Kto pod kim dołki kopie - o antybiotykach i antybiotykooporności
Marcin Kłak
Zaprezentowany artykuł jest krótkim przeglądem mechanizmów działania antybiotyków oraz mechanizmów
antybiotykooporności. Zawarto w nim podstawowe informacje na temat procesów zakłócanych przez tę grupę leków. W
pierwszej części omówiono czym są antybiotyki oraz na czym polega antybiotykooporność. Druga część zawiera zaś
opracowanie działania kilku najważniejszych grup antybiotyków wraz ze wskazanymi mechanizmami oporności jakie
znaleziono u bakterii.

Antybiotyki, czym są i jak je dzielimy

Choć każdy z nas zetknął się z antybiotykami, to jednak tak naprawdę zwykły człowiek mało wie o tej interesującej
grupie leków. Samo zdefiniowanie pojęcia antybiotyku nie jest wcale proste. Różni badacze inaczej rozumieją to pojęcie i
podczas, gdy jedni trzymają się dawnej definicji, inni są zwolennikami rozszerzenia tego pojęcia. Dawniej uważano, że
antybiotyk, to substancja chemiczna produkowana przez pewne drobnoustroje i mająca negatywny wpływ na wzrost i
rozwój innych mikroorganizmów. Obecnie, pojęcie to poszerzane jest także o związki półsyntetyczne wyprowadzone z
naturalnych produktów, a także o związki syntetyczne wzorowane na tych produkowanych przez mikroorganizmy.
Najszersza definicja mówi, że antybiotykami są też te związki syntetyczne, które wywierają negatywny wpływ na
mikroorganizmy, a nie mają swoich pierwowzorów wśród naturalnie produkowanych substancji. Celem tego artykułu nie
jest rozważenie, która z tych definicji jest bardziej słuszna. W niniejszej publikacji zastosuję najszerszą definicję
antybiotyku. Pod tym pojęciem będę zatem rozumiał związek chemiczny wykazujący negatywny wpływ na
mikroorganizmy. W dalszej części artykułu będę skupiał się na bakteriach, gdyż to do walki z nimi najczęsciej stosuje się
antybiotyki. Już setki lat temu stosowano spleśniały chleb, aby zabezpieczyć gojące się rany przed zakażeniem. Działania
te były jednak nieświadome i opierały się raczej na obserwacji pozytywnych skutków, a nie na wiedzy dotyczącej
mechanizmu i istoty działania takiego opatrunku. Dopiero w roku 1929 Fleming wykrył penicylinę (rys. 1) - antybiotyk z
grupy β-laktamów. Pojęcie "antybiotyku" zostało wprowadzone dopiero kilkanaście lat później (1943) przez Waksmana -
odkrywcę streptomycy (antybiotyk aminoglikozydowy). W kolejnych latach odkrywano kolejne związki chemiczne,
które hamowały wzrost bakterii. Były to zarówno związki naturalne jak i syntetyczne. Często też stosowano modyfikację
znanych już związków w celu polepszenia ich właściwości antybakteryjnych.

•

Rysunek 1. Wzór antybiotyku - penicyliny. Symbol R oznacza ugrupowanie chemiczne, które może być różne w
zależności od tego z jaką penicyliną mamy do czynienia.
Antybiotyki możemy podzielić według różnych kluczy. Jednym z nich jest podział na grupy o podobnej budowie
chemicznej (m.in. antybiotyki β-laktamowe czy tetracykliny). Podział taki jest mało przydatny dla zwykłego człowieka,
gdyż nie niesie on ze sobą informacji zrozumiałych dla każdego. Dużo sensowniejszy jest podział ze względu na proces
życiowy bakterii, który zakłócają dane związki. Tym sposobem można wyróżnić cztery duże grupy antybiotyków:

•

działające na syntezę ściany komórkowej (np. cefalosporyny)

•

działające na syntezę białek (np. tetracykliny)

•

działające na replikację i naprawę DNA (np. lewofloksacyna)

•

działające na syntezę kwasu foliowego (np. sulfonamidy)

W dalszej części artykułu omówię pokrótce każdą z tych grup nie koncentrując się jednak zbytnio na molekularnych
mechanizmach ich działania. Kolejną bardzo ważną rzeczą, z której należy sobie zdawać sprawę jest fakt, że nie

wszystkie antybiotyki działają bakteriobójczo. Uwzględniając stopień szkodliwości danych związków na bakterie
możemy wyróżnić trzy grupy antybiotyków:

