Eikozanoidy

Eikozanoidy

Kwas arachidonowy

i jego pochodne

Zakład Chemii Medycznej

Zakład Chemii Medycznej

Pomorskiej Akademii Medycznej

Kwas arachidonowy

9 8 6 5 3 1

Kwas arachidonowy:

kwas eikoza-5,8,11,14-tetraenowy

wzór półstrukturalny:

CH

3

(CH

2

)

4

CH=CHCH

2

CH=CHCH

2

CH=CHCH

2

CH=CH(CH

2

)

3

COOH

11 12 14 15 17 19

10

20

2

Kwas arachidonowy

• syntetyzowany jest z egzogennych kwasów

tłuszczowych

tłuszczowych

• prekursor kilku grup związków o silnym i bardzo

zróżnicowanym działaniu biologicznym

• pochodne zalicza się do grupy hormonów

tkankowych

• stężenie wolnego kwasu arachidonowego

w komórkach jest na ogół bardzo niewielkie.

• jeden ze składników fosfolipidów błonowych

.

3

• jeden ze składników fosfolipidów błonowych

.

Kwas arachidonowy

Fosfolipaza A2 katalizuje przy udziale jonów wapnia i ATP uwalnianie

kwasu arachidonowego z błon fosfolipidowych



czynniki powodujące przemieszczenie fosfolipazy A2 z cytozolu do

błony komórkowej:



reakcja antygen-przeciwciało,



stymulacja fizyczna (zimno, miejscowe zmiany składu i stężenia jonów)



bodziec zapalny



angiotensyna II



adrenalina



trombina

Steroidy przeciwzapalne hamują fosfolipazę A2

4



Steroidy przeciwzapalne hamują fosfolipazę A2

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

izoprostany

HPETE

lipoksygenazy

syntazy PGH

(

cyklooksygenazy)

epoksygenazy/P450

hepoksyliny

(trioksyliny)

PGG

2

PGH

2



EET



Śródłańcuchowe

HETE



w-końcowe HETE

5

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



tromboksany (TX)

w

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

HPETE

l

ipoksygenazy

hepoksyliny

(trioksyliny)

lipoksygenazy

–niehemowe dioksygenazy

wielonienasyconych kwasów tłuszczowych


stwierdzono istnienie ok. 40 lipoksygenaz roślin i ssaków.



substratem dla lipoksygenaz jest kwas arachidonowy



wbudowują atomu tlenu do łańcucha kwasu tłuszczowego



nadrodzina lipoksygenaz zawiera cztery rodziny:



5- lipoksygenazy



8-lipoksygenazy

6

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)



8-lipoksygenazy



12-lipoksygenazy



15-lipoksygenazy



W rodzinie 12-LOX wyróżniamy typy:



płytkowy,



leukocytarny



epidermalny.

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny

(trioksyliny)

5-HPETE

kwas 5-hydroperoksyeikozatetraenowy

Hepoksyliny:

7

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

Hepoksyliny:

monohydroksyepoksy pochodne AA


odpowiadają za uwalnianie wapnia

wewnątrzkomórkowego


otwierają kanały potasowe.

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny

(trioksyliny)

5-HETE

kwas 5-hydroksyeikozatetraenowy

Lipoksyny –

trihydroksyeikozanoidy

8

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

Lipoksyny –

trihydroksyeikozanoidy

działanie podobne do leukotrienów

antagonizują

one prozapalne działanie leukotrienów

(?)

są endogennymi inhibitorami procesów zapalnych

(?)

czynniki sygnalizujące ich zakończenie

(?)

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny

(trioksyliny)

Leukotrien A4

Leukotrien B4

9

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

Leukotrien C4

Leukotrien B4

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

LTB4

działa chemotaktycznie; najsilniej na

neutrofile, znacznie słabiej na eozynofile

•

stymuluje uwalnianie enzymów lizosomalnych

oraz rodników nadtlenkowych przez neutrofile

•

zwiększa przepuszczalność naczyń

Leukotrieny

cysteinylowe

(LTC4, LTD4, LTE4)

•

kurczą centralne i obwodowe drogi oddechowe

•

zwiększają nadreaktywność oskrzeli

•

stymulują wydzielanie śluzu przez komórki

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny

(trioksyliny)

10

•

stymulują wydzielanie śluzu przez komórki

kubkowe oskrzeli

•

zwiększają przepuszczalność naczyń

•

działają chemotaktycznie (LTD4 swoisty czynnik

chemotaktyczny dla eozynofilów)

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(

cyklooksygenazy)

PGG

2

PGH

2

2 izoformy cyklooksygenazy

:

COX-1 - produkowana konstytutywnie
COX-2 - produkowana indukcyjnie

11

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(

cyklooksygenazy)

PGG

2

PGH

2

wytwarzane przez prawie wszystkie komórki
wydzielane są bezpośrednio po wytworzeniu
nie są magazynowane w komórkach
Różnią się:
grupami funkcyjnymi - hydroksylową i ketonową

ich połozeniem
lub połozeniem wiązania podwójnego w pierścieniu

ilością wiązań podwójnych w łańcuchach (PG

1

, PG

2

, PG

3

)

