toksyn)



śluz błon śluzowych





pH soku żołądkowego, złuszczanie nabłonka jelitowego





pH (5,5) moczu (drogi moczowe)



ciągły przepływ śliny (lizozym)



łzy

Mechanizmy obrony, gdy patogeny sforsują bariery obronne



lizozym w wydzielinach (rozkłada ścianę bakterii)



laktoferyna i transferyna we krwi (białka wiążące Fe)



surowicze inhibitory wirusów



białka ostrej fazy w wątrobie – białko C-reaktywne wiąże się z bakteriami i je inaktywuje



układ dopełniacza (obrona przeciwzakaźna nieswoista i swoista) – zniszczenie
drobnoustrojów, chemotaksja fagocytów, opsonizacja drobnoustrojów



fagocytoza

– neutrofile, monocyty, makrofagi



komórki NK – receptory lektynowe  rozpoznają zakażone przez wirusy komórki i komórki
nowotworowe

Komórki – odpornośd nieswoista

Neutrofile

(PMN)

Monocyty

(Mo)

Makrofagi

(Mφ)

Komórki tuczne

(KT)

Komórki

dendrytyczne

(DC)

1) Rozpoznanie drobnoustrojów



PAMP (pathogen associated molecular patterns) – wzorce molekularne związane z
patogenami:



struktury drobnoustrojów rozpoznawane przez receptory komórek



zawierają substancje powszechnie występujące u patogenów (wspólne dla całych
grup drobnoustrojów):

 mannany drożdży
 formylowane peptydy bakterii
 składniki ściany komórkowej bakterii (LPS, lipopeptydy, peptydoglikany,

kwasy tejchojowe, lipoarabidomannan)

 bakteryjne DNA zawierające niemetylowane sekwencje CpG
 dsRNA wirusów



PRR (pattern recognition receptors) – receptory rozpoznające wzorce:



receptory dla cząsteczek PAMP



po związaniu z PAMP przekazują w głąb komórki sygnał aktywujący



występują na powierzchni komórek układu immunologicznego, komórkach
nabłonkowych (układ oddechowy, pokarmowy, moczopłciowy, skóra) i fibroblastach
tkanki łącznej

a) Receptory wydzielane:



opsoniny – po przyłączeniu do powierzchni drobnoustrojów ułatwiają fagocytozę



przeciwciała i składniki układu dopełniacza



pentraksyny (

białko C-reaktywne

, surowiczy amyloid A - SAA, pentraksyna 3)



białko wiążące LPS (LBP)



kolektyny (białka wiążące mannozę (MBP), białka A i D surfaktantu)



białko C-reaktywne (CRP)



należy do białek ostrej fazy



jego wzmożone wytwarzanie obserwuje się w następstwie
uszkodzenia tkanek, zakażenia, reakcji zapalnej, chorobie
nowotworowej



ułatwia wiązanie dopełniacza  ułatwiając tym samym opsonizację i fagocytozę

b) Receptory powierzchniowe:



receptory uczestniczące w fagocytozie:



receptory lektynowe



receptory zmiatacze (scavenger receptors)



niektóre integryny



receptory aktywujące komórki:



receptory Toll-podobne

(TLR – Toll-like receptors)



TLR – Toll-like receptors



Większośd znajduje się na powierzchni komórek i po związaniu z odpowiednimi
cząsteczkami PAMP przekazują sygnały aktywujące komórki



Aktywują czynnik transkrypcyjny NF-κB oraz czynniki IRF



Wiązanie ligandów przez TLR  aktywacja nabłonków  wydzielanie chemokin i
cytokin  przyciąganie w miejsce reakcji komórek układu immunologicznego



TLR2 – wiąże peptydoglikany i lipoproteiny bakteryjne



TLR3 – wew.kom., fagolizosomy; wiąże dsRNA



TLR4 – powierzchniowe; wiąże LPS i kwas tejchojowy



TLR5 – wiąże flagellinę rzęsek bakteryjnych



TLR9 – fagolizosomy; niemetylowane CpG



TLR2/TLR6 – heterodimer; zymosan drożdżowy

c) Receptory wewnątrzkomórkowe:



niektóre receptory TLR (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9)



receptory NOD-podobne (NLR – NOD-like receptors)



helikazy



białka indukowane przez interferony

2) Zwiększenie przepuszczalności naczyo i utworzenie wysięku zapalnego

Komórki tuczne (KT)



Powstają w szpiku kostnym



Dojrzewają w skórze, błonach śluzowych dróg oddechowych, przewodu pokarmowego,
narządów moczopłciowych



TLR2, TLR4, TLR6, TLR8 – wiążą różne cząst. PAMP i uwalniają mediatory:



