1
diabetes mellitus
Dr hab. n. med. Piotr Białasiewicz
wewnątrzwydzielnicza część
trzustki
1 mln wysp trzustki (Langerhansa)
β
– insulina
α
– glukagon
δ
– somatostatyna (hamuje wydzielanie insuliny i
glukagonu)
PP – peptyd trzustkowy
mniej liczne:
D1 – VIP, enterochromatofilne - serotonina
2 główne patologie:
cukrzyca
guzy trzustki
2
metabolizm glukozy - idea
posiłek
układ autonomiczny i hormonalny
↑
glukozy
magazynowanie glukozy
w komórkach – glikogen
w wątrobie, nerkach, mięśniach,
trójglicerydy w adipocytach
metabolizm glukozy - idea
głodówka
sen
układ autonomiczny i hormonalny
↓
glukozy
uwalnianie glukozy
z magazynów:
glikogenoliza i glukoneogeneza
w wątrobie, nerkach, mięśniach,
hydroliza trójglicerydów w adipocytach
3
po co nam glukoza?
mózg – insulinoniezależny
metabolicznie uzależniony od glukozy
wątroba, nerki
glukoneogeneza
↓
glukozy
mięśnie
tk. tłuszczowa
X
X
glicerol
FA
mleczan, pirogronian,
alanina, glutamina
diabetes mellitus - cukrzyca
grupa chorób metabolicznych w przebiegu
których dochodzi do hiperglikemii
kryteria diagnostyczne (wystarczy jedno z
poniższych):
przypadkowa glikemia > 200 mg/dL (11.1 mM)
glikemia na czczo > 125 mg/dL (6.9 mM)
glikemia 2 godz. po doustnym obciążeniu 75 g
glukozy > 200 mg/dL (11.1 mM)
4
diabetes mellitus - cukrzyca
norma:
glikemia na czczo < 100mg/dL (5.6 mM)
glikemia 2 godz. po doustnym obciążeniu 75 g glukozy
< 140 mg/dL (7.8 mM)
stan przedcukrzycowy (pre-diabetes) – upośledzony
metabolizm glukozy – ryzyko rozwoju DM 30-40% w
ciągu 5 lat:
glikemia na czczo > 100mg/dL (5.6 mM) < 125mg/dL
(6.9 mM) co najmniej 2 razy (
IFG
)
glikemia 2 godz. po doustnym obciążeniu 75 g glukozy
> 140 mg/dL (7.8 mM) < 200 mg/dL (11.1 mM) (
IGT
)
typy DM
T1DM
5-10%
bezwzględny niedobór insuliny
zniszczenie wysp trzustki
powikłania i przyczyny zgonów
T2DM
90-95%
względny niedobór insuliny
i insulinooporność
inne
1-2%
5
T2DM – czynniki ryzyka
↑
BMI
rodzice z DM
siedzący tryb życia
IFG lub IGT
rasa: Afro-Amerykanie, Latynosi, Indianie
DM w ciąży lub m.c. dziecka > 4kg
nadciśnienie tętnicze
HDL<35mg/dL, TG>250mg/dL
wydzielanie insuliny
transporter niezależny od insuliny
+
+
receptor inkretynowy dla GLP-1
6
działanie insuliny
T2DM - patogeneza
choroba autoimmunologiczna – destrukcja
wysp trzustki przez komórki układu
odpornościowego
komórka β
polimorfizmy:
HLA-DR3 i DR4 z DQ8
CTLA4 i PTPN22
infekcje wirusowe:
ś
winka, różyczka, cytomegalowirus,
coxsackie B
autoreaktywny
limfocyt T
7
objawy T1DM po zniszczeniu 80%
komórek β
patogeneza T2DM
otyłość trzewna vs obwodowa (tkanka podskórna)
8
patogeneza powikłań DM
makroangiopatia – miażdżyca dużych i
ś
rednich tętnic
→
zawał mięśnia sercowego, udar mózgu,
obwodowe niedokrwienie
(hiperglikemia nie odgrywa decydującej roli –
patogeneza niejasna)
mikroangiopatia - pogrubienie błony
podstawnej
→
retinopatia, nefropatia, neuropatia
(udowodniona rola hiperglikemii)
hipotezy patogenetyczne powikłań
DM - AGE
glukotoksyczność – proces nieenzymatycznego
przyłącznia glukozy do makrocząsteczek –
zaawansowane produkty glikacji (
AGE
)
Hb
A1C
– glikowana hemoglobina markerem
długotrwałej hiperglikemii (zalecana w cukrzycy < 7%)
AGE
RAGE
proliferacja mięśni gładkich naczyń i synteza ECM
produkcja prozapalnych cytokin, ROS
i czynników wzrostu przez makrofagi intimy
produkcja ROS
i fenotyp prozakrzepowy endotelium
9
patogeneza powikłań DM - PKC
↑
PKC
↑
VEGF - retinopatia
↑
endoteliny - 1
↓
NO
hiperglikemia
↑
DAG
↑
PAI-1
↑
TGF-β
patogeneza powikłań DM -
glutation
NADPH
GS-SG
GSH
hiperglikemia
↑
produkcji fruktozy
X
10
objawy DM – powikłania
metaboliczne
poliuria, polidypsja, polifagia
diureza osmotyczna – ciała ketonowe lub glukoza –
odwodnienie hipertoniczne
utrata masy ciała
polifagia + utrata masy ciała (paradoksalna) – pomyśl
o cukrzycy
kwasica (śpiączka) ketonowa (DKA) – DM t. I
ś
piączka hiperglikemiczna hiperosmotyczna (HH) –
DM t. II
DM t. II – najczęściej wykrywana przypadkowo
podczas rutynowych badań
powikłania DM
brak insuliny – komórki „nie widzą” glukozy
wątroba produkuje acetooctan i β-hydroksymaślan
z FFA – pod wpływem ↑ glukagonu
względny
niedobór
insuliny
bezwzględny
niedobór
insuliny
HH
DKA
11
DKA
poliuria, odwodnienie, hipowolemia, zaburzenia
ś
wiadomości
diureza osmotyczna – ciała ketonowe – odwodnienie
hipertoniczne (hipertonia z hiponatremią!!!)