12

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

Prostaglandyna A1 C1

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(

cyklooksygenazy)

PGG

2

PGH

2

Prostaglandyny

(w ilościach 1 ng/ml) modulują

funkcje mięsni gładkich.
Działanie różnych prostaglandyn może być
przeciwstawne:


prostaglandyny F stymulują skurcz



prostaglandyny A i E rozkurcz mięśni gładkich

Stymulują stany zapalne
Kontrolują kanały jonowe

13

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

Kontrolują kanały jonowe
Modulują przekazywanie sygnałów przez synapsy
Działają antagonistycznie w stosunku do
adrenaliny

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(

cyklooksygenazy)

PGG

2

PGH

2

PGI2

Zapobiegają nadmiernemu krzepnięciu krwi

14

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(

cyklooksygenazy)

PGG

2

PGH

2

Pobudzją agregację płytek i obkurczają małe
naczynia krwionośne

15

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

naczynia krwionośne

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

epoksygenazy/P450



EET



Śródłańcuchowe

HETE



w-końcowe HETE

Wpływają na:


uwalnianie hormonu peptydowego



napięcie mięśniówki gładkiej naczyń krwinośnych



transport jonów (np. układy transportowe w nerkach)



regulują proliferację komórek



biorą udział w procesach zapalenia i hemostazie

16

w



biorą udział w procesach zapalenia i hemostazie



biorą udział w szlakach wewnątrzkomórkowej sygnalizacji

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

izoprostany

Izoprostany



są izomerami prostaglandyn:



zbudowane są z pierścienia cyklopentanowego



oraz z dwóch łańcuchów bocznych,



w których występują wiązania podwójne i grupa hydroksylowa.

17



w których występują wiązania podwójne i grupa hydroksylowa.



obydwa łańcuchy znajdują się po tej samej stronie pierścienia cyklopentanowego



produkowane na drodze nieenzymatycznego mechanizmu wolnorodnikowego



są wydalane przez nerki

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

izoprostany

Funkcje biologiczne izoprostanów:



indukcja mitogenezy w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych



działanie naczynioskurczowe – na naczynia krwionośne nerek



efekt natriuretyczny

18



efekt natriuretyczny



modulowanie funkcji płytek krwi

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

2

kwas arachidonowy

izoprostany

Wzmożona synteza izoprostanów

:



w chorobach mięśnia sercowego



choroba niedokrwienna,



zawał,



wady zastawkowe



miażdzyca – stężenie izoprostanów koreluje dodatnio z czynnikami ryzyka



hipercholesterolemia,

19



hipercholesterolemia,



hiperhomocysteinemia,



palenie papierosów,),



choroby wątroby (marskość),



cukrzyca



układu oddechowego (astma, sarkoidoza),



choroby tkanki łącznej (toczeń rumieniowaty układowy).

Eikozanoid

Podstawowe miejsce syntezy

Aktywność biologiczna

PGD

2

Komórki tuczne

Rozszerzanie naczyń

PGE

2

Nerki, śledziona, serce

Rozszerzanie naczyń, wzmaganie wpływu bradykininy i histaminy,

wywoływanie skurczów macicy, agregacje płytek, utrzymywanie

PGE

2

Nerki, śledziona, serce

wywoływanie skurczów macicy, agregacje płytek, utrzymywanie
otwartego płodowego przewodu tętniczego

PGF

2

Nerki, śledziona, serce

Zwężanie naczyń, skurcz mięśni gładkich

PGH

2

Prekursor dla tromboksanu A2 i B2, zapoczątkowanie agregacji płytek i

zwężanie naczyń

PGI

2

Serce, komórki śródbłonka naczyń

Hamowanie agregacji płytek, zapoczątkowanie rozszerzania naczyń

TXA

2

Płytki krwi

Zapoczątkowanie agregacji płytek i zwężanie naczyń

TXB

2

Płytki krwi

Zapoczątkowanie zwężania naczyń

LTB

4

Monocyty, granulocyty zasadochłonne,

granulocyty obojetnochłonne,
granulocyty kwasochłonne, komórki
tuczne, komórki nabłonkowe

Zapoczątkowanie chemotaksji i agrehacji leukocytów

20

tuczne, komórki nabłonkowe

LTC

4

Monocyty i makrofagi pęcherzykowe,

granulocyty zasadochłonne,
granulocyty kwasochłonne, komórki
tuczne, komórki nabłonkowe

Składnik SRS-A2 (wolno reagującej substancji anafilaktycznej),

zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i zwężanie oskrzeli

LTD

4

Monocyty i makrofagi pęcherzykowe,

granulocyty zasadochłonne, komórki
tuczne, komórki nabłonkowe

Główny składnik SRS-A2, zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i

zwężanie oskrzeli

LTE

4

Granulocyty zasadochłonne i komórki

tuczne

Składnik SRS-A2, zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i zwężanie

oskrzeli

wg G.Fuller, D.Shields: Podstawy molekularne biologii komórki. Aspekty medyczne.

PZWL 2000

Kwas prostanowy

21

Struktury głównych prostaglandyn

i tromboksanów

22

Prostaglandyny

23