Histamina



PAF (platelet activating factor)



LTB

4

(leukotrien B

4

)



PDG

2

(prostaglandyna D

2

)



Syntetyzują TNF (tumor necrosis factor) – uwalniany po aktywacji



Mediatory komórek tucznych:



rozszerzają naczynia



zwiększają przepuszczalnośd naczyo krwionośnych



powodują wyciek składników osocza do tkanek (obrzęk)



działają chemotaktycznie na leukocyty aktywując je



TNF:



stymuluje neutrofile (PMN)



indukuje ekspresję adhezyn komórkowych



zwiększa szybkośd przemiany materii (lokalne podniesienie temperatury)

3) Chemotaksja

Chemotaksja



Czynniki chemotaktyczne przyciągają komórki żerne do miejsca odpowiedzi zapalnej



Czynniki chemotaktyczne oddziałujące na neutrofile, monocyty i makrofagi:



fragment C5a i C3a uwalniane w trakcie aktywacji dopełniacza



formylowane peptydy bakteryjne (formylometionyloleucynofenyloalanina (FMLP))



defensyny wytwarzane przez komórki nabłonkowe i PMN



IL-1, TNF, TGF-β, IL-8 uwalniane przez Mo i Mφ



leukotrien LTB

4

i PAF uwalniane m.in. przez PMN

4) Fagocytoza

Ogólne etapy fagocytozy:

1) Chemotaksja
2) Opsonizacja
3) Adherencja
4) Wchłanianie
5) Trawienie

Fagocytoza – zjawisko polegające na

wychwytywaniu, wchłanianiu i trawieniu

drobnych

cząsteczek organicznych (bakterii, pierwotniaków, grzybów i wirusów) przez wyspecjalizowane w
tym kierunku komórki, zwane

fagocytami

(makrofagi, monocyty, neutrofile)

ETAPY FAGOCYTOZY:



Rozpoznanie drobnoustroju przez

fagocyt



fagocytoza nieimmunologiczna – fagocyt rozpoznaje określone struktury na
powierzchni drobnoustroju



immunofagocytoza – fagocyt rozpoznaje pewne czynniki opłaszczające
mikroorganizmy, zwane

opsoninami



Otoczenie drobnoustroju pseudopodiami i wchłonięcie do wnętrza fagocytu w postaci

fagosomu



Liza fagosomu i lizosomu – powstaje

fagolizosom



Trawienie drobnoustroju z udziałem enzymów trawiennych pochodzących z lizosomu

5) Wewnątrzkomórkowe zabijanie drobnoustrojów



Wewnątrzkomórkowe zabijanie drobnoustrojów zachodzi przy udziale dwóch mechanizmów:



zależnego od tlenu



niezależnego od tlenu

Mechanizmy zabijania drobnoustrojów



Fagocytoza drobnoustrojów wywołuje w fagocycie pobudzenie procesów oddechowych i
powstanie

reaktywnych form tlenu (RFT) i utlenowanych halogenków



Mechanizmy tlenowe:



oksydaza NADPH  anionorodnik ponadtlenkowy O

2

-



dysmutacja  nadtlenek wodoru H

2

O

2



jony Fe  rodniki hydroksylowe OH i tlen singletowy

1

O

2



większośd reaktywnych form tlenu (RFT) działa w fagolizosomie



mieloperoksydaza (Mo, PMN)  kwas podchlorawy HOCl  reakcja z aminami 
chloramina (b. toksyczna)



INF-γ indukuje w makrofagach wytwarzanie tlenku azotu (NO)



Mechanizmy zabijania niezależne od tlenu polegają na syntezie przez fagocyty wielu

białek

zdolnych zabid drobnoustroje



Mechanizmy pozatlenowe:



lizozym – w płynach ustrojowych



kolagenazy, elastazy, lipazy, fosfolipazy, polisacharydazy



czynnik bakteriobójczy zwiększający przepuszczalnośd (BPI) – działa na bakterie G(–)
zwiększając przepuszczalnośd błony np. dla antybiotyków, aktywuje bakteryjne
enzymy rozkładające fosfolipidy



katepsyna G – zabija bakterie G(+), G(–) i grzyby



defensyny – grupa peptydowych antybiotyków



laktoferyna – wiąże jony Fe i hamuje wzrost bakterii

Badanie aktywności fagocytów



Indeks fagocytarny:

liczba sfagocytowanych bakterii

liczba makrofagów



Liczba Hamburgera:

liczba makrofagów fagocytujących

liczba makrofagów

Znaczenie fagocytozy



Określenie kondycji zdrowotnej pacjenta



Porównanie pacjentów (odpowiedź nieswoista)



Określenie zdolności immunomodulacyjnych potencjalnych leków