kwasica metaboliczna z ↑AG, hiperkaliemia (ale
bezwzględny niedobór potasu)
kompensacja – zasadowica oddechowa – oddech
Kussmaula (gonionego psa)
objawy imitujące ostry brzuch – np. wysoką
niedrożność, zapalenie trzustki, perforację:
nudności, wymioty, silny ból brzucha
z objawami otrzewnowymi
powikłania DM
12
patogeneza makroangiopatii
miażdżyca
dyslipidemia
DM
nadciśnienie tętnicze
dysfunkcja śródbłonka
↑
PAI-1
powikłania nerkowe DM
niewydolność nerek
(50% pacjentów dializowanych)
odmiedniczkowe zapalenie nerek
powikłane martwicą brodawek
DM
mikroalbuminuria
(30 - 300mg/d)
miażdżyca tętnic nerkowych
niedokrwienie nerek
13
stopa cukrzycowa
makroangiopatia
niedokrwienie obwodowe
upośledzona odporność
neuropatia obwodowa
↓
czucia bólu → ↑ ryzyka urazów
zaburzenia wydzielania potu
dramatyczne powikłania
retinopatia
neuropatia autonomiczna
ś
lepota
nietrzymanie moczu i kału
hipoglikemia
14
T1DM vs T2DM
„klasyczne objawy”
T1DM
prawidłowe lub zmniejszone BMI
głównie dzieci i młodzież
T2DM
wykryta przypadkowo
głównie dorośli
(coraz częściej otyłe dzieci)
otyłość
postępujący ↓ insuliny
początkowo ↑ insuliny
- insulinooporność
powiązanie z genami HLA
brak powiązania z genami HLA
większa zgodność u monozygotycznych bliźniąt
przeciwciała przeciwko wyspom,
insulinitis – naciek limfocytów T
i mmakrofagów
brak przeciwciał i cech zapalenia
hormonalne przyczyny
insulinooporności / DM
akromegalia
zespół Cushinga
guz chromochłonny nadnerczy
nadczynność tarczycy
15
hipoglikemia
triada Whippla (kryterium diagnostyczne):
objawy hipoglikemii
glukoza we krwi < 55 mg/dL (arbitralnie, bo duża zmienność
osobnicza)
ustąpienie objawów po podaniu glukozy
objawy:
neuroglikopenia: zaburzenia świadomości, drgawki, śpiączka
(hipoglikemiczna jako możliwe powikłanie leczenia cukrzycy)
pobudzenie układu autonomicznego: drżenie mięśniowe, poty i
bladość powłok, uczucie głodu
hipoglikemia – odpowiedź
neurohumoralna
16
hipoglikemia – linie obrony
↓
insuliny:
↑
glikogenolizy i glukoneogenezy, ↑ lipolizy i proteolizy
↑
glukagonu:
↑
glikogenolizy i glukoneogenezy
↑
adrenaliny:
↑
glikogenolizy i glukoneogenezy, ↑ lipolizy,
insulinooporność
↑
kortyzolu i GH (efekt przewlekły):
↑
glikogenolizy i glukoneogenezy, insulinooporność
hipoglikemia
najczęściej jatrogenna jako powikłanie
leczenia cukrzycy – czynnik ograniczający
uzyskanie ścisłej kontroli glikemii
ok. 2 - 4% zgonów w T1DM z powodu ~
nadmiar insuliny i autonomiczna neuropatia – układ
nerwowy „nie widzi” hipoglikemii → brak odpowiedzi
neurohumoralnej i uczucia głodu (brak percepcji
hipoglikemii)
paradoks patofizjologiczny: niedobór insuliny w DM
jest czynnikiem ryzyka hipoglikemii ponieważ ↓insuliny
jest bodźcem do ↑glukagonu
17
hipoglikemia
alkohol – hamuje glukoneogenezę
przyjemne uczucie oszołomienia –
przyjmowanie leków hipoglikemizujących
(factitious hypoglicemia)
niewydolność wątroby, nerek – upośledzona
glukoneogeneza
posocznica
gruczolaki wysp – insulinoma
guzy endokrynne trzustki
rzadkie – tylko 2% nowotworów trzustki
są odpowiednikiem rakowiaków w innych
częściach przewodu pokarmowego
2 najczęstsze:
insulinoma
zespół Zollingera-Ellisona (hipergastrinemia)
18
insulinoma
napadowa hipoglikemia <50 mg/dL po wysiłku,
pomiędzy posiłkami
objawy głównie ze strony oun:
splątanie, stupor, śpiączka (hipoglikemiczna)
leczenie chirurgiczne