Artykuł poglądowy/Review article

Adres do korespondencji:

dr med. Przemysław Prokopczuk, Klinika Kardiologii Inwazyjnej, SPSK, ul. M. Skłodowskiej-Curie 24a, 15-276 Białystok, tel. [phone],

e-mail: [e-mail]

S t r e s z c z e n i e

Przewlekły proces zapalny odgrywa kluczową rolę w powstawaniu miażdżycy i jej powikłań, wiele prac wskazuje, że bierze on
udział w patogenezie cukrzycy typu 2 i odpowiada za wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych u tych pacjentów. Zaburzenia
metaboliczne, charakterystyczne dla cukrzycy typu 2, takie jak hiperglikemia, dyslipidemia czy insulinooporność zarówno nasilają
toczący się proces zapalny, jak i są jego rezultatem. Markery reakcji zapalnej, takie jak CRP czy IL-6 mogą służyć jako predyktory
powikłań sercowo-naczyniowych. Wypracowanie sposobów leczenia ograniczających ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych
u chorych na cukrzycę typu 2 wymaga dalszych badań.

A b s t r a c t

Chronic inflammation plays a key role in the process of atherosclerosis and its complications; also many publications show that
inflammation is involved in pathogenesis of type 2 diabetes and is responsible for occurrence of cardiovascular events in these
patients. Metabolic disturbances characteristic for diabetes such as hyperglycaemia, dyslipidaemia or insulin resistance may
intensify the ongoing inflammation as well as be a result of chronic inflammation. Markers of chronic inflammation such as CRP
or IL-6 can serve as predictors of cardiovascular complications. Further trials are needed to work out effective methods of
treatment which would limit the risk of cardiovascular events.

Znaczenie procesu zapalnego w powstawaniu
powikłań sercowo-naczyniowych w cukrzycy

Importance of inflammation leading to cardiovascular events in diabetes

Przemysław Prokopczuk

1

, Natalia Wawrusiewicz-Kurylonek

2

, Sławomir Dobrzycki

1

, Ida Kinalska

2

1

Klinika Kardiologii Inwazyjnej, Akademia Medyczna w Białymstoku

2

Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna w Białymstoku

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2006; 1, 1: 61–66

S

Słłoow

waa kklluucczzoow

wee:: proces zapalny, cukrzyca typu 2, epizody sercowo-naczyniowe.

K

Keeyy w

woorrddss:: inflammation, type 2 diabetes mellitus, cardiovascular events.

Wstęp

Cukrzyca jest czynnikiem ryzyka miażdżycy, w któ-

rej patogenezie proces zapalny odgrywa kluczową rolę,
jednocześnie nasilając proces zapalny toczący się
w ścianie naczynia [1]. Najnowsze publikacje wskazują

na to, że proces zapalny pełni istotną rolę zarówno
w powstawaniu miażdżycy i jej powikłań, jak i w rozwo-
ju insulinooporności i cukrzycy, sugerując jednocześnie,
że mógłby być elementem łączącym wymienione jed-
nostki chorobowe [1–2]. Istnieją także dowody na to, że
występuje związek między podwyższonymi stężeniami

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2006; 1/1

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2006; 1/1

62

Przemysław Prokopczuk, Natalia Wawrusiewicz-Kurylonek, Sławomir Dobrzycki, Ida Kinalska

markerów reakcji zapalnej a wystąpieniem powikłań
sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą [3]. Wy-
daje się, że przewlekły proces zapalny stwarza środowi-
sko, w którym zarówno czynniki genetyczne, jak i śro-
dowiskowe doprowadzają do rozwoju miażdżycy i jej
powikłań oraz cukrzycy [2].

