Wspó≥czesne leki anksjolityczne

prof. E. Obuchowicz
L˛ek to naturalna emocja odczuwana w sytuacji zagro˙zenia. Wpływ

l˛eku na o´s HPA mo˙ze by´c pozytywny, mo˙ze on mie´c efekt konstruk-

tywny. Je´sli stres jest nasilony, przewlekły, to długo utrzymuje si˛e

podwy˙zszone st˛e˙zenie kortyzolu i dochodzi do zmian niekorzystnych

w OUN.

1. Lek jako zaburzenie psychiczne.
Objawy osiowe l˛eku: strach i zamartwianie si˛e; dra˙zliwo´s´c, fobicz-

ne unikanie (nie maj ˛ace racjonalnego uzasadnienia), napady paniki,

kompulsje (rytuały, np. cz˛este mycie r ˛ak), wzmo˙zone napi˛ecie mi˛e-

´sni.

Zaburzenia l˛ekowe bardzo cz˛esto współistniej ˛a z objawami de-

presji (zaburzenia snu, trudno´sci z koncentracj ˛a uwagi, znu˙zenie, ob-

jawy psychoruchowe). Leki przeciwdepresyjne s ˛a stosowane w scho-

rzeniach l˛ekowych i na odwrót, przeciwl˛ekowe w depresji.
Zaburzenia l˛ekowe

– uogólnione (GAD)

– l˛ek paniczny (l˛ek napadowy)

– fobie społeczne – np. problemy z wyst˛epowaniem publicznym

– zaburzenia stresowe pourazowe – PTSD

– zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (nerwica natr˛ectw): klepto-

mania, patologiczny hazard, trichotilomania (niemo˙zno´s´c pozby-

cia si˛e konieczno´sci wyrywania włosów), parafilie

Neurobiologia strachu. Maj ˛a tu znaczenie poł ˛aczenia ciała mig-

dałowatego z nast˛epuj ˛acymi strukturami OUN: przednia kora obr˛e-

czy, kora oczodołowo-czołowa, HPA, hipokamp, miejsce sinawe, j ˛a-

dro okołoramienne w pniu mózgu, istota szara okołowodoci ˛agowa.

W wyniku interakcji mi˛edzy tymi strukturami dochodzi do roz-

woju pewnych zmian. Za uczucie strachu odpowiada interakcja cia-

ło migdałowate – kora mózgowa. Za skutki endokrynologiczne –

interakcja z osi ˛a HPA. Zmiany w oddychaniu – z j ˛adrem okołora-

miennym pnia. Wpływ na układ autonomiczny – przez ´scie˙zk˛e cia-

ło migdałowate-miejsce sinawe. Ponowne prze˙zywanie – z hipokam-

pem.

Układy przeka´znikowe bior ˛ace udział w odczuwaniu l˛eku to

układy serotoninergiczny, GABA-ergiczny oraz glutaminergiczny.

Oddziałuj ˛a one na obwody obejmuj ˛ace ciało migdałowate w odpo-

wiedzi na bodziec strachowy. Maj ˛a te˙z znaczenie CRF i noradrenali-

na. Mo˙zna stosowa´c leki moduluj ˛ace odpowied´z organizmu na stres

przez wpływ na te układy NT.

2. Wspó≥czesne leki anksjolityczne

Benzodiazepiny to najwa˙zniejsze leki, s ˛a czynnikami wpływaj ˛acymi

na układ GABA-ergiczny. Inne zwi ˛azki to agoni´sci receptorów sero-

toninergicznych 5-HT1A, selektywne inhibitory wychwytu zwrotne-

go serotoniny (SSRI) lub serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Mniej-

sze znaczenie w terapii maj ˛aligandy podjednostek

a

2

d

kanałów wap-

niowych typu N i P/Q.

2.1. Benzodiazepiny

S ˛aagonistami receptora GABAA, który ma dwie podjednostki

b

, jed-

n ˛a

g

i dwie

a

. Te białka wyst˛epuj ˛a w postaci ró˙znych izoform. Dla

działania anksjolitycznego i nasennego bardzo wa˙zn ˛a rol˛e maj ˛a rol˛e

podjednostki

a

. Wiadomo z bada´n, ˙ze benzodiazepiny o du˙zym po-

winowactwie do

a

-1 wykazuj ˛a najsilniejsze działanie nasenne.

Nie wykazuj ˛a pełnej selektywno´sci. Mog ˛a mie´c wi˛eksze lub

mniejsze powinowactwo do

a

-1, ale wi ˛a˙z ˛ate˙z inne podjednostki. GA-

BAA to receptory postsynaptyczne, działaj ˛ace jako kanał chlorkowy.

Zwi ˛azanie leku powoduje nasilenie wi ˛azania naturalnego przeka´zni-

ka, dlatego s ˛a najlepiej tolerowane z leków psychotropowych. Do-

chodzi do wzrostu cz˛estotliwo´sci otwierania kanału chlorkowego
Działanie benzodiazepin

– uspokajaj ˛aco-przeciwl˛ekowe: alprazolam, oksazepam, diazepam,

temazepam, medazepam, klorazepat

– nasenne: triazolam, estazolam, midazolam, flunitrazepam

– przeciwdrgawkowe: diazepam, klonazepam, klobazam

– miorelaksacyjne: diazepam, chlordiazepoksyd przez silne dzia-

łanie na receptory w rdzeniu kr˛egowym i mó˙zd˙zku. W zaburze-

niach l˛ekowych wyst˛epuje zwi˛ekszone napi˛ecie mi˛e´sni.

Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym1 bardzo dobrze wchłania-

j ˛asi˛e z przewodu pokarmowego (100% biodost˛epno´s´c), co warunkuje

ich dobre i silne działanie. We krwi ł ˛acz ˛asi˛e znacznie z białkami (po-

wy˙zej 80%), co ma skutki w interakcjach z innymi lekami (mog ˛a je

wypiera´c). S ˛a metabolizowane z w ˛atrobie z utworzeniem aktywnych

metabolitów. Maj ˛a one bardzo długi czas biologicznego półtrwania i

kumuluj ˛a si˛e w organizmie. Mówi si˛e o lekach długo działaj ˛acych,

kumuluj ˛acych si˛e. Alprezolan jest metabolizowany do zwi ˛azków o

krótszym okresie półtrwania, a lorazepam do nieaktywnych metabo-

litów. Benzodiazepiny działaj ˛a przez swoje aktywne metabolity.

Benzodiazepiny s ˛a bardzo lipofilne. Przez to zarówno zwi ˛azki

macierzyste jak metabolity bardzo szybko penetruj ˛a do OUN. Efekt

terapeutyczny jest bardzo szybki (najszybszy spo´sród wszystkich le-

ków przeciwl˛ekowych), dlatego s ˛a wskazane w l˛ekach panicznych.

Po przenikni˛eciu do OUN ulegaj ˛a redystrybucji, co ko´nczy efekt

działania psychotropowego. Przechodz ˛a na obwód do tkanek o obj˛e-

to´sci wi˛ekszej od OUN, czyli mi˛e´sni i tkanki tłuszczowej. Wydalanie

zachodzi w postaci koniugatów z kwasem glukuronowym.

Wszystkie BZD s ˛a w jakim´s stopniu metabolizowane. Kloraze-

pat to prolek, jedyny przedstawiciel benzodiazepin nieaktywny ja-

ko zwi ˛azek macierzysty. Bardzo wa˙znym metabolitem wspólnym dla

wielu benzodiazepin jest desmetylodiazepam. Oksazepam jest stoso-

wany jako lek, ale jest te˙z wa˙znym metabolitem BZD. Długo działa-

j ˛ace preparaty maj ˛a dłu˙zsze ´scie˙zki metabolizmu, a krótko działaj ˛ace

maj ˛a krótkie.

Benzodiazepiny jako leki przeciwl˛ekowe: alprazopam, chlordia-

zepoksyd, diazepam, klorazepat, lorazepam, medazepam, oksaze-

pam, temazepam.

Wa˙zna jest ich du˙za siła działania i szybki efekt terapeutyczny.

Wskazania:

– zaburzenia l˛ekowe uogólnione, zespół l˛eku napadowego

– l˛ek w chorobach nowotworowych, w zespole napi˛ecia przedmie-

si ˛aczkowego

– wzmo˙zona reaktywno´s´c układu wegetatywnego w chorobach

psychosomatycznych: choroba wie´ncowa, nadci´snienie t˛etnicze,

choroba wrzodowa ˙zoł ˛adka i dwunastnicy, zespół jelita dra˙zliwe-

go, dychawica oskrzelowa

– alkoholowe zespoły abstynencyjne (w trakcie terapii BZD nie

mo˙zna spo˙zywa´c alkoholu)

Działania niepo˙z ˛adane. Senno´s´c, upo´sledzenie refleksu, amnezja

nast˛epcza. U osób starszych mog ˛a wyst ˛api´c objawy splatania. Kosz-

mary senne, zaburzenia koordynacji ruchowej, przyrost masy ciała.

Spadek ci´snienia t˛etniczego i tachykardia przy podaniu diazepamu

do˙zylnie 5-10 mg, u osób starszych mog ˛a wyst ˛api´c równie˙z po po-

daniu doustnym. Wa˙zny jest rozwój tolerancji na działanie anksjoli-

tyczne (psychoterapia jest bardzo wa˙zna w terapii). Uzale˙znienie psy-

chiczne i w mniejszym stopniu fizyczne wyst˛epuje po 2-3 miesi ˛acach

stosowania.

Objawy odstawienia: obni˙zenie nastroju, dra˙zliwo´s´c, l˛ek, bez-

senno´s´c, czyli objawy przeciwne do działania danego leku. Oprócz

1

diazepam jest podawany do˙zylnie w leczeniu padaczki

KS

1

tego wyst˛epuj ˛a wzmo˙zona potliwo´s´c, dr˙zenie mi˛e´sniowe, zaburze-

nia ˙zoł ˛adkowo-jelitowe i zaburzenia OUN: omamy, depresja, skurcze

mi˛e´sni, napady l˛eku panicznego, delirium, