plik

Kwas arachidonowy

9 8 6 5 3 1

Kwas arachidonowy:

kwas eikoza-5,8,11,14-tetraenowy

wzór półstrukturalny:

(CH

)

CH=CHCH

CH=CH(CH

)

COOH

11 12 14 15 17 19

Kwas arachidonowy

• syntetyzowany jest z egzogennych kwasów

tłuszczowych

• prekursor kilku grup związków o silnym i bardzo

zróżnicowanym działaniu biologicznym

• pochodne zalicza się do grupy hormonów

tkankowych

• stężenie wolnego kwasu arachidonowego

w komórkach jest na ogół bardzo niewielkie.

• jeden ze składników fosfolipidów błonowych

Kwas arachidonowy

Fosfolipaza A2 katalizuje przy udziale jonów wapnia i ATP uwalnianie

kwasu arachidonowego z błon fosfolipidowych



czynniki powodujące przemieszczenie fosfolipazy A2 z cytozolu do

błony komórkowej:



reakcja antygen-przeciwciało,



stymulacja fizyczna (zimno, miejscowe zmiany składu i stężenia jonów)



bodziec zapalny



angiotensyna II



adrenalina



trombina

Steroidy przeciwzapalne hamują fosfolipazę A2



Steroidy przeciwzapalne hamują fosfolipazę A2

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

izoprostany

HPETE

lipoksygenazy

syntazy PGH

(

cyklooksygenazy)

epoksygenazy/P450

hepoksyliny

(trioksyliny)

PGG

PGH



EET



Śródłańcuchowe

HETE



w-końcowe HETE

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



tromboksany (TX)

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

HPETE

ipoksygenazy

hepoksyliny

(trioksyliny)

lipoksygenazy

–niehemowe dioksygenazy

wielonienasyconych kwasów tłuszczowych


stwierdzono istnienie ok. 40 lipoksygenaz roślin i ssaków.



substratem dla lipoksygenaz jest kwas arachidonowy



wbudowują atomu tlenu do łańcucha kwasu tłuszczowego



nadrodzina lipoksygenaz zawiera cztery rodziny:



5- lipoksygenazy



8-lipoksygenazy

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)



8-lipoksygenazy



12-lipoksygenazy



15-lipoksygenazy



W rodzinie 12-LOX wyróżniamy typy:



płytkowy,



leukocytarny



epidermalny.

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny

(trioksyliny)

5-HPETE

kwas 5-hydroperoksyeikozatetraenowy

Hepoksyliny:

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

Hepoksyliny:

monohydroksyepoksy pochodne AA


odpowiadają za uwalnianie wapnia

wewnątrzkomórkowego


otwierają kanały potasowe.

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny

(trioksyliny)

5-HETE

kwas 5-hydroksyeikozatetraenowy

Lipoksyny –

trihydroksyeikozanoidy

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

Lipoksyny –

trihydroksyeikozanoidy

działanie podobne do leukotrienów

antagonizują

one prozapalne działanie leukotrienów

(?)

są endogennymi inhibitorami procesów zapalnych

(?)

czynniki sygnalizujące ich zakończenie

(?)

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny

(trioksyliny)

Leukotrien A4

Leukotrien B4

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

Leukotrien C4

Leukotrien B4

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

LTB4

działa chemotaktycznie; najsilniej na

neutrofile, znacznie słabiej na eozynofile

•

stymuluje uwalnianie enzymów lizosomalnych

oraz rodników nadtlenkowych przez neutrofile

•

zwiększa przepuszczalność naczyń

Leukotrieny

cysteinylowe

(LTC4, LTD4, LTE4)

•

kurczą centralne i obwodowe drogi oddechowe

•

zwiększają nadreaktywność oskrzeli

•

stymulują wydzielanie śluzu przez komórki

HPETE

lipoksygenazy

hepoksyliny

(trioksyliny)

•

stymulują wydzielanie śluzu przez komórki

kubkowe oskrzeli

•

zwiększają przepuszczalność naczyń

•

działają chemotaktycznie (LTD4 swoisty czynnik

chemotaktyczny dla eozynofilów)

HETE

lipoksyny

Leukotrieny (LT)

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(

cyklooksygenazy)

PGG

PGH

2 izoformy cyklooksygenazy

COX-1 - produkowana konstytutywnie
COX-2 - produkowana indukcyjnie

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(

cyklooksygenazy)

PGG

PGH

wytwarzane przez prawie wszystkie komórki
wydzielane są bezpośrednio po wytworzeniu
nie są magazynowane w komórkach
Różnią się:
grupami funkcyjnymi - hydroksylową i ketonową

ich połozeniem
lub połozeniem wiązania podwójnego w pierścieniu

ilością wiązań podwójnych w łańcuchach (PG

, PG

)

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

Prostaglandyna A1 C1

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(

cyklooksygenazy)