•

antybiotyki bakteriobójcze (np. chinolony)

•

antybiotyki bakteriobójcze w pewnych okolicznościach (np. penicylina)

•

antybiotyki bakteriostatyczne (np. chloramfenikol)

Nie wszystko złoto, co się świeci, czyli antybiotykooporność

Wraz ze stosowaniem antybiotyków coraz większa liczba bakterii nabiera zdolności obronnych przed ich szkodliwym
działaniem i leki te wychodzą z użytku. Niektóre gatunki bakterii zawsze były oporne na pewne antybiotyki, inne zaś
zyskały oporność pobierając z otoczenia plazmid z odpowiednim genem lub też na skutek mutacji. Niektóre ze szczepów
bakteryjnych posiadają oporność na bardzo wiele antybiotyków, co zdecydowanie utrudnia walkę z zakażeniami przez
nie wywoływanymi. Przykładem mogą tu być szczepy MRSA Staphylococcus aureus (Methicilin Resistant
Staphylococcus Aureus). Należy zastanowić się, jakie są możliwe mechanizmy obrony mikroorganizmów przed
antybiotykami. Zasadniczo wszystkie poznane dotąd mechanizmy można podzielić pomiędzy cztery osobne grupy:

•

zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia antybiotyku

•

modyfikacja prowadząca do inaktywacji antybiotyku

•

ominięcie procesu blokowanego przez antybiotyk

•

modyfikacja "celu", na który normalnie działa antybiotyk

•

Rysunek 2. Cztery główne drogi antybiotykooporności. Rysunek nie zachowuje skali wielkości. 1 - zmniejszenie
wewnątrzkomórkowego stężenia antybiotyku (poprzez a - niedopuszczenie do wniknięcia do komórki, b -
wypompowywanie z komórki), 2 - modyfikacja antybiotyku (poprzez: a - "zniszczenie" jakiegoś ugrupowania
chemicznego, b - dodanie jakiegoś ugrupowania chemicznego), 3 - ominięcie procesu blokowanego przez antybiotyk, 4 -
modyfikacja "celu"
Oczywiście oporność bakterii na dany antybiotyk może być wynikiem współdziałania kilku różnych mechanizmów.
Omówmy pokrótce te cztery najważniejsze mechanizmy obronne. Podstawą skutecznego działania antybiotyków jest ich
przeniknięcie do wnętrza komórki lub przynajmniej do wnętrza ściany komórkowej i działanie tam na odpowiednie
procesy. Jeśli na skutek różnych modyfikacji w budowie ściany komórkowej antybiotyk nie będzie mógł wniknąć do
komórki (lub będzie wnikał w bardzo małej ilości) to rozwój bakterii nie zostanie powstrzymany lub będzie
powstrzymywany w bardzo małym stopniu. Oporność powstająca na skutek zwykłego pogrubienia ściany komórkowej
nie jest zbyt silna i zwykle powiększenie stężenia antybiotyku powinno pozwolić na zabicie bakterii. Jeśli jednak nastąpią
mutacje i zmiany w białkach tworzących pory w błonie komórkowej to oporność może być dużo silniejsza. Przykładem
jest oporność na chinolony (mutacja porów powoduje też często wzrost oporności na inne antybiotyki). Mechanizm
wypompowywania antybiotyku z komórki bakteryjnej prowadzi zasadniczo do tego samego - do uniemożliwienia

