Modelowanie molekularne w projektowaniu leków

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

Modelowanie molekularne w

projektowaniu leków

Wykład IX

Modelowanie struktury białka na

podstawie homologii

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

Przewidywanie struktury białek

Przewidywanie struktury białek

na podstawie sekwencji

na podstawie sekwencji

Krzysztof Ginalski

Krzysztof Ginalski

ICM UW

ICM UW

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

VREVCSEQAETGPCRAMISR
WYFDVTEGKCAPFFYGGCGG
NRNNFDTEEYCMAVCGSA

©

©

Krzysztof Ginalski ICM UW

Krzysztof Ginalski ICM UW

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

Sekwencje a struktury

białek

• sekwencje białkowe

– banki sekwencji (SWISS-PROT, PIR, PRF)
– ok. 1.300.000 poznanych sekwencji (NR)

• sekwencje DNA

– banki sekwencji (GenBank, EMBL, DDBJ)
– poznane genomy (wirusy, bakterie (ok. 80),

S. cerevisiae, A. thaliana, C. elegans, D.

Melanogaster, H. Sapiens)

– kilkaset genomów w trakcie

sekwencjonowania

©

©

Krzysztof Ginalski ICM UW

Krzysztof Ginalski ICM UW

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

Sekwencje a struktury białek

• ok. 18.000 znanych struktur białkowych (PDB)

– krystalografia lub NMR

©

©

Krzysztof Ginalski ICM UW

Krzysztof Ginalski ICM UW

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

Sekwencje a struktury białek

• niewielki procent białek ma poznaną strukturę 3D
• znajomość struktury konieczna dla zrozumienia

działania białka na poziomie molekularnym

1 RPDFCLEPPY 10 11

TGPCKARIIR 20 21

YFYNAKAGLC 30 31

QTFVYGGCRA 40 41

KRNNFKSAED 50 51

CMRTCGGA 58

FUNKCJA

©

©

Krzysztof Ginalski ICM UW

Krzysztof Ginalski ICM UW

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

Teoretyczne metody

przewidywania struktury białek

• modelowanie w oparciu o homologię
• metody identyfikacji foldu

– obecnie ok. 700 foldów (SCOP)
– przeciąganie sekwencji przez struktury

(threading)

– zaawansowane metody sekwencyjne,

metody hybrydowe

• metody ab initio

– zwijanie na siatkach
– składanie z krótkich fragmentów

©

©

Krzysztof Ginalski ICM UW

Krzysztof Ginalski ICM UW

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

Modelowanie w oparciu o

homologię

• podobne sekwencje

 podobna struktura

– rdzeń białka (a-helisy, b-wstęgi) – niemal

identyczny

– różnice w pętlach – różna długość i konformacja

2I1B A -----PVRSLN-CT

L

R

D

S-QQK

SL

VMSGPYE

L

2ILA NVKYNFMRIIKYEFI

L

N

D

A-LNQ

S

IIRANAQY

L

1BFG ---------- DP-KR

L

YCKNGGFF

L

RIHPDGRV


2I1B K

A

LH

L

QGQDMEQQ-

V

V

F

S

M

SFVQGEESND

KI

P

V

2ILA T

A

AA

L

H--NLDEA-

VKF

D

M

G

A

YKSSA---

KI

T

V

1BFG D GVRE----KSDPHI

K

LQLQ

A

EER------GV

V


2I1B A

L

GLKEK

NLYL

SCVLKDDKPT

L

Q

L

ESVDPKNY

P

2ILA I

L

RISKTQ

LY

VTAQD--E

D

QPV

LL

KEMPE--I

P

1BFG S IKGVSA

N

R

YL

AMKE---

D

GR

LL

ASKS------



2I1B

K

KKM--

E

KRFV

F

NKIEI-

NNK

LE

F

E

S

AQF

PNWY

2ILA

K

TITGS

E

TNLL

FF

WETH-GT

KN

Y

F

T

S

VAH

PN

LF

1BFG ---V--TDECF

FF

ERLES

NN

Y

N

TYR

S

RKYTS

WY



2I1B

I

S

T

S

Q

AENMP

V

F

LG

--

G

TK

G

GQD

ITDF

TMQFVS

2ILA

IATKQ

D--YW

V

C

L

A--

GG

--PPS

ITDF

QILE--

1BFG V

A

L

K

RT--GQYK

LG

SKT

G

P

G

Q-KAIL

F

LPMSA-

©

©

Krzysztof Ginalski ICM UW

Krzysztof Ginalski ICM UW

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

Etapy modelowania

Wybór

struktury

wzorca

Ustawienie

sekwencji białka

modelowanego

względem

wzorca

Relaksacja

struktury

(MM, MD)

Sprawdzenie

poprawności

modelu

Budowa

wstępne

go

modelu

Wybór

konformacji

łańcuchów

bocznych

©

©

Krzysztof Ginalski ICM UW

Krzysztof Ginalski ICM UW

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

Prawidłowe uliniowienie sekwencji badanej z

wzorcem jest warunkiem koniecznym

prawidłowego przewidywania struktury białka.

Jeżeli uliniowienie jest nieprawidłowe, lub wyrany

wzorzec jest niewłaściwy to model zawsze będzie

nieprawidłowy.

