Choroba Wilsona

125

Wilson’s disease

Ławniczak M.

1

, Raszeja-Wyszomirska J.

2

, Starzyńska T.

1

1

Pomeranian Medical University of Szczecin, Poland: Clinic of Ga-

stroenterology;

2

Liver Unit

Wilson’s disease is caused by a P-type ATP-ase gene mutations
with reduced biliary copper excretion and accumulation copper in
the liver and other tissues. Clinical symptoms can be heterogene-
ous but in many cases on the first stage the only abnormalities is
elevation of aminotransferase activity. In some cases the first fatal
symptom of disease is acute liver failure, therefore early diagnosis
and treatment is essential. We present an actual recommendations
for diagnosis and treatment of patients with Wilson’s disease.

Key words: Wilson’s disease, copper, ceruloplasmin

Pol. Merk. Lek., 2010, XXIX, 170, 125

Choroba Wilsona

MAŁGORZATA ŁAWNICZAK

1

, JOANNA RASZEJA-WYSZOMIRSKA

2

, TERESA STARZYŃSKA

1

Pomorska Akademia Medyczna w Szczecinie:

1

Klinika Gastroenterologii, kierownik: prof. dr hab. med. T. Starzyńska,

2

Samodzielna Pra-

cownia Hepatologii, kierownik: prof. dr hab. med. P. Milkiewicz

Choroba Wilsona

Ławniczak M.

1

, Raszeja-Wyszomirska J.

2

, Starzyńska T.

1

Pomorska Akademia Medyczna w Szczecinie:

1

Klinika Gastroente-

rologii;

2

Samodzielna Pracownia Hepatologii

Choroba Wilsona, należy do chorób uwarunkowanych genetycznie,
dziedziczonych autosomalnie recesywnie, a defekt genetyczny do-
tyczy mutacji genu kodującego przezbłonową ATP-azę typu P. Kon-
sekwencją mutacji jest zaburzenie wydalania miedzi do dróg żół-
ciowych, powodujące odkładanie tego pierwiastka w wątrobie, jak
również w innych tkankach organizmu. Objawy kliniczne mogą być
bardzo różnorodne, a czasem jedyną nieprawidłowością mogącą
sugerować schorzenie są wykryte przypadkowo nieprawidłowe ak-
tywności aminotransferaz. Pierwszym objawem może być ostra nie-
wydolność wątroby, dlatego wczesne rozpoznanie i leczenie jest bar-
dzo istotne. W pracy przedstawiono aktualne zalecenia dotyczące
diagnostyki i leczenia choroby Wilsona.

Słowa kluczowe: choroba Wilsona, miedź, ceruloplazmina

Pol. Merk. Lek., 2010, XXIX, 170, 125

Choroba Wilsona, znana również pod nazwa zwyrodnienia
wątrobowo-soczewkowatego, jest to uwarunkowane gene-
tyczne zaburzenie metabolizmu miedzi. Nazwa schorzenia
pochodzi od nazwiska brytyjskiego neurologa Samuela, Alek-
sandra, Kinnera Wilsona, który w 1912 roku opisał łącznie
12 pacjentów, w tym czterech własnych, u których współist-
niały zaburzenia neurologiczne z towarzyszącą marskością
wątroby oraz postępującym zwyrodnieniem soczewki oka [18].

Chorobę Wilsona dziedziczy się autosomalnie recesyw-

nie i występuje ona z częstością około 1 : 30 000 urodzeń.
Defekt genetyczny dotyczy mutacji genu ATP7B, zlokalizo-
wanego na chromosomie 13. Gen ten koduje przezbłonową
ATP-azę typu P, enzym który występuje głównie w hepatocy-
tach i bierze udział w przezbłonowym transporcie miedzi [12].
Mutacja genu ATP7B prowadzi do zaburzeń transportu mie-
dzi na poziomie komórki, zaburzeń jego wiązania z apoceru-
loplazminą oraz nieprawidłowego wydzielania do żółci, co w
konsekwencji powoduje akumulację tego pierwiastka w wą-
trobie. Dodatkowo poprzez wydalanie jonów miedzi do oso-
cza następuje jej gromadzenie w innych narządach, takich
jak: mózg, narząd wzroku, nerki czy kości. Najczęstszą mu-
tacją genu ATP7B jest mutacja H1069Q [10], jednak opisy-
wano wiele innych mutacji, skąd wynika mała przydatność
testów genetycznych w rozpoznawaniu choroby.