kontaktu antybiotyku z celem. Za wyprowadzenie antybiotyku poza komórkę odpowiedzialne są specjalne pompy.
Naukowcy podzielili je na kilka klas. Jednak najważniejszy jest ogólny podział na pompy specyficzne względem danego
antybiotyku lub danej klasy antybiotyków (np. pompy usuwające z komórek tetracykliny) oraz na pompy działające na
szereg różnych związków (np. rodzina MATE - Multidrug and Toxic compounds Extrusion). Oporność polegająca na
modyfikacji prowadzącej do inaktywacji antybiotyku jest stosunkowo prostą metodą. Opiera się ona o enzymatyczne
przekształcenie antybiotyku tak, aby przestał on zagrażać podstawowym procesom komórkowym. Sposób
modyfikowania antybiotyku może być różny. Najbardziej klasycznym przykładem jest tu przecinanie pierścienia β-
laktamowego (np. penicyliny) poprzez β-laktamazy. Inną strategię inaktywacji antybiotyku (linkomycyny) stosuje
Streptococcus agalactiae (jeden z paciorkowców). Odpowiedni enzym (dokładniej jedna z nukleotydylotransferaz)
przyłącza do linkomycyny (a także niektórych innych antybiotyków) resztę adenylową (z ATP) i powstający kompleks
nie wykazuje aktywności bakteriobójczej. Mechanizm polegający na ominięciu procesu blokowanego przez antybiotyk
jest dosyć oczywisty. Jeśli stosowany lek blokuje jeden z enzymów potrzebnych przy syntezie ściany komórkowej to jest
możliwe, że komórka będzie posiadać inny enzym, który będzie pełnił tę samą funkcję, a jednocześnie będzie
niewrażliwy na działanie antybiotyku. Taki mechanizm występuje np. u MRSA. Dzięki temu te szczepy gronkowca
wykazują oporność na antybiotyki β-laktamowe. Ostatnim z mechanizmów oporności jest modyfikacja "celu" (ang.
target), na który działa antybiotyk. Doskonałym przykładem jest oporność niektórych bakterii (np. gronkowców) na
erytromycynę. Normalnie ten antybiotyk przyłącza się do 23SrRNA w rybosomach. Jednak na skutek działania enzymu
erm (erythromycin ribosome methylase) z jednej z adenin w tym RNA usuwana jest grupa metylowa. Powoduje to, że
antybiotyk nie może się przyłączyć do rybosomu, a tym samym nie blokuje translacji białek. Skoro bakterie wykazują
antybiotykooporność, to lekarze (a także naukowcy) powinni być w stanie ocenić na jakie antybiotyki oporny jest szczep
wyizolowany od danego pacjenta. Oczywiście opracowane są odpowiednie procedury. Część z nich jest dosyć łatwa do
przeprowadzenia i znana od dawna, inne zaś opierają się o najnowsze odkrycia biologii molekularnej. Co ciekawe,
metody genetycznego wyznaczania oporności są w zasadzie mniej skuteczne od dawnych metod opierających się na
badaniu wpływu antybiotyku na rozwój bakterii. Wadą technik opierających się o poszukiwanie genu oporności jest to, że
potrafimy wykryć tylko te geny, które już znamy. Oprócz tego na skutek mutacji w genie możemy go nie wykryć nawet
jeśli jego aktywność się nie zmieniła. Oczywiście techniki genetyczne posiadają też różne zalety, jednak nie można na ich
podstawie wyciągać ostatecznych wniosków. Do bardziej tradycyjnych technik należy wyznaczanie MIC (Minimal
Inhibitory Concentration) - czyli wyznaczanie minimalnego stężenia antybiotyku wywołującego zahamowanie wzrostu
bakterii oraz antybiogram.

•

wyznaczenie MIC polega na przygotowaniu seryjnego rozcieńczenia danego antybiotyku w odpowiedniej
pożywce, a następnie zaszczepieniu takiej pożywki daną ilością bakterii (ważne jest by do każdego rozcieńczenia
antybiotyku dodać taką samą ilość bakterii). Po inkubacji serii rozcieńczeń w odpowiednich warunkach możemy
zaobserwować przy jakim stężeniu widać zahamowanie wzrostu, a przy jakim nie. Test ten jest bardzo prosty do
wykonania i nawet niewprawna osoba jest w stanie odczytać wyniki.

•

W celu zbadania antybiogramu musimy wysiać bakterie na szalkę z odpowiednią pożywką. Bakterie należy
równomiernie rozprowadzić. Na tak przygotowaną szalkę wykładamy specjalne krążki nasączone różnymi
antybiotykami. Po odpowiedniej inkubacji wokół krążków będziemy widzieli strefy zahamowania wzrostu (jeśli
bakterie były wrażliwe na dany antybiotyk).

Ostatnią kwestią, na którą należy zwrócić uwagę przy omawianiu antybiotykooporności jest oporność krzyżowa. Jest to
zjawisko polegające na tym, że oporność na pewne antybiotyki jest ze sobą powiązana. Znane są liczne przykłady
oporności krzyżowej np. pomiędzy różnymi cefalosporynami (grupa antybiotyków β-laktamowych). Jeśli wiemy, że
pomiędzy daną parą antybiotyków zachodzi oporność krzyżowa to wykonując antybiogram badamy tylko jeden z nich i
wyciągamy wnioski na temat drugiego.