Wyróżnia się kilka głównych zaburzeń metabolicz-

nych występujących u pacjentów z cukrzycą, które
w największym stopniu przyczyniają się do rozwoju
miażdżycy. Są to hiperglikemia, hiperinsulinemia i insu-
linooporność, dyslipidemia oraz stan prozakrzepowy [4].
Wymienione zaburzenia metaboliczne mają istotny
wpływ na funkcjonowanie komórek biorących udział
w procesie aterogenezy, takich jak komórki śródbłonka,
mięśniówki gładkiej tętnic oraz płytki krwi. Odbywa się
on m.in. przez nasilanie reakcji zapalnej w miejscu po-
wstawania blaszki miażdżycowej. Hipoteza odpowiedzi
na uszkodzenie tłumaczy, że czynniki prozapalne, takie
jak oxLDL, końcowe produkty zaawansowanej glikacji
(AGE) czy przewlekła infekcja prowadzą do zwiększonej
sekrecji cytokin prozapalnych IL-1, TNF i IL-6 [5]. One
z kolei mają istotny wpływ na niemal każdy etap po-
wstawania zmiany miażdżycowej, począwszy od zwięk-
szania adhezji monocytów do ściany naczynia kończąc
na zwiększaniu ryzyka pęknięcia blaszki miażdżycowej.

W ostatnich latach uwagę wielu badaczy zwróciły

adipocyty, komórki tkanki tłuszczowej uwalniające m.in.
mediatory reakcji zapalnej. Produkują one TNF-

α, lepty-

nę i adiponektynę, która moduluje wrażliwość na insuli-
nę i bierze udział w szlaku reakcji zapalnej. W bada-
niach klinicznych stwierdzono odwrotnie proporcjonal-
ną relację między stężeniem adiponektyny a ryzykiem
wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych [6] oraz
ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 [7].

Uszkodzenie komórek śródbłonka w początkowym

etapie prowadzi do zwiększonego wydzielania czynnika
jądrowego

κ-B, będącego czynnikiem transkrypcyjnym

dla genów molekuł adhezyjnych, takich jak VCAM-1 czy
ICAM-1 i chemokin [8]. Efektem tego jest agregacja i ak-
tywacja monocytów i limfocytów T, a następnie migra-
cja monocytów do ściany tętnicy, gdzie przekształcają
się w makrofagi i komórki piankowate.

Rola hiperglikemii w indukcji procesu zapalnego
w cukrzycy typu 2

Zmniejszone wytwarzanie tlenku azotu (NO) wystę-

pujące u chorych na cukrzycę typu 2 predysponuje
do szybszego rozwoju miażdżycy. Hiperglikemia hamuje
wytwarzanie w śródbłonku NO poprzez blokowanie akty-
wacji syntezy eNOS i zwiększanie wytwarzania reaktyw-
nych wolnych rodników tlenowych, szczególnie anionu
nadtlenkowego w komórkach śródbłonka i mięśniach

gładkich [9]. Hiperglikemia zwiększa syntezę wolnych
rodników tlenowych na drodze nieenzymatycznej glikacji
oraz autooksydacji glukozy oraz poprzez indukcję szlaku
poliolowego [10–11]. Aniony nadtlenkowe inaktywują na-
tomiast NO do jonu nadtlenoazotynowego, który z kolei
zmniejsza wytwarzanie substancji o działaniu rozszerza-
jącym naczynia, prostacykliny [12]. Aktywują one również
kinazę białkową C, która bierze udział u zwiększeniu syn-
tezy anionów ponadtlenkowych [13–14]. Mitochondrialna
produkcja anionów ponadtlenkowych zwiększa z kolei
wewnątrzkomórkową syntezę końcowych produktów za-
awansowanej glikacji (AGE), które zmieniają funkcje bia-
łek i zwiększają syntezę wolnych rodników tlenowych.
Łączą się one także z receptorami na komórkach śród-
błonka i nasilają produkcję prozapalnych cytokin. Czę-
ściowo działanie to odbywa się poprzez aktywację specy-
ficznego dla nich receptora (RAGE) [15]. Poza tym hiper-
glikemia powoduje aktywację czynnika jądrowego

κ-B

i białka aktywującego I, które jako czynniki transkrypcyj-
ne regulują ekspresję genów kodujących cytokiny biorą-
ce udział w aterogenezie, takie jak IL-1, TNF-

α, MCP-1

oraz molekuły adhezyjne, pośredniczące w adhezji mo-
nocytów [16-17]. Wspomniana powyżej indukowana hi-
perglikemią aktywacja kinazy białkowej C, poza zwięk-
szaniem wytwarzania rodników tlenowych, doprowadza
do zwiększonej produkcji składników macierzy pozako-
mórkowej i cytokin [18].