Do niedawna uważano się, że patomechanizm toksycz-

nego działania miedzi w wątrobie polega na roli tego pier-
wiastka w wytwarzaniu wolnych rodników tlenowych, a po-
twierdzeniem tego było stwierdzenie licznych zaburzeń funkcji
mitochondriów u chorych [6].

Badania ostatnich lat przyniosły nieco inne spojrzenie na

problem toksycznego działania miedzi. W swojej pracy Lang
i wsp. wykazali, że miedź ma aktywować kwaśną sfingomie-
linazę (Asm), która jest częścią ścieżki sygnałowej aktywują-
cej apoptozę komórki poprzez stymulację wytwarzania cera-

midów, uznanych za jeden z czynników proapoptotycznych
[7]. Autorzy na modelu zwierzęcym zaobserwowali zwiększo-
ną aktywność ceramidów i fosfatydyloseryny na powierzchni
erytrocytów, czym można tłumaczyć występowanie u niektó-
rych pacjentów anemii hemolitycznej. Ten sam mechanizm
prawdopodobnie uczestniczy w uszkodzeniu komórek wą-
trobowych.

OBJAWY KLINICZNE

Objawy kliniczne choroby Wilsona mogą być bardzo różnorod-
ne. We wstępnej fazie pacjenci mogą być wolni od objawów,
a choroba może wyrażać się jedynie przypadkowym stwier-
dzeniem nieprawidłowych aktywności enzymów wątrobo-
wych. U dzieci i młodych dorosłych dominują objawy ze strony
układu nerwowego, w tym dyzartria, dysfagia, dystonia, drżenie
głównie grubofaliste kończyn górnych, przypominające uderze-
nia skrzydłami (ang. flapping-tremor), drżenia przypominające
drżenia parkinsonowskie oraz zaburzenia koordynacji ruchu [11,
16]. U części chorujących mogą pojawiać się objawy psychicz-
ne choroby, w tym objawy zmiany osobowości, depresja, która
może wyprzedzać objawy neurologiczne [2].

U pacjentów dorosłych obraz kliniczny może być bardzo

różny – od nieprawidłowości testów wątrobowych, poprzez
zapalenie wątroby, marskość, objawy neuropsychiatryczne,
do ostrej niewydolności wątroby włącznie, często z towarzy-
szącą anemią hemolityczną i charakterystycznymi dla tej etio-
logii prawidłowymi wartościami fosfatazy zasadowej [11].

Objawy ze strony wątroby bądź ze strony układu nerwo-

wego pojawiają się po raz pierwszy w drugiej bądź trzeciej
dekadzie życia, chociaż znane są przypadki, kiedy objawy
pojawiły się u kilkuletnich dzieci bądź dopiero w siódmej de-
kadzie życia [1, 11].

M. Ławniczak, J. Raszeja-Wyszomirska, T. Starzyńska

126

U niektórych chorych mogą występować objawy ze stro-

ny układu kostno-stawowego, sercowo-naczyniowego, w tym
głównie zaburzenia rytmu serca. Dodatkowo może występo-
wać kamica nerkowa oraz zaburzenia czynności nerek pod
postacią zespołu Fanconiego [8, 11, 17].

ROZPOZNANIE

Rozpoznanie choroby Wilsona nie zawsze jest zadaniem ła-
twym, ponieważ do chwili obecnej brak jest jednoznacznych,
prostych, nieinwazyjnych i łatwo dostępnych testów pozwa-
lających na stwierdzenie choroby.

Uznane do tej pory za najbardziej czułe badanie zawar-

tości miedzi w suchej tkance wątrobowej wynoszące > 250

mg/g, nie jest metodą powszechnie dostępną, i – jak się oka-
zuje – mającą jedynie czułość 83% [5]. Badacze z Austrii
wykazali, że zawartość miedzi w gramie suchej tkanki wątro-
bowej, wynosząca powyżej 250

mg i uznana za znamienną

dla rozpoznania choroby Wilsona, występowała również u
pacjentów z innymi, głównie cholestatycznymi, chorobami wą-
troby. Możliwa jest również prawidłowa zawartość miedzi w
gramie suchej tkanki wątrobowej u chorych z rozpoznaną
chorobą Wilsona, co tłumaczy się nierównomiernym roz-
mieszczeniem depozytów miedzi, szczególnie przy współist-
niejącej marskości [5]. Z kolei w ocenie histopatologicznej
tkanki wątrobowej brak jest charakterystycznych cech dla
choroby Wilsona.