Antybiotyki działające na syntezę ściany komórkowej

Ściana komórkowa będąca najbardziej zewnętrzną częścią komórki bakteryjnej jest oczywiście potencjalnym celem
działania antybiotyków. By zrozumieć działanie tych leków (a przynajmniej części z nich) musimy znać budowę ściany
komórkowej. U bakterii gramdodatnich budowa ta jest dosyć prosta - ściana składa się z wielu warstw peptydoglikanu
(dodatkowo w jej skład wchodzą też inne substancje). Bakterie gramujemne mają bardziej skomplikowaną budowę
ściany komórkowej(ale w jej skład też wchodzi peptydoglikan). Peptydoglikan zwany też mureiną czy muropeptydem
różni się budową u różnych gatunków bakterii, ale zasadniczo można w nim wyróżnić zawsze dwa komponenty:
cukrowy i peptydowy. Pierwszy z nich składa się z dwóch cząsteczek cukru (ściślej N-acetyloglukozaminy i kwasu N-
acetylomuraminowego) drugi zaś stanowi pentapeptyd, który u różnych gatunków ma różny skład. Oba komponenty są
oczywiście połączone. Taka podjednostka ulega polimeryzacji (polimeryzują komponenty cukrowe) tworząc długie
łańcuchy. Za wiązania pomiędzy łańcuchami odpowiedzialny jest komponent peptydowy. Nie wnikając w szczegóły
biochemiczne wystarczy powiedzieć, że enzymy zwane transpeptydazami katalizują tworzenie tych wiązań, a zatem
spajają peptydoglikan w całość. Właśnie transpeptydazy są celem działania wszystkich antybiotyków β-laktamowych
(m.in. penicyliny, cefalosporyny, monobaktam, karbapenemy). Antybiotyki te przyłączają się do enzymu, który powoduje

przecięcie ich pierścienia β-laktamowego. W tej sytuacji połączenie antybiotyk - enzym staje się trwałe i transpeptydazy
nie mogą pełnić swojej funkcji. Wśród najważniejszych mechanizmów oporności na te antybiotyki należy wymienić
specjalne enzymy noszące wspólną nazwę β-laktamaz. Ta grupa enzymów powoduje hydrolizę pierścienia β-
laktamowego i tym samym unieczynnia antybiotyk. Jednak nauka znalazła sposoby na radzenie sobie z tym sposobem
obrony - okazało się mianowicie, że semisyntetyczne pochodne antybiotyków β-laktamowych są gorszym substratem dla
tych enzymów i wolniej ulegają degradacji. Drugą bronią okazał się kwas klawulanowy, który choć posiada pierścień β-
laktamowy to sam nie wykazuje aktywności przeciwbakteryjnej. Jednak po podaniu kwasu klawulanowego wraz z
antybiotykiem β-laktamowym działanie tego antybiotyku jest wzmocnione, gdyż enzymy mające go niszczyć ulegają
inaktywacji poprzez kwas klawulanowy. Oczywiście istnieją β-laktamazy, które nie ulegają inaktywacji pod wpływem
tego kwasu... Inny mechanizm działania wykazują antybiotyki z grupy glikopeptydów (wankomycyna, teicoplanina). Nie
inaktywują one transpeptydaz. Zamiast tego łączą się z ich substratami - podjednostkami mureiny powodując, że stają się
one niedostępne dla transpeptydaz. Antybiotyki te działają tylko na bakterie gramdodatnie (nie mogą przenikać przez
błonę zewnętrzną bakterii gramujemnych). Bakterie oporne na wankomycynę stosują dwie techniki. Pierwszą techniką
jest pogrubienie ściany komórkowej na tyle, by antybiotyk łączył się z zewnętrznymi warstwami peptydoglikanu nie
docierając do miejsca, w którym wbudowywane są kolejne jednostki muropeptydu. Oporność ta nie jest pełna i
zwiększenie stężenia antybiotyku powoduje zabicie bakterii. Drugi mechanizm oporności jest dużo skuteczniejszy -
polega on na enzymatycznej modyfikacji monomerów mureiny tak by antybiotyk nie mógł się do nich przyłączyć.

