1

diabetes mellitus

Dr hab. n. med. Piotr Białasiewicz

wewnątrzwydzielnicza część
trzustki

1 mln wysp trzustki (Langerhansa)

β

– insulina

α

– glukagon

δ

– somatostatyna (hamuje wydzielanie insuliny i

glukagonu)

PP – peptyd trzustkowy

mniej liczne:
D1 – VIP, enterochromatofilne - serotonina

2 główne patologie:

cukrzyca

guzy trzustki

2

metabolizm glukozy - idea

posiłek

układ autonomiczny i hormonalny

↑

glukozy

magazynowanie glukozy

w komórkach – glikogen

w wątrobie, nerkach, mięśniach,

trójglicerydy w adipocytach

metabolizm glukozy - idea

głodówka

sen

układ autonomiczny i hormonalny

↓

glukozy

uwalnianie glukozy

z magazynów:

glikogenoliza i glukoneogeneza

w wątrobie, nerkach, mięśniach,

hydroliza trójglicerydów w adipocytach

3

po co nam glukoza?

mózg – insulinoniezależny
metabolicznie uzależniony od glukozy

wątroba, nerki
glukoneogeneza

↓

glukozy

mięśnie

tk. tłuszczowa

X

X

glicerol

FA

mleczan, pirogronian,

alanina, glutamina

diabetes mellitus - cukrzyca

grupa chorób metabolicznych w przebiegu
których dochodzi do hiperglikemii

kryteria diagnostyczne (wystarczy jedno z
poniższych):

przypadkowa glikemia > 200 mg/dL (11.1 mM)

glikemia na czczo > 125 mg/dL (6.9 mM)

glikemia 2 godz. po doustnym obciążeniu 75 g
glukozy > 200 mg/dL (11.1 mM)

4

diabetes mellitus - cukrzyca

norma:

glikemia na czczo < 100mg/dL (5.6 mM)

glikemia 2 godz. po doustnym obciążeniu 75 g glukozy
< 140 mg/dL (7.8 mM)

stan przedcukrzycowy (pre-diabetes) – upośledzony
metabolizm glukozy – ryzyko rozwoju DM 30-40% w
ciągu 5 lat:

glikemia na czczo > 100mg/dL (5.6 mM) < 125mg/dL
(6.9 mM) co najmniej 2 razy (

IFG

)

glikemia 2 godz. po doustnym obciążeniu 75 g glukozy
> 140 mg/dL (7.8 mM) < 200 mg/dL (11.1 mM) (

IGT

)

typy DM

T1DM

5-10%

bezwzględny niedobór insuliny

zniszczenie wysp trzustki

powikłania i przyczyny zgonów

T2DM

90-95%

względny niedobór insuliny

i insulinooporność

inne

1-2%

5

T2DM – czynniki ryzyka

↑

BMI

rodzice z DM

siedzący tryb życia

IFG lub IGT

rasa: Afro-Amerykanie, Latynosi, Indianie

DM w ciąży lub m.c. dziecka > 4kg

nadciśnienie tętnicze

HDL<35mg/dL, TG>250mg/dL

wydzielanie insuliny

transporter niezależny od insuliny

+

+

receptor inkretynowy dla GLP-1

6

działanie insuliny

T2DM - patogeneza

choroba autoimmunologiczna – destrukcja
wysp trzustki przez komórki układu
odpornościowego

komórka β

polimorfizmy:

HLA-DR3 i DR4 z DQ8

CTLA4 i PTPN22

infekcje wirusowe:
ś

winka, różyczka, cytomegalowirus,

coxsackie B

autoreaktywny

limfocyt T

7

objawy T1DM po zniszczeniu 80%
komórek β

patogeneza T2DM

otyłość trzewna vs obwodowa (tkanka podskórna)

8

patogeneza powikłań DM

makroangiopatia – miażdżyca dużych i
ś

rednich tętnic

→

zawał mięśnia sercowego, udar mózgu,

obwodowe niedokrwienie

(hiperglikemia nie odgrywa decydującej roli –
patogeneza niejasna)

mikroangiopatia - pogrubienie błony
podstawnej

→

retinopatia, nefropatia, neuropatia

(udowodniona rola hiperglikemii)

hipotezy patogenetyczne powikłań
DM - AGE

glukotoksyczność – proces nieenzymatycznego
przyłącznia glukozy do makrocząsteczek –
zaawansowane produkty glikacji (

AGE

)

Hb

A1C

– glikowana hemoglobina markerem

długotrwałej hiperglikemii (zalecana w cukrzycy < 7%)

AGE

RAGE

proliferacja mięśni gładkich naczyń i synteza ECM

produkcja prozapalnych cytokin, ROS
i czynników wzrostu przez makrofagi intimy

produkcja ROS
i fenotyp prozakrzepowy endotelium

9

patogeneza powikłań DM - PKC

↑

PKC

↑

VEGF - retinopatia

↑

endoteliny - 1

↓

NO

hiperglikemia

↑

DAG

↑

PAI-1

↑

TGF-β

patogeneza powikłań DM -
glutation

NADPH

GS-SG

GSH

hiperglikemia

↑

produkcji fruktozy

X

10

objawy DM – powikłania
metaboliczne

poliuria, polidypsja, polifagia

diureza osmotyczna – ciała ketonowe lub glukoza –
odwodnienie hipertoniczne

utrata masy ciała

polifagia + utrata masy ciała (paradoksalna) – pomyśl
o cukrzycy

kwasica (śpiączka) ketonowa (DKA) – DM t. I

ś

piączka hiperglikemiczna hiperosmotyczna (HH) –

DM t. II

DM t. II – najczęściej wykrywana przypadkowo
podczas rutynowych badań

powikłania DM

brak insuliny – komórki „nie widzą” glukozy
wątroba produkuje acetooctan i β-hydroksymaślan
z FFA – pod wpływem ↑ glukagonu