Cytowane powyżej prace, w części eksperymentalne

czy przeprowadzone na zwierzętach, dostarczają dowo-
dów na udział hiperglikemii na poszczególnych etapach
rozwoju zmiany miażdżycowej, jednakże wyniki badań
klinicznych przynoszą wiele wątpliwości. Od wielu lat
wiadomo, że ścisła kontrola glikemii wpływa na istotną
redukcję powikłań cukrzycy o typie mikroangiopatii, ta-
kich jak retinopatia czy nefropatia cukrzycowa. Nato-
miast oceny wpływu hiperglikemii na czczo oraz glikemii
poposiłkowej na ryzyko wystąpienia powikłań o typie
makroangiopatii, jak i wyniki badań dotyczące tego te-
matu są nadal rozbieżne. Opublikowana przez Coutinho
i wsp. metaanaliza 20 badań prospektywnych wskazała
na zwiększone ryzyko wystąpienia ostrego zespołu wień-
cowego przy wyższej glikemii na czczo podczas ponad
12-letniej obserwacji [19], natomiast w badaniu DECODE
nie wykazano, by zwiększona glikemia na czczo zwięk-
szała ryzyko epizodów wieńcowych [20]. Istnieją kontro-
wersje dotyczące wpływu ścisłej kontroli glikemii na czę-
stość powikłań o typie makroangiopatii. Zarówno w ba-
daniu DCCT z pacjentami chorującymi na cukrzycę typu 1
[21], jak i w badaniu UKPDS z chorymi na cukrzycę typu 2
[22], ścisła kontrola glikemii nie przyniosła oczekiwanej
redukcji częstości powikłań o typie makroangiopatii.
W badaniu UKPDS poprawa kontroli glikemii spowodo-
wała redukcję częstości zawałów, ale istotność staty-

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2006; 1/1

Znaczenie procesu zapalnego w powstawaniu powikłań sercowo-naczyniowych w cukrzycy

63

styczna osiągnęła wartości graniczne (p=0,052), nato-
miast nie zredukowała częstości udarów mózgu. W ba-
daniu DCCT redukcja powikłań o typie makroangiopatii
nie osiągnęła znamienności statystycznej.

Związek otyłości i insulinooporności
z przewlekłym procesem zapalnym

Charakterystycznym dla cukrzycy typu 2 zaburzeniem

metabolicznym, występującym u większości chorych jest
insulinooporność [23]. U osób zdrowych insulina nasila
zależny od śródbłonka rozkurcz tętnicy, natomiast u osób
z insulinoopornością funkcja rozkurczowa śródbłonka jest
upośledzona w związku ze zmniejszeniem syntezy NO. In-
sulinooporność jest ściśle związana z otyłością, ma ona
także istotny wpływ na wystąpienie dyslipidemii cukrzy-
cowej oraz, poprzez stymulację układu adrenergicznego,
nadciśnienia tętniczego [24]. Poza tym insulinooporność
wiąże się ze wzrostem stężenia krążących wolnych kwa-
sów tłuszczowych, uwalnianych z tkanki tłuszczowej
na drodze wzmożonej lipolizy. Uwalniane z adipocytów
wolne kwasy tłuszczowe aktywują z kolei kinazę białko-
wą C, zmniejszają syntezę NO poprzez hamowanie enzy-
mu, kinazy fosfatydyloinozytolu-3 oraz poprzez zmniej-
szenie syntezy NO, zwiększają produkcję wolnych rodni-
ków tlenowych [25]. U pacjentów z insulinoopornością
stwierdzono podwyższony poziom CRP i IL-6 we krwi, któ-
ry wskazuje na toczący się przewlekły proces zapalny [26].
Insulinooporność prowadzi także do zwiększonej aktyw-
ności endoteliny-1, która jest mediatorem procesu zapal-
nego, zwiększa napięcie ściany mięśniowej, pobudza
układ renina-angiotensyna oraz stymuluje przerost mię-
śniówki gładkiej [27]. Do zwiększenia aktywności endote-
liny-1 dochodzi u chorych z insulinoopornością wskutek
zwiększonej ekspresji jej genu, nasilenia powstawania jej
receptora, a także pobudzania receptora dla AGE [28]. Po-
za tym, że insulinooporność nasila proces zapalny i przez
to pośrednio bierze udział w rozwoju miażdżycy, stwier-
dzono także relację odwrotną. Wykazano, że przewlekły
proces zapalny, toczący się w tkance tłuszczowej ma klu-
czową rolę w rozwoju insulinooporności związanej z oty-
łością [29]. Wyniki wielu badań klinicznych wykazały ko-
relację między insulinoopornością a wystąpieniem CNS,
m.in. wyniki badania Helsinki Policemen Study [30]. Co
więcej, w badaniu Paris Prospective Study zwiększony po-
ziom insuliny na czczo, występujący u pacjentów z insuli-
noopornością, okazał się korelować ze zwiększoną śmier-
telnością [31].

