Molekularnej podstawy starzenia się
1.
Definicje i teorie starzenia się
Pomimo obiecującego nagłówka muszę was rozczarować… nie ma definicji
starzenia się, aczkolwiek wyróżniamy kilka przemian zachodzących w
organizmie, których opis może od biedy służyć za takową. Są to:
•
Postępujący z wiekiem spadek żywotności organizmu.
•
Zachodzące z upływem czasu nieodwracalne zmiany w organizmie.
•
Suma ubytków biologicznych gromadzących się po okresie dojrzewania
•
Wzrastająca wrażliwość na czynniki szkodliwe powodujące coraz
większe wahania homeostazy
•
Zespół procesów zanikowych w narządach ciała, które pojawiają się z
końcem procesów wzrostowych.
Teorie dot. podstaw starzenia się
1.
Teorie zużycia. Im szybsza przemiana materii, tym krótsze życie. Np.
ryjówka, której serce uderza 750 razy na minutę żyje 1,5 roku, podczas gdy
słoń, który ma 30 razy niższy metabolizm, żyje 80 lat. Organizmy o bardzo
wolnym metabolizmie, jak żółwie, czy krokodyle żyją bardzo długo. W świetle
ostatnich badań teoria ta łączona jest ponadto z teorią wolnorodnikową
(Harmana) i teorią mutacji.
2.
Teorie zatrucia. W komórkach nieulegających podziałom z wiekiem
gromadzi się substancja zwana lipofuscyną. Tempo jej akumulacji jest bardzo
różne u różnych organizmów. Nie jest ona czynnikiem powodującym
starzenie, ale raczej wskaźnikiem szybkości przebiegu tego procesu.
Lipofuscyna jest mocno usieciowanym lipoproteidem, gromadzącym się w
lizosomach, a jej odkładanie świadczy o dużej ilości wolnych rodników
tlenowych, za czym przemawia fakt, że podawanie przeciwutleniaczy
powoduje spowolnienie jej akumulacji, a jak się ma szczęście to nawet jej
zaniku.
Inną teorią zatrucia jest teoria Miecznikowa, mówiąca o zatruwaniu
organizmu przez jady bakteryjne powstające w jelicie grubym oraz teoria
odkładania się soli wapnia lub cholesterolu. Jeszcze głupsza jest teoria
odkładania się w organizmie z wiekiem ciężkiej wody.
3.
Teoria sieciowania. W miarę upływu czasu we wszystkich makromolekułach
o długim okresie półtrwania dochodzi do wytworzenia się wiązań
poprzecznych, co nazywamy sieciowaniem. Jak zwykle wszystkiemu winne
są wolne rodniki powstające w mitochondriach. Sieciowaniu ulega między
innymi kolagen, białka soczewki oka (zaćma!), a także kwasy nukleinowe.
Proces ten powoduje utratę bądź zaburzenie ich funkcjonalności.
4.
Teoria Hayflicka. Inaczej zwana teorią ograniczonej liczby podziałów.
Opiera się na fakcie, iż większość komórek takich jak: fibroblasty,
chondrocyty, astrocyty czy keratynocyty ma ograniczoną liczbę podziałów.
Jedynie komórki linii zarodkowej, hemopoetyczne szpiku i nowotworowe
wydają się być nieśmiertelne. Fibroblasty różnych organizmów są zdolne do
różnej liczby podziałów. Fibroblasty ludzi cierpiących na progerię cechują się
mniejszą liczbą możliwych podziałów. Najnowsze badania dowodzą, że wpływ
na to ma obecność telomerów na końcach chromosomów, które ulegają
skróceniu po każdym podziale.
5.
Teoria Orgela. Zwana teorią katastrofy błędów. Opiera się na dwóch
postulatach. (1) przenoszenie informacji na drodze DNA-RNA-białko nie
zachodzi ze 100% dokładnością. (2) w przenoszenie informacji genetycznej
zaangażowane są enzymy i regulatory. Nawet niewielkie błędy w ich
strukturze powodują wadliwe funkcjonowanie. Powoduje to wystąpienie
kolejnych błędów, z którymi mechanizmy naprawy w pewnym momencie nie
mogą sobie poradzić. Prowadzi to do zaburzenia funkcjonalności komórki, a
po przekroczeniu punktu krytycznego- śmierci. Szczególnie groźne są
mutacje w genach kodujących enzymy naprawcze DNA. Nienaprawiane
mutacje są przyczyną nie tylko przyspieszonego procesu starzenia, ale także
wielu chorób dziedzicznych czy nowotworów. Liczne doświadczenia dowodzą
prawdziwości tej teorii. Czynniki mutagenne jak promieniowanie jonizujące,
czy różne związki chemiczne przyspieszają starzenie, powodując uszkodzenia
DNA (patrz mechanizmy naprawy i wpływ leków cytostatycznych).