Antybiotyki działające na syntezę białek

Białka są jednym z podstawowych składników komórki. Blokada ich syntezy jest zawsze szkodliwa i jeśli trwa
wystarczająco długo może prowadzić do śmierci komórki. Z biochemicznego punktu widzenia proces syntezy białek jest
bardzo złożony, jednak jego zarys można dosyć łatwo przedstawić. Pierwszym procesem na drodze od materiału
genetycznego do białka jest transkrypcja czyli przepisanie informacji z DNA na RNA. U bakterii w ten sposób powstaje
od razu dojrzała cząsteczka mRNA (u organizmów wyższych proces ten jest bardziej skomplikowany). Cząsteczka
mRNA przyłącza się w cytoplaźmie komórki do kompleksu białek i kwasów nukleinowych zwanego rybosomem.
Kompleks ten składa się z dwóch podjednostek o różnych funkcjach. Na tym etapie zaczyna się translacja czyli
przepisywanie informacji z mRNA na sekwencję aminokwasów. Odpowiednie cząsteczki tRNA rozpoznają trójki
nukleotydów w mRNA i przyłączają się do nich. Każda cząsteczka tRNA niesie ze sobą konkretny aminokwas. W
rybosomie mRNA przesuwa się i następuje synteza białka. Jak więc widać rybosom jest doskonałym celem działania
antybiotyków. Związki chemiczne przyłączające się do niego mogą albo zablokować syntezę białka, albo spowodować,
że rybosom będzie się "mylił" i powstające białka będą niefunkcjonalne. Znamy antybiotyki przyłączające się do dużej
podjednostki rybosomu (np. makrolidy) jak i do jego małej podjednostki (np. tetracykliny (rys. 3))

•

Rysunek 3. Tetracyklina - jeden z antybiotyków działających na syntezę białek poprzez przyłączenie się do małej
podjednostki rybosomu.
Tetracykliny działają poprzez uniemożliwienie wnikania cząsteczek tRNA niosących aminokwasy do rybosomu. Tym
sposobem blokowana jest synteza białek. Oporność na antybiotyki z grupy tetracyklin najczęściej związana jest z
wypompowywaniem antybiotyku poza komórkę. Oporność części bakterii wynika też z uniemożliwienia wiązania się
tetracykliny do rybosomu lub z enzymatycznej inaktywacji antybiotyku. W odmienny sposób działa mupirocyna, którą
otrzymano z bakterii Pseudomonas fluorescens. Antybiotyk ten blokuje syntezę białka uniemożliwiając wbudowywanie
jednego z aminokwasów - izoleucyny do rosnącego łańcucha polipeptydowego. Mechanizm tej blokady nie jest związany
z rybosomem, a z przyłączaniem aminokwasu do odpowiedniego tRNA. Proces ten katalizowany jest przez odpowiedni

enzym - syntetazę aminoacylo tRNA (każdy aminokwas ma swoją własną syntetazę). Mupirocyna wiąże się z tym
enzymem i tym samym blokuje powstawanie kompleksu tRNA - izoleucyna. Oporność na ten antybiotyk związana jest z
odmienną budową syntetazy. Szczepy bakterii charakteryzujące się wysoką opornością produkują dwie różne odmiany
tego enzymu - normalną - wrażliwą na działanie antybiotyku i zmutowaną - niewrażliwą. Niestety antybiotyk ten ma
ograniczone zastosowanie, gdyż jest nietrwały i można go używać tylko miejscowo (np. w postaci maści do nosa -
przeciw gronkowcowi złocistemu).

Antybiotyki działające na replikację i naprawę DNA

Jednym z podstawowych wyznaczników życia jest zdolność do rozmnażania. W wypadku bakterii rozmanażaniem jest
proste dzielenie się komórek. Jednak by to mogło nastąpić, materiał genetyczny musi ulec podwojeniu w procesie
zwanym replikacją. Podobnie jak synteza białka tak i synteza DNA jest procesem bardzo skomplikowanym. Jednymi z
enzymów, które biorą w niej udział są topoizomerazy. Kolista cząsteczka DNA zawiera liczne superskręty. Przypominają
one splątany i skręcony kabel. Topoizomerazy odpowiedzialne są za rozluźnianie i tworzenie tych superskrętów. Podczas
replikacji superskręty muszą zostać usunięte, ażeby inne enzymy miały swobodny dostęp do DNA. W innych sytuacjach
DNA powinno pozostać superskręcone. Do antybiotyków działających na topoizomerazy należy ogromna grupa
syntetycznych chinolonów (rys. 4). Poprzez przyłączenie się do topoizomeraz blokują one replikację i prowadzą do
śmierci komórki. Niestety bardzo dużo spośród chinolonów wykazuje zbyt dużą toksyczność i przez to nie może być
stosowane w lecznictwie. Dodatkowym problemem jest szybkie pojawianie się oporności na antybiotyki z tej grupy.
Oporność ta często związana jest z mutacjami i zmianami w obrębie topoizomeraz lub też ze zmianami w porach
poprzez, które antybiotyk wnika do komórki.