Otyłość jest jednym z najważniejszych czynników

ryzyka rozwoju wielu przewlekłych chorób, w tym cu-
krzycy. Otyłość, szczególnie otyłość brzuszna, wykazuje
odwrotnie proporcjonalną korelację z wrażliwością
na insulinę [32]. Jak wykazano, odpowiada za to zwięk-

szony poziom trójglicerydów w organach docelowych
dla insuliny, przede wszystkim w mięśniach szkieleto-
wych oraz w trzustce. Otyłość predysponuje nie tylko
do insulinooporności i cukrzycy typu 2, lecz również na-
sila reakcję zapalną poprzez zwiększoną produkcję cy-
tokin prozapalnych (TNF-

α i IL-6) przez tkankę tłuszczo-

wą [33]. Z drugiej strony wykazano także, że redukcja
masy ciała powoduje istotne zmniejszenie poziomu cy-
tokin prozapalnych CRP i IL-6 w osoczu oraz znamienne
zmniejsza insulinooporność [34].

Obserwacje kliniczne dotyczące roli czynników
zapalnych. Wartość prognostyczna stężenia
markerów reakcji zapalnej CRP i IL-6
u pacjentów z chorobą wieńcową i cukrzycą

Proces aterogenezy wiąże się nie tylko z występo-

waniem lokalnego stanu zapalnego w obrębie naczynia
nią objętego, lecz także z systemową odpowiedzią za-
palną [35]. Jest to odzwierciedlone zwiększonym stęże-
niem markerów reakcji zapalnej krążących we krwi.
Zwiększone stężenie krążących markerów zapalnych,
takich jak białko C-reaktywne (CRP), amyloid osoczowy A
(SAA), IL-6 i IL-1 jest często obserwowane u chorych
na CNS, zwłaszcza w ostrych zespołach wieńcowym.
Wiele wskazuje na to, że zwiększone stężenie marke-
rów reakcji zapalnej jest niekorzystnym czynnikiem ro-
kowniczym. Spośród markerów reakcji zapalnej CRP
wydaje się mieć najbardziej ugruntowaną pozycję jako
czynnik rokowniczy powikłań sercowo-naczyniowych.

CRP jest białkiem ostrej fazy, produkowanym w wą-

trobie w odpowiedzi na działanie cytokin, takich jak
TNF-

α, i przede wszystkim IL-6 [36]. Chociaż CRP jest nie-

specyficznym systemowym markerem reakcji zapalnej,
aktywuje ono śródbłonek i ulega akumulacji w obrębie
blaszki miażdżycowej, co sugeruje istotną rolę w lokal-
nym procesie zapalnym, toczącym się w zmianie miażdży-
cowej [37]. Wykazano, że CRP jest niezależnym czynni-
kiem ryzyka i czynnikiem rokowniczym, którego zwięk-
szone stężenie wiąże się z ryzykiem epizodów sercowych
zarówno w populacji osób bez objawów CNS, jak i u pa-
cjentów z objawami stabilnej i niestabilnej dławicy
piersiowej [38–40]. W badaniu Physicians Health Study
stwierdzono, że stężenie CRP może służyć do oceny ryzyka
wystąpienia zawału serca czy udaru u osób niezgłaszają-
cych żadnych objawów chorobowych [41]. Zaobserwowa-
no ponadto, że redukcja ryzyka wystąpienia pierwszego
zawału serca w tej populacji osób zdrowych była bezpo-
średnio związana z obniżeniem poziomu CRP. W innej pra-
cy potwierdzono, że CRP może służyć jako czynnik ryzyka
zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, wykazano to
także w odniesieniu do miażdżycy zarostowej kończyn
dolnych [42]. Zaobserwowano, że stężenie markerów za-

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2006; 1/1

Przemysław Prokopczuk, Natalia Wawrusiewicz-Kurylonek, Sławomir Dobrzycki, Ida Kinalska