Dowiedziono też, że Polimeraza DNA starych komórek robi znacznie więcej
błędów, niż nówka.
6.
Teoria skracania telomerów. Telomery, jak już wspominałem, są to
końcowe odcinki chromosomów, chroniące je przed zniszczeniem. Nie są one
replikowane z resztą genomu, ale dobudowywane enzymatycznie po każdym
podziale. U ludzi z progerią są one znacznie krótsze niż u zdrowych. W
nowotworach nie ulegają one skróceniu, gdyż występuje w nich enzym zwany
telomerazą, który zawsze odbudowuje je do pełnej długości.
7.
Teoria mutacji somatycznych. W starzejących się komórkach wzrasta
liczba aberracji chromosomowych. Zmienia się także stopień acetylacji,
metylacji i fosforylacji białek chromatyny. Szczególnie intensywnie proces
uszkadzania DNA zachodzi w mitochondriach, gdzie występuje zawsze
w pizdu wolnych rodników. Mechanizmy naprawy w starych komórkach
funkcjonują gorzej niż w młodych, co prowadzi do coraz częstszych mutacji.
8.
Teoria mutacji mtDNA. mtDNA zbudowany jest z ok. 17 kb i zawiera ok. 37
genów. Od jądrowego różnią go następujące cechy; (1)nie jest połączony z
histonami. (2)nie ma enzymów naprawy. (3)dziedziczony głównie po matce.
(4)bardzo narażony ma powstające In situ wolne rodniki. (5)jest przepisywany
i transkrybowany w całości. (6)geny ułożone są w nim w sposób ciągły.
(7)często zachodzą w nim duże delecje. Mitochondria uszkodzone przez
wolne rodniki i inne złe rzeczy tracą swą wydolność energetyczną, przez co
komórce zaczyna brakować energii. Uszkodzone mitochondria tworzą
usieciowane
kompleksy,
odkładane
w
lizosomach.
Dowodem
potwierdzającym wpływ stanu mitochondriów na długość życia jest ścisła
korelacja długości życia potomstwa z długością życia matki, od której
pochodzą prawie wszystkie mitochondria.
9.
Teoria Harmana. Zwana teorią wolnorodnikową. Co to jest wolny rodnik wie
każdy, jak powstaje chyba też. mogą one nieodwracalnie uszkadzać komórki,
reagując z białkami i kwasami nukleinowymi, a także utleniając fosfolipidy
błony komórkowej. Organizm jest przed nimi chroniony przez dysmutazę
ponadtlenkową, katalazę i peroksydazę glutationową. Oprócz enzymów
ważną rolę grają tu antyoksydanty, takie jak: witamina C, witamina E, beta-
karoteny i kwas moczowy. Doświadczanie stwierdzono, że dodawanie do
pożywienia przeciwutleniaczy może mieć istotny wpływ na długość życia.
Teoria ta jest w zasadzie jednoznaczna z wyżej wymienionymi.
10.
Teoria immunologiczna. Zakłada, że przyczyną starzenia się jest
postępujące z wiekiem osłabienie systemu immunologicznego. Układ
immunologiczny jest regulowany przez geny układu MHC, układ dokrewny
oraz nerwowy. W starzejącym się organizmie powstają białka o zmienionej
strukturze, które są traktowane przez układ odpornościowy jak obce
antygeny. Mutacje genów w limfocytach B i T upośledzają ich funkcje, co z
biegiem lat powoduje, że organizm jest bardziej podatny na zakażenia oraz
występowanie komórek nowotworowych, które w normalnych warunkach
powinny były zostać usunięte.
Starzenie się przebiega u różnych osobników jednego gatunku z różną
szybkością, co oznacza, że wiek biologiczny może się różnić od metrykalnego.
Przykładem ilustrującym to zjawisko są osoby cierpiące na progerię, które w
wieku 10 lat mają fenotyp osoby starej i umierają na zawał serca, podczas gdy
niektórzy ludzie w wieku 90 lat zachowują nadal wysoką sprawność.
Sposobem na przedłużenie życia jest ograniczona dieta, gdyż niska
kaloryczność wpływa na mniejsze zużycie tlenu, co niesie ze sobą
wytwarzanie mniejszej ilości wolnych rodników w mitochondriach.