PGG

PGH

Prostaglandyny

(w ilościach 1 ng/ml) modulują

funkcje mięsni gładkich.
Działanie różnych prostaglandyn może być
przeciwstawne:


prostaglandyny F stymulują skurcz



prostaglandyny A i E rozkurcz mięśni gładkich

Stymulują stany zapalne
Kontrolują kanały jonowe

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

Kontrolują kanały jonowe
Modulują przekazywanie sygnałów przez synapsy
Działają antagonistycznie w stosunku do
adrenaliny

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(

cyklooksygenazy)

PGG

PGH

PGI2

Zapobiegają nadmiernemu krzepnięciu krwi

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

syntazy PGH

(

cyklooksygenazy)

PGG

PGH

Pobudzją agregację płytek i obkurczają małe
naczynia krwionośne

Prostanoidy:



prostaglandyny (PG)



prostacykliny (PGI)



Tromboksany (TX)

naczynia krwionośne

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

epoksygenazy/P450



EET



Śródłańcuchowe

HETE



w-końcowe HETE

Wpływają na:


uwalnianie hormonu peptydowego



napięcie mięśniówki gładkiej naczyń krwinośnych



transport jonów (np. układy transportowe w nerkach)



regulują proliferację komórek



biorą udział w procesach zapalenia i hemostazie



biorą udział w procesach zapalenia i hemostazie



biorą udział w szlakach wewnątrzkomórkowej sygnalizacji

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

izoprostany

Izoprostany



są izomerami prostaglandyn:



zbudowane są z pierścienia cyklopentanowego



oraz z dwóch łańcuchów bocznych,



w których występują wiązania podwójne i grupa hydroksylowa.



w których występują wiązania podwójne i grupa hydroksylowa.



obydwa łańcuchy znajdują się po tej samej stronie pierścienia cyklopentanowego



produkowane na drodze nieenzymatycznego mechanizmu wolnorodnikowego



są wydalane przez nerki

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

izoprostany

Funkcje biologiczne izoprostanów:



indukcja mitogenezy w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych



działanie naczynioskurczowe – na naczynia krwionośne nerek



efekt natriuretyczny



efekt natriuretyczny



modulowanie funkcji płytek krwi

Fosfolipidy błonowe

fosfolipaza A

kwas arachidonowy

izoprostany

Wzmożona synteza izoprostanów



w chorobach mięśnia sercowego



choroba niedokrwienna,



zawał,



wady zastawkowe



miażdzyca – stężenie izoprostanów koreluje dodatnio z czynnikami ryzyka



hipercholesterolemia,



hipercholesterolemia,



hiperhomocysteinemia,



palenie papierosów,),



choroby wątroby (marskość),



cukrzyca



układu oddechowego (astma, sarkoidoza),



choroby tkanki łącznej (toczeń rumieniowaty układowy).

Eikozanoid

Podstawowe miejsce syntezy

Aktywność biologiczna

PGD

Komórki tuczne

Rozszerzanie naczyń

PGE

Nerki, śledziona, serce

Rozszerzanie naczyń, wzmaganie wpływu bradykininy i histaminy,

wywoływanie skurczów macicy, agregacje płytek, utrzymywanie

PGE

Nerki, śledziona, serce

wywoływanie skurczów macicy, agregacje płytek, utrzymywanie
otwartego płodowego przewodu tętniczego

PGF

Nerki, śledziona, serce

Zwężanie naczyń, skurcz mięśni gładkich

PGH

Prekursor dla tromboksanu A2 i B2, zapoczątkowanie agregacji płytek i

zwężanie naczyń

PGI

Serce, komórki śródbłonka naczyń

Hamowanie agregacji płytek, zapoczątkowanie rozszerzania naczyń

TXA

Płytki krwi

Zapoczątkowanie agregacji płytek i zwężanie naczyń

TXB

Płytki krwi

Zapoczątkowanie zwężania naczyń

LTB

Monocyty, granulocyty zasadochłonne,

granulocyty obojetnochłonne,
granulocyty kwasochłonne, komórki
tuczne, komórki nabłonkowe

Zapoczątkowanie chemotaksji i agrehacji leukocytów

tuczne, komórki nabłonkowe

LTC

Monocyty i makrofagi pęcherzykowe,

granulocyty zasadochłonne,
granulocyty kwasochłonne, komórki
tuczne, komórki nabłonkowe

Składnik SRS-A2 (wolno reagującej substancji anafilaktycznej),

zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i zwężanie oskrzeli

LTD

Monocyty i makrofagi pęcherzykowe,

granulocyty zasadochłonne, komórki
tuczne, komórki nabłonkowe

Główny składnik SRS-A2, zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i

zwężanie oskrzeli

LTE

Granulocyty zasadochłonne i komórki

tuczne

Składnik SRS-A2, zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i zwężanie

oskrzeli

wg G.Fuller, D.Shields: Podstawy molekularne biologii komórki. Aspekty medyczne.

PZWL 2000