64

palnych, takich jak CRP i SAA koreluje ze szpitalnym oraz
krótkoterminowym rokowaniem u pacjentów z niestabil-
ną dławicą piersiową i ostrymi zespołami wieńcowymi
[43–44]. Z kolei u pacjentów ze stabilną chorobą wieńco-
wą, mających istotne zmiany miażdżycowe oraz u cho-
rych z anginą naczynioskurczową bardzo rzadko obserwu-
je się podwyższone stężenia CRP [45]. U chorych ze stabil-
ną dławicą piersiową podwyższone stężenie CRP, wraz
z podwyższonym stężeniem ICAM-1 oraz MMP-9, zwia-
stują szybką progresję choroby i wystąpienie niestabilno-
ści wieńcowej [46]. Wykazano również, że zwiększone
stężenie CRP nie koreluje ze stopniem zaawansowania
zmian miażdżycowych, gdyż podwyższone stężenie CRP
zaobserwowano jedynie u 20% pacjentów ze stabilną
chorobą wieńcową i zmianami miażdżycowymi we
wszystkich głównych tętnicach wieńcowych (tzw. wielo-
naczyniową chorobą wieńcową) w porównaniu z 70%
u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi [47]. Wyni-
ki prospektywnego badania brytyjskiego z 12-letnią ob-
serwacją wskazują na to, że CRP i SAA mają wartość
w ocenie ryzyka wystąpienia CNS w przyszłości [48]. War-
tość prognostyczna tych markerów reakcji zapalnej była
oceniana także w badaniu CARE. Wykazano w nim, że po-
ziomy CRP i SAA w osoczu są przydatne w ocenie ryzyka
epizodów sercowych u chorych ze stabilną dławicą pier-
siową i zawałem serca w wywiadzie [49]. Z kolei w bada-
niu AFCAPS/TexCAPS wykazano, że terapia statyną
zmniejsza stężenie CRP, zaś oznaczenie wartości CRP
wraz z rutynowymi badaniami parametrów przemiany li-
pidów pozwoliłoby lepiej wyodrębnić populację chorych
podwyższonego ryzyka [50].

Częstość występowania podwyższonych wartości

CRP jako markera stanu zapalnego u pacjentów z choro-
bą wieńcową waha się od kilkunastu procent u chorych
ze stabilną i naczynioskurczową dławicą piersiową, przez
ponad 65% u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową
do ponad 90% chorych z zawałem serca poprzedzonym
okresem niestabilności. U chorych ze świeżym zawałem
niepoprzedzonym niestabilnością wieńcową podwyższo-
ne CRP obserwuje się natomiast w mniej niż 50% przy-
padków. Prawidłowe wartości CRP u ok. 30% pacjentów
z niestabilną chorobą wieńcową oraz u ponad 50% cho-
rych ze świeżym zawałem niepoprzedzonym okresem
niestabilności wieńcowej wskazuje na istnienie indywi-
dualnej reakcji na stymulatory procesu zapalnego. Indy-
widualna reakcja na czynniki stymulujące proces zapalny
może być po części zdeterminowana genetycznie [51].

Badania kliniczne wykazały również zależność mię-

dzy stężeniem CRP a otyłością, poziomem glikemii
na czczo, stężeniem insuliny oraz markerami funkcji
śródbłonka, takimi jak czynnik von Willebranda czy
tkankowy aktywator plazminogenu [52–53]. Autorzy
badania Women’s Health Study wykazali, że podwyż-

szone stężenie CRP i IL-6 jest niezależnym od występo-
wania otyłości czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy ty-
pu 2 u kobiet [54]. Związek między ryzykiem rozwoju
cukrzycy a podwyższonym stężeniem hs-CRP, niezależ-
ny od masy ciała czy poziomu glikemii, stwierdzono tak-
że w badaniu WOSCOPS [55]. Wielu autorów wskazuje,
że podwyższone stężenie CRP jest również predykto-
rem zespołu metabolicznego [26].