względny

niedobór

insuliny

bezwzględny

niedobór

insuliny

HH

DKA

11

DKA

poliuria, odwodnienie, hipowolemia, zaburzenia
ś

wiadomości

diureza osmotyczna – ciała ketonowe – odwodnienie
hipertoniczne (hipertonia z hiponatremią!!!)

kwasica metaboliczna z ↑AG, hiperkaliemia (ale
bezwzględny niedobór potasu)

kompensacja – zasadowica oddechowa – oddech
Kussmaula (gonionego psa)

objawy imitujące ostry brzuch – np. wysoką
niedrożność, zapalenie trzustki, perforację:

nudności, wymioty, silny ból brzucha
z objawami otrzewnowymi

powikłania DM

12

patogeneza makroangiopatii

miażdżyca

dyslipidemia

DM

nadciśnienie tętnicze

dysfunkcja śródbłonka

↑

PAI-1

powikłania nerkowe DM

niewydolność nerek

(50% pacjentów dializowanych)

odmiedniczkowe zapalenie nerek

powikłane martwicą brodawek

DM

mikroalbuminuria

(30 - 300mg/d)

miażdżyca tętnic nerkowych

niedokrwienie nerek

13

stopa cukrzycowa

makroangiopatia

niedokrwienie obwodowe

upośledzona odporność

neuropatia obwodowa

↓

czucia bólu → ↑ ryzyka urazów

zaburzenia wydzielania potu

dramatyczne powikłania

retinopatia

neuropatia autonomiczna

ś

lepota

nietrzymanie moczu i kału

hipoglikemia

14

T1DM vs T2DM

„klasyczne objawy”

T1DM

prawidłowe lub zmniejszone BMI

głównie dzieci i młodzież

T2DM

wykryta przypadkowo

głównie dorośli

(coraz częściej otyłe dzieci)

otyłość

postępujący ↓ insuliny

początkowo ↑ insuliny

- insulinooporność

powiązanie z genami HLA

brak powiązania z genami HLA

większa zgodność u monozygotycznych bliźniąt

przeciwciała przeciwko wyspom,
insulinitis – naciek limfocytów T
i mmakrofagów

brak przeciwciał i cech zapalenia

hormonalne przyczyny
insulinooporności / DM

akromegalia

zespół Cushinga

guz chromochłonny nadnerczy

nadczynność tarczycy

15

hipoglikemia

triada Whippla (kryterium diagnostyczne):

objawy hipoglikemii

glukoza we krwi < 55 mg/dL (arbitralnie, bo duża zmienność
osobnicza)

ustąpienie objawów po podaniu glukozy

objawy:

neuroglikopenia: zaburzenia świadomości, drgawki, śpiączka
(hipoglikemiczna jako możliwe powikłanie leczenia cukrzycy)

pobudzenie układu autonomicznego: drżenie mięśniowe, poty i
bladość powłok, uczucie głodu

hipoglikemia – odpowiedź
neurohumoralna

16

hipoglikemia – linie obrony

↓

insuliny:

↑

glikogenolizy i glukoneogenezy, ↑ lipolizy i proteolizy

↑

glukagonu:

↑

glikogenolizy i glukoneogenezy

↑

adrenaliny:

↑

glikogenolizy i glukoneogenezy, ↑ lipolizy,

insulinooporność

↑

kortyzolu i GH (efekt przewlekły):

↑

glikogenolizy i glukoneogenezy, insulinooporność

hipoglikemia

najczęściej jatrogenna jako powikłanie
leczenia cukrzycy – czynnik ograniczający
uzyskanie ścisłej kontroli glikemii

ok. 2 - 4% zgonów w T1DM z powodu ~

nadmiar insuliny i autonomiczna neuropatia – układ
nerwowy „nie widzi” hipoglikemii → brak odpowiedzi
neurohumoralnej i uczucia głodu (brak percepcji
hipoglikemii)

paradoks patofizjologiczny: niedobór insuliny w DM
jest czynnikiem ryzyka hipoglikemii ponieważ ↓insuliny
jest bodźcem do ↑glukagonu

17

hipoglikemia

alkohol – hamuje glukoneogenezę

przyjemne uczucie oszołomienia –
przyjmowanie leków hipoglikemizujących
(factitious hypoglicemia)

niewydolność wątroby, nerek – upośledzona
glukoneogeneza

posocznica

gruczolaki wysp – insulinoma

guzy endokrynne trzustki

rzadkie – tylko 2% nowotworów trzustki

są odpowiednikiem rakowiaków w innych
częściach przewodu pokarmowego

2 najczęstsze:

insulinoma

zespół Zollingera-Ellisona (hipergastrinemia)

18

insulinoma

napadowa hipoglikemia <50 mg/dL po wysiłku,
pomiędzy posiłkami

objawy głównie ze strony oun:

splątanie, stupor, śpiączka (hipoglikemiczna)

leczenie chirurgiczne