Procedury optymalizacji nie są w stanie poprawić

grubych błędów wynikających ze złego uliniowienia

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

Ograniczenia w modelowaniu opartym o homologię

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

Ograniczenia w modelowaniu opartym o homologię

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

Ograniczenia w modelowaniu opartym o homologię

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

CASP

C

ritical

A

ssessment of Techniques

for Protein

S

tructure

P

rediction

• ogólnoświatowy eksperyment weryfikacji

metod teoretycznych

– co 2 lata (wiosna-jesień)
– podanych kilkadziesiąt sekwencji białek, których

struktury są na ukończeniu

• kategorie

– CM - comparative modeling (modelowanie

homologiczne)

– FR - fold recognition (rozpoznanie foldu)
– NF - new folds (nowe foldy)
– przewidywanie struktury drugorzędowej

©

©

Krzysztof Ginalski ICM UW

Krzysztof Ginalski ICM UW

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

CM Comparative Modeling
CM (targets manually assessed by Anna Tramontano)

CM Total Z-Scores Above 1.0 for CASP5 All Targets Listed Above:
CM Rank Group Z-Score Ngood Npred NgNW NpNW Group-name
CM ------------------------------------------------
CM 1 G020 47.17 24.50 38.50 25 39 Bujnicki-Janusz
CM 2 G453 46.55 27.00 42.00 27 42 Ginalski
CM 3 G517 42.82 25.50 39.50 26 40 GeneSilico

CM 4 G110 36.03 24.00 35.00 24 35 Honig
CM 5 G006 31.23 19.00 40.00 19 40 BIOINFO.PL

FR Fold Recognition (targets manually assessed by Nick Grishin) FR
Total Z-Scores Above 1.0 for CASP5 All Targets Listed Above: FR
Rank Group Z-Score Ngood Npred NgNW NpNW Group-name
FR ---------------------------------------------------
FR 1 G453 24.26 9.00 12.00 9 12 Ginalski
FR 2 G010 21.64 7.00 12.00 7 12 Skolnick-Kolinski

FR 3 G002 19.55 8.00 12.50 9 14 Baker
FR 4 G006 16.88 6.00 10.00 6 10 BIOINFO.PL

FR 5 G349 15.25 7.00 7.00 7 7 Shortle
FR 6 G029 14.56 6.50 11.50 7 13 BAKER-ROBETTA

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

NF New Folds (targets manually assessed by Rob Russell)
NF Total Z-Scores Above 1.0 for CASP5 All Targets Listed Above: NF
Rank Group Z-Score Ngood Npred NgNW NpNW Group-name
NF ----------------------------------------------------------
NF 1 G002 25.72 9.33 12.50 47 63 Baker
NF 2 G349 17.57 8.25 10.00 14 17 Shortle
NF 3 G132 13.46 5.00 10.00 5 10 I-sites/Bystroff
NF 4 G010 11.78 5.69 11.51 29 59 Skolnick-Kolinski

NF 5 G001 11.31 5.53 11.33 20 38 Sam-T02-human
NF 6 G016 10.50 6.70 9.30 26 36 Levitt
NF 7 G068 10.39 5.40 7.00 27 35 Jones-NewFold

AL All Models (targets assessed by one of the three assessors)
AL Rank Group Z-Score Ngood Npred NgNW NpNW Group-name
AL -------------------------------------------------------
AL 1 G453 75.94 38.50 64.50 39 65 Ginalski
AL 2 G020 59.00 33.00 50.50 35 53 Bujnicki-Janusz
AL 3 G002 57.76 25.33 48.88 80 127 Baker
AL 4 G010 57.59 25.79 49.89 58 116 Skolnick-Kolinski

AL 5 G517 55.07 32.25 59.00 36 65 GeneSilico

AL 6 G006 52.74 28.00 61.00 28 62 BIOINFO.PL

AL 7 G110 42.82 27.00 45.00 27 47 Honig

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

CASP – przykładowe białka

©

©

Krzysztof Ginalski ICM UW

Krzysztof Ginalski ICM UW

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

T0155 (33%)

Probable dihydroneopterin aldolase

Probable dihydroneopterin aldolase

M.

M.

tuberculosis

tuberculosis

RMSD 0.78Å

©

©

Krzysztof Ginalski ICM UW

Krzysztof Ginalski ICM UW

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

T0195 (18%)

target

model

Hypothetical esterase in

Hypothetical esterase in

SMC3-MRPL8

SMC3-MRPL8

intergenic region

intergenic region

;

;

S. cerevisiae

S. cerevisiae

Fold: Alpha/beta-hydrolases (c.69)

©

©

Krzysztof Ginalski ICM UW

Krzysztof Ginalski ICM UW

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

T0134_2 (12%)

model

target

D

D

elta-adaptin appendage domain

elta-adaptin appendage domain

H. sapiens

H. sapiens

Fold: Clathrin adaptor appendage domain (d.105)

RMSD 1.8Å

©

©

Krzysztof Ginalski ICM UW

Krzysztof Ginalski ICM UW

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/

background image

Witold Rudnicki

ICM UW

©

©

Janusz Bujnicki,

Janusz Bujnicki,

http://www.genesilico.pl/

http://www.genesilico.pl/


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Strategie projektowania leków
Modelowanie wspomagające projektowanie maszyn, studia
Modelowanie matematyczne projekt
PSO RAPORT, Inżynieria Bezpieczeństwa WAT, Semestr IV, Modelowanie obiektowe, projekt
Modelowanie molekularne metody Monte Carlo
Modelowanie molekularne metodami chemii kwantowej
Komputerowe wspomaganie projektowania leków
Modelowanie projekt nr 2
14 Behe, Biologiczne mechanizmy molekularne Eksperymentalne poparcie dla wniosku o projekcie
Molekularne aspekty działania leków Wchłanianie i dystrybucja leków
Projekt modelowanie danych
Blender Od planowania modelowania oraz teksturowania do animacji i renderingu Praktyczne projekty bl
Projekt kwas askorbowy, Analiza leków

więcej podobnych podstron