Interleukina-6 (IL-6) jest cytokiną, która została zi-

dentyfikowana jako marker procesu zapalnego toczące-
go się w blaszkach miażdżycowych tętnic wieńcowych.
Spośród cytokin charakteryzujących się działaniem indu-
kującym uwalnianie CRP, IL-6 czyni to w największym
stopniu. Osoczowe stężenie IL-6 jest zwiększone w zawa-
le serca, niestabilnej dławicy piersiowej, po zabiegu prze-
zskórnej rewaskularyzacji wieńcowej (PCI) i w przypadku
wystąpienia późnej restenozy po PCI. Stwierdzono, że
podwyższone stężenie IL-6 w osoczu u pacjentów
z ostrymi zespołami wieńcowymi odzwierciedla zwięk-
szone ryzyko epizodów wieńcowych w przyszłości [56].
Ridker i wsp. wykazali ponadto, że podwyższone stęże-
nie IL-6 w osoczu zdrowych mężczyzn jest związane ze
zwiększonym ryzykiem zawału serca w obserwacji 6-let-
niej, co wg autorów wskazuje na udział IL-6 w rozwoju
wczesnych etapów zmiany miażdżycowej [57].

Jak wykazano w wielu publikacjach, osoczowe stę-

żenie IL-6 jest podwyższone u pacjentów z cukrzycą ty-
pu 2. W badaniu EPIC stwierdzono ponadto, że podwyż-
szone stężenie IL-6 i IL-1

β jest niezależnym czynnikiem

ryzyka cukrzycy typu 2 [58].

Podsumowanie

Przewlekły proces zapalny odgrywa kluczową rolę

w powstawaniu miażdżycy i jej powikłań, wiele prac
wskazuje, że bierze on udział w patogenezie cukrzycy
typu 2 i odpowiada za wystąpienie powikłań sercowo-
-naczyniowych u tych pacjentów. Zaburzenia metabo-
liczne, charakterystyczne dla cukrzycy typu 2, zarówno
nasilają toczący się proces zapalny, jak i są jego rezulta-
tem. Markery reakcji zapalnej, takie jak CRP mogą słu-
żyć jako predyktory powikłań sercowo-naczyniowych.

Piśmiennictwo

1. Theuma P, Fonseca VA. Inflammation and emerging risk

factors in diabetes mellitus and atherosclerosis. Curr Diab
Rep 2003; 3: 248-254.

2.

Fernandez-Real JM, Ricart W. Insulin resistance and
inflammation in an evolutionary perspective: the contribution of
cytokine genotype/phenotype to thriftiness. Diabetologia 1999;
42: 13671374.

3. Huerta MG, Nadler JL. Role of inflammatory pathways in the

development and cardiovascular complications of type 2
diabetes. Curr Diab Rep 2002; 2: 396-402.

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2006; 1/1

Znaczenie procesu zapalnego w powstawaniu powikłań sercowo-naczyniowych w cukrzycy

65

4. Herlitz J, Karlson BW, Lindqvist J, et al. Rate and mode of death

during five years of follow-up among patients with acute chest
pain with and without history of diabetes mellitus. Diabet
Med 1998; 15: 308-314.

5. Rodrigues B, Cam MC, McNeill JH. Metabolic disturbances in

diabetic cardiomyopathy. Mol Cell Biochem 1998; 180: 53-57.

6. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G, et al. Adiponectin, metabolic

risk factors, and cardiovascular events among patients with
end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 134-141.

7. Lindsay RS, Funahashi T, Hanson RL, et al. Adiponectin and

development of type 2 diabetes in the Pima Indian population.
Lancet 2002; 360: 57-58.

8. Valen G, Yan ZQ, Hansson GK. Nuclear factor kappa-B and the

heart. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 307-314.

9. De Vriese AS, Verbeuren TJ, Van de Voorde J, et al. Endothelial

dysfunction in diabetes. Br J Pharmacol 2000; 130: 963-974.

10. Ceriello A, Bortolotti N, Motz E. Meal – generated oxidative stress

in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1998; 21: 1529-1533.

11. Makimatilla S, Virkamaki A, Groop PH. Chronic hyperglycemia

impairs endothelial function and insulin sensivity via different
mechanisms in insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation
1996; 94: 1276-1282.

12. Zou M, Yesilkaya A, Ullrich V. Peroxynitrite inactivates

prostacyclin synthase by heme-thiolate-catalyzed tyrosine
nitration. Drug Metab Rev 1999; 31: 343-349.

13. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, et al. Normalizing mitochondrial

superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic
damage. Nature 2000; 404: 787-790.