Badania genetyczne z uwagi fakt, że zostało zidentyfi-

kowanych ponad 300 mutacji genów w obrębie genomu, nie
są praktycznie przydatne, a przede wszystkim trudno do-
stępne [11]. Głównymi kandydatami do ich wykonania po-
winni być krewni I stopnia pacjentów ze stwierdzoną choro-
bą Wilsona, u których została zidentyfikowana określona
mutacja.

W praktyce lekarskiej rozpoznanie polega na powiązaniu

objawów klinicznych, odchyleń w badaniu przedmiotowym,
w tym badaniu neurologicznym i okulistycznym oraz badań
dodatkowych. Dlatego też diagnostykę rozpoczyna się od
badań powszechnie dostępnych i najmniej inwazyjnych, do
których należy:
– morfologia krwi, w tym ocena w kierunku anemii hemoli-

tycznej,

– oznaczenie w surowicy aktywności enzymów wątrobo-

wych, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny zarówno
wolnej, jak i związanej, ceruloplazminy, miedzi,

– wykonanie testu wydalania miedzi w dobowej zbiórce

moczu, USG jamy brzusznej, badanie oczu w lampie
szczelinowej w celu poszukiwania pierścienia Keyse-
ra-Fleiszera.
Oznaczanie stężenia miedzi i ceruloplazminy jest przy-

datnym testem, ale należy pamiętać, że wartości cerulopla-
zminy w surowicy poniżej 20 mg/dl (200 mg/l), które są cha-
rakterystyczne dla choroby Wilsona mogą występować w in-
nych jednostkach chorobowych wątroby [11, 12]. Cauza i wsp.
badając stężenie ceruloplazminy w surowicy, stwierdzili, że
stężenie mniejsze niż 20 mg/dl występowało u pacjentów z
ostrymi i przewlekłymi chorobami wątroby, w tym uszkodze-
niami polekowymi i alkoholowymi wątroby [3]. Z kolei Stern-
lieb wykazał, że u 12 na 55 chorujących z rozpoznaną choro-
bą Wilsona występowały prawidłowe stężenia ceruloplazmi-
ny [14]. Stężenie miedzi w surowicy pacjentów z chorobą
Wilsona jest często obniżone, mimo zwiększonego stężenia
miedzi całkowitej w organizmie, co należy wiązać z obniżo-
nym stężeniem ceruloplazminy, będącej nośnikiem miedzi, a
u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby stężenie miedzi
może mieścić się w zakresie normy, mimo zmniejszenia stę-
żenia ceruloplazminy [11]. W tych przypadkach bardzo cen-
ne są badania biochemiczne. Ocenia się, że jeżeli wskaźnik
stosunku aktywności fosfatazy zasadowej/bilirubiny wynosi
<4 i aktywności aminotransferazy asparaginowej/aktywności
aminotransferazy alaninowej >2,2, to czułość i specyficzność

rozpoznania choroby Wilsona na podstawie tych wskaźni-
ków wynosi 100% [13].

Innym badaniem mającym zastosowanie w diagnostyce

zwyrodnienia wątrobowo-soczewkowatego, jest test polega-
jący na oznaczaniu miedzi w dobowej zbiórce moczu. Nale-
ży pamiętać, że mocz powinien być zbierany do specjalnych
pojemników przepłukanych wodą destylowaną, z uwagi na
śladową zawartość miedzi w wodzie bieżącej. Przyjmuje się,
że wartości >100

mg/dobę (>1,6 mmol/dobę) u pacjentów

objawowych są charakterystyczne dla choroby Wilsona, na-
tomiast wartości >40

mg/dobę (>0,6 mmol/dobę) mogą suge-

rować chorobę Wilsona i wówczas konieczne są dalsze testy
diagnostyczne [11, 12].

Modyfikacją tego testu jest ocena wydalania miedzi w

dobowej zbiórce moczu po wcześniejszym podaniu 500 mg
D-penicilaminy, będącej pochodną penicyliny, tworzącą trwa-
łe i rozpuszczalne kompleksy z jonami miedzi. D-penicyla-
minę podaje się na początku zbiórki moczu oraz po 12 go-
dzinach. Przyjmuje się, że wartość miedzi >1600

mg/dobę

(25

mmol/dobę) jest diagnostyczna dla omawianej choroby.

Wartość tego testu była oceniana głównie u dzieci, natomiast
mniej jest danych dotyczących przydatności tego testu u do-
rosłych [9].