•

Rysunek 4. Kwas nalidyksowy - pierwszy antybiotyk z olbrzymiej (ponad 10 000) grupy chinolonów

Antybiotyki działające na metabolizm kwasu foliowego

Bardzo ważnym związkiem występującym w żywych organizmach jest kwas tetrahydrofoliowy. Dla ludzi jest to
witamina i jako taka musi być dostarczona z pokarmem. Bakterie posiadają zdolność syntezy tego kwasu. Jego rola w
komórce jest różnoraka. Najogólniej służy on do przenoszenia reszt jednowęglowych. Kwas foliowy w komórkach
bakteryjnych umożliwia syntezę tymidyny, wszystkich puryn oraz niektórych aminokwasów. Jak więc można się
domyślić brak tej substancji powoduje zarówno zablokowanie replikacji DNA jak i transkrypcji i translacji. Sulfonamidy
blokują pierwszy etap bakteryjnej syntezy kwasu foliowego. Leki te wywodzą się od sulfanilamidu, który jest analogiem
strukturalnym kwasu para-aminobenzoesowego (PABA). Związek ten jest przekształcany w kilku etapach do kwasu
foliowego. Sulfonamidy, jako jego analogi strukturalne wiążą się konkurencyjnie do enzymu przekształcającego PABA
(syntetazy dihydropterynianowej - DHPS). Oporność na te leki wynika, albo z nadprodukcji PABA, konkurującego z
lekiem o wiązanie do enzymu, albo też z takiej zmiany DHPS, aby nie wykazywał powinowactwa do sulfonamidów.

Podsumowanie

Temat antybiotyków i oporności bakterii na te związki jest dużo szerszy, a powyżej omówiono tylko kilka przykładów.
Walka człowieka z patogenami trwa już wiele lat. Antybiotyki są jedną z najnowszych broni, które pozwoliły
tymczasowo przechylić szalę zwycięstwa na naszą korzyść. Jednak jak pokazano, bakterie nauczyły się bronić przed
stosowanymi lekami i obecnie występuje coraz więcej patogenów wykazujących oporność na stosowane przez nas

terapeutyki. Nadużywanie, a także nieodpowiednie dawkowanie antybiotyków przyczyniło się do tego, że coraz więcej z
nich należy uznać za mało skuteczne. Pomimo ciągłych prac nad nowymi lekami w chwili obecnej bakterie szybciej
zdobywają oporność niż my jesteśmy w stanie odkrywać nowe substancje o działaniu przeciwbakteryjnym. Jak zakończy
się ten szalony "wyścig zbrojeń" nikt nie jest w stanie powiedzieć. Mam nadzieję, że przytoczona garść informacji
pomoże czytelnikowi w zrozumieniu, że antybiotyki to nie cudowne leki na wszelkie bolączki, i że ich stosowanie często
może się okazać bezcelowe.

Bibliografia

1. Molecular aspects of antimicrobial chemotherapy - wykład pani dr hab. n. med. Sigrun Eick - F. Schiller Univers.
2. Markiewicz Zdzisław, Kwiatkowski Zbigniew A.: Bakterie antybiotyki lekooporność. Wydawnictwo Naukowe

PWN, Warszawa 2001

3. Hrynkiewicz Waleria, Mészárosa Józefa (red.): Antybiotyki w profilaktyce i leczeniu zakażeń. PZWL 2001
4. Wikipedia, wolna encyklopedia (edycja polska) -

www

5. Wikipedia, the free encyclopedia (edycja angielska) -

www

6. Achard A, Villers C, Pichereau V, Leclercq R.: New lnu(C) gene conferring resistance to lincomycin by

nucleotidylation in Streptococcus agalactiae UCN36 -

Abstrakt

7. Siódmy Raport Komitetu do spraw Nauki i Technologii (Izba Lordów Brytyjskiego Parlamentu) -

www