14. Hink U, Li H, Mollnau H, et al. Mechanisms underlying endothelial

dysfunction in diabetes mellitus. Circ Res 2001; 88: E14-E22.

15. Schmidt AM, Yan SD, Wautier JL, et al. Activation of receptor for

advanced glycation end products: a mechanism for chronic
vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis.
Circ Res 1999; 84: 489-497.

16. Kern PA, Ranganathan S, Li C, et al. Adipose tissue tumour

necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity
and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;
280: E745-E751.

17. Nilsson J, Jovinge S, Niemann A, et al. Relation between plasma

tumor necrosis factor-alfa and insulin sensivity in elderly men
with non insulin dependent diabetes mellitus. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1998; 18: 1199-1202.

18. Inoguchi T, Li P, Umeda F. High glucose leveland free fatty acid

stimulate reactive oxygen species production through protein
kinase C-dependent activation of NAD (P) H oxidase in
cultured vascular cells. Diabetes 2000; 49: 1939-1945.

19. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, et al. The relationship

between glucose and incident cardiovascular events:
a metaregression analysis of published data of 20 studies
of 95,783 individuals followed for 12,4 years. Diabetes
Care 1999; 22: 233-240.

20. The DECODE Study group on behalf of the European Diabetes

Epidemiology Group. Glucose tolerance and cardiovascular
mortality. Comparison of fasting and 2-h diagnostic criteria.
Arch Intern Med 2001; 161: 397-404.

21. Effect of intensive diabetes management on macrovascular

events and risk factors in the Diabetes Control and Complications
Trial. Am J Cardiol 1995; 75: 894-903.

22. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin

compared with conventional treatment and risk of complications
in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective
Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 837-853.

23. Goldstein BJ. Insulin resistance as the core defect in type 2

diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002; 90 (supl.): 3G-10G.

24. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Mechanisms of disease:

hypertension and associated metabolic abnormalities. The role
of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl
J Med 1996; 334: 374-381.

25. Steiberg HO, Chaker H, Leaming R, et al. Obesity/insulin resistance

is associated with endothelial dysfunction. Implications for the
syndrome of insulin resistance. J Clin Invest 1996; 97: 2601-2610.

26. Festa A, D’Agostino R Jr, Howard G, et al. Chronic subclinical

inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the
Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation 2000;
102: 42-47.

27. Hopfner RL, Gopalakrishnan V. Endothelin: emerging role in

diabetic vascular complications. Diabetologia 1999; 42: 1383-1394.

28. Quehenberger P, Bierhaus A, Fasching P, et al. Endothelin 1

transcription is controlled by nuclear factor-kappaB in
AGE-stimulated cultured endothelial cells. Diabetes 2000;
49: 1561-1570.

29. Xu H, Barnes GT, Yang Q, et al. Chronic inflammation in fat

plays a crucial role in the development of obesity-related
insulin resistance. J Clin Invest 2003; 112: 1821-1830.

30. Pyorala M, Miettinen H, Halonen P, et al. Insulin resistance

syndrome predicts the risk of coronary heart disease and
stroke in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up
results of the Helsinki Policemen Study. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2000; 20: 538-544.

31. Fontbonne AM, Eschwege EM. Insulin and cardiovascular disease:

Paris Prospective Study. Diabetes Care 1991; 14: 461-469.

32. Carey DG, Jenkins AB, Campbell LV, et al. Abdominal fat and

insulin resistance in normal and overweight women: direct
measurements reveal a strong relationship in subjects at both
low and high risk of NIDDM. Diabetes 1996; 45: 633-638.

33. Yudkin SJ, Stehouwer CD, Emeis JJ, et al. C-reactive protein in

healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance,
and endothelial dysfunction: a potential role for cytokines
originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb Vasc
Biol 1999; 19: 972-978.

34. Kopp HP, Kopp CW, Festa A, et al. Impact of weight loss on

inflammatory proteins and their association with the insulin
resistance syndrome in morbidly obese patients. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1042-1047.

35. Shah PK. Circulatory markers of inflammation for vascular risk

prediction; are they ready for prime time. Circulation 2000;
105: 1758-1759.

36. Jialal I, Devaraj S. Inflammation and atherosclerosis: the value

of the high-sensivity C-reactive protein assay as a risk marker.
Am J Clin Pathol 2001; 116 (supl.): S108-S115.

37. Pasceri VWJ, Yeh ET. Direct proinflammatory effect of C-reactive

protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102:
2165-2168.

38. Ridker PM. High-sensivity C-reactive protein: potential adjunct

for global risk assessment in the primary prevention of
cardiovascular disease. Circulation 2001; 103: 1813-1818.

Przegląd Kardiodiabetologiczny 2006; 1/1

Przemysław Prokopczuk, Natalia Wawrusiewicz-Kurylonek, Sławomir Dobrzycki, Ida Kinalska

66

39. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. C-reactive protein and

other markers of inflammation in prediction of cardiovascular
disease in women. N Engl J Med 2000; 342: 836-843.

40. Haverkate F, Thompson SG, Pyke SDM, et al. Production

of C-reative protein and risk of coronary events in stable and
unstable angina. Lancet 1997; 349: 462-466.

41. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation,

aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently
healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973-979.

42. Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic

atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen,
homocysteine, lipoprotein (a) and standard cholesterol
screening as predictors of peripheral arterial disease.
JAMA 2001; 285: 2481-2485.

43. Biasucci LM, Liuzzo G, Grillo RL, et al. Elevated levels of C-reactive

protein at discharge in patients with unstable angina predict
recurrent instability. Circulation 1999; 99: 855-860.

44. Morrow DA, Rifai N, Antman EM, et al. Serum amyloid

A predicts early mortality in acute coronary syndromes:
a TIMI 11A substudy. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 358-362.

45. Horne BD, Muhlestein JB, Carlquist JF, et al. Statin therapy,

lipid levels, C-reactive protein and the survival of patients with
angiographically severe coronary artery disease. J Am Coll
Cardiol 2000; 36: 1774-1780.

46. Zouridakis E, Avanzas P, Arroyo-Espliguero R, et al. Markers of

inflammation and rapid coronary artery disease progression in
patients with stable angina pectoris. Circulation 2004;
110: 1747-1753.

47. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, et al. The prognostic value

of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe
unstable angina. N Engl J Med 1994; 331: 417-424.

48. Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Low grade inflammation

and coronary heart disease: prospective study and updated
meta-analyses. BMJ 2000; 321: 199-204.

49. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. for the Cholesterol and

Recurrent Events (CARE) Investigators. Inflammation,
pravastastin, and the risk of coronary events after myocardial
infarction in patients with average cholesterol levels.
Circulation 1998; 98: 839-844.

50. Ridker PM, Rifai M, Clearfield M, et al. Measurement

of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the
primary prevention of acute coronary syndromes. N Engl J
Med 2001; 344: 1959-1965.

51. Francis SE, Camp NJ, Dewberry RM, et al. Interleukin-1 receptor

antagonist gene polymorphism and coronary artery disease.
Circulation 1999; 99: 861-866.

52. Hak AE, Stehouwer CD, Bots ML, et al. Association of C-reactive

protein with measures of obesity, insulin resistance, and
subclinical atherosclerosis in healthy middle-aged women.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 1986-1991.

53. Jager A, van Hinsbergh VW, Kostense PJ, et al. Von Willebrandt

factor, C-reactive protein and 5-year mortality in diabetic and
non-diabetic subjects: the Hoorn study. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1999; 19: 3071-3078.

54. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, et al. C-reactive protein,

interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus.
JAMA 2001; 286: 327-334.

55. Freeman DJ, Norrie J, Caslake MJ, et al. C-reactive protein is an

independent predictor of risk for the development of diabetes

in the West of Scotland Coronary Prevention Study.
Diabetes 2002; 51: 1596-1600.

56. Koukkunen H, Penttila K, Kemppainen A, et al. C-reactive

protein, fibrinogen, interleukin-6 and tumour necrosis factor-

α

in the prognostic classification of unstable angina pectoris.
Ann Med 2001; 33: 37-47.

57. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, et al. Plasma concentrations of

interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among
apparently healthy men. Circulation 2000; 101: 1767-1772.

58. Spranger J, Kroke A, Mohlig M, et al. Inflammatory Cytokines

and the Risk to Develop Type 2 Diabetes. Results of the
Prospective Population-Based European Prospective
Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study.
Diabetes 2003; 52: 812-817.