Badanie okulistyczne w lampie szczelinowej może wyka-

zać złogi miedzi pod postacią charakterystycznego poma-
rańczowo-brunatnego pierścienia w przednich warstwach
rogówki oka, jednak objaw ten nie jest patognomoniczny.
Może występować również u pacjentów z chorobami chole-
statycznymi wątroby, zapaleniem autoimmunologicznym, jak
również u pacjentów z cholestazą wynikającą z przewlekłe-
go żywienia pozajelitowego [4].

LECZENIE

Najważniejsze w terapii choroby Wilsona jest wczesne roz-
poznanie, co może zapobiegać postępowi uszkodzenia na-
rządów. Aktualnie w leczeniu stosuje się D-penicilaminę, trój-
etylotetraminę, czyli leki należące do związków chelatujących
miedź oraz sole cynku. Każdy z tych preparatów, oprócz dzia-
łania podstawowego, ma swoje działania niepożądane, o któ-
rych należy pamiętać.

D-penicilamina stosowana w dawce 750-1000 mg/dobę,

w 2-4 dawkach podzielonych, może powodować upośledze-
nie czynności szpiku kostnego, dolegliwości ze strony prze-
wodu pokarmowego, nerek, centralnego układu nerwowego,
jednak najczęściej pacjenci zgłaszają objawy reakcji alergicz-
nych [11, 12].

Trójetylotetramina, niedostępna w Polsce, zalecana jest

w dawce 750-1000 mg/dobę w 2-3 dawkach, głównie do
stosowania przez pacjentów, u których wystąpiły działania
niepożądane po podaniu D-penicilaminy. Do najczęstszych
działań niepożądanych leku należą: dolegliwości ze stro-
ny układu mięśniowego, niedokrwistość i niedobór żelaza
[11, 12].

Cynk, stosowany w Polsce pod postacią siarczanu cynku

wskazany jest głównie u pacjentów, u których nie wystąpiły
jeszcze objawy kliniczne choroby. Zalecana dawka dzienna
leku to 150 mg/dobę w trzech dawkach podzielonych [12].
Do działań niepożądanych należą głownie dolegliwości ze
strony przewodu pokarmowego.

W ciąży lekiem zalecanym jest cynk. U kobiet ciężarnych

stosujących leki chelatujące nie zaleca się ich odstawienia,
a jedynie zmniejszenie dawki o 25-30% [11].

Przeszczepienie wątroby jest leczeniem z wyboru w przy-

padku wystąpienia ostrej niewydolności wątroby, przy czym
niektórzy autorzy zalecają u tych pacjentów włączenie, jako
terapii początkowej przed przeszczepieniem narządu, cynku
z trójetylotetraminą [1]. Innym wskazaniem do przeszczepie-
nia narządu jest zdekompensowana marskość wątroby z to-
warzyszącymi powikłaniami, która nie odpowiada na lecze-
nie lekami chelatującymi [11].

Choroba Wilsona

127

Rokowanie u chorych z rozpoznaną choroba Wilsona za-

leży od zaawansowania choroby w momencie rozpoznania
oraz szybkiego włączenia leczenia. Svetel i wsp. prospek-
tywnie prześledzili losy 142 pacjentów leczonych D-penilla-
miną bądź cynkiem i okazało się, że po 15 latach obserwa-
cji 79% z nich miało stabilny przebieg choroby bądź ich stan
uznawano za poprawę w przebiegu schorzenia. U 15 cho-
rujących obserwowano progresję choroby, a 30 pacjentów
zmarło, przy czym 16 zmarło z powodu ostrej niewydolno-
ści wątroby, w pozostałych przypadkach przyczynami zgo-
nu były inne powikłania: marskość, nowotwory i samobój-
stwa [15].

Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Wilsona powinni uni-

kać pokarmów bogatych w miedź szczególnie orzechów, wą-
troby, ostryg. Jej źródłem są także rośliny strączkowe, w
tym fasola i groch oraz kasza gryczana. Należy również pa-
miętać o wodzie bieżącej, która również zawiera miedź. W
przypadku, gdy stężenie tego pierwiastka jest większe niż
80

mg/l, (12,6 mmol/l) zaleca się stosowanie wody demine-

ralizowanej.

Pacjent z rozpoznaną chorobą Wilsona wymaga przewle-

kłego leczenia, stałego nadzoru lekarskiego uwzględniają-
cego badanie lekarskie oraz wykonywania testów biochemicz-
nych, w tym testów wskazujących na możliwe skutki niepo-
żądane stosowanej terapii lekowej. Zaleca się również wy-
konanie raz na rok, lub częściej w zależności od potrzeby,
dobowego testu wydalania miedzi w moczu w celu oceny
skuteczności terapii lekami [11].

PODSUMOWANIE

Choroba Wilsona może przybierać różnorodny i czasem
początkowo niejasny obraz kliniczny. Brak jest jednego,
prostego testu do rozpoznania tego schorzenia, dlatego
wiedza dotycząca przebiegu choroby, możliwości rozpo-
znania oraz leczenia jest przydatna dla lekarzy różnych
specjalności.

PIŚMIENNICTWO

1. Brewer G.J., Ascari F.K.: Wilson’s disease: clinical management and the-

rapy. J. Hepatol., 2005; 42, supp. 1, 13-21.

2. Brewer G.J., Fink J.K., Hedera P.: Diagnosis et treatment of Wilson’s

disease. Semin Neurol., 1999, 19, 3, 261-270.

3. Cauza E., Maier-Dobersberger T., Polii C. i wsp.: Screening for Wilson’s

disease in patients with liver diseases by serum ceruloplasmin. J. Hepa-
tol., 1997, 27, 2, 358-362.

4. El-Youssef M.: Mayo Clin Proc., 2003, 78, 9, 1126-1136.
5. Ferenci P., Steindl-Munda P., Vogel W. i wsp: Diagnostic value of quanti-

tative hepatic copper determination in patients with Wilson’s disease. Clin.
Gastroenterol. Hepatol., 2005, 3, 8, 811-818.

6. Gu M., Cooper J.M., Butler P., i wsp.: Oxidative-phosphorylation defects in

liver of patients with Wilson’s disease. Lancet, 2000, 356, 9228, 469-474.

7. Lang P.A., Scheneck M., Nicolay J.P. i wsp.: Liver cell death and anemia

in Wilson disease involve acid sphingomyelinase and ceramide. Nat. Med.,
2007, 13, 2, 164-170.

8. Manerey K.A., Eider W., Brewer G.J.: The arthropathy of Wilsons’s dise-

ase: clinical and pathologic features. J. Rheumatol. 1988, 15, 2, 331-337.

9. Martins da Costa C., Baldwin D., Portmann B. i wsp.: Value of urinary

copper excretion after penicillamine challenge in the diagnosis of Wil-
son’s disease. Hepatology.1992, 15:609-615.

10. Riordan S.M., Williams R.: The Wilson’s disease gene and phenotypic

diversity. J. Hepatol., 2001, 34, 1, 165-171.

11. Roberts E.A., Schilsky M.L.: Diagnosis and treatment of Wilson disease:

an update. Hepatology, 2008, 47, 6, 2089-2111.

12. Roberts E.A., Schilsky M.L.: A practice guideline on Wilson disease. He-

patology, 2003, 37, 6, 1475-1492.

13. Schilsky M.L.: Wilson disease: Current status and the future. Biochemie,

2009, 91, 10, 1278-1281.

14. Sternlieb I.: Prospectives on Wilson’s disease. Hepatology, 1990, 12, 5,

1234-1239.

15. Svetel M., Pekmezović T. Petrović I.: Long-term outcome in Serbian pa-

tients with Wilson’s disease.Eur. J. Neurol., 2009: 16, 7, 852-857.

16. Tarnecka B., Członkowska A.: Choroba Wilsona. Pol. Przeg. Neurol.,

2008:4, 3, 125-128.

17. Wiebers D.O., Wilson D.M., McLeod R.A.: Renal stones in Wilson’s dise-

ase. Am. J. Med. 1979, 67, 2, 249-254.

18. Wilson S.A.K.: Progressive lenticular degeneration: a familial nervous

disease associated with cirrhosis of the liver. Brain, 1912, 34, 295-507.

Otrzymano 20 maja 2010 r.
Adres: Małgorzata Ławniczak, Pomorska Akademia Medyczna, Klinika Ga-
stroenterologii, 71-252 Szczecin, ul. Unii Lubelskiej 1, tel/fax: [phone],
e-mail: [e-mail]

III Śląskie Spotkania Reumatologiczne

2–4 września 2010 r. – Wisła

Organizator: Śląski Szpital Reumatologiczno-Rehabilitacyjny

Biuro Kongresów SKOLAMED, ul. Boczna Lubomelskiej 4, Lublin

tel.: [phone], faks: 81 534 71 50

e-mail: [e-mail]; http://www.ssr2010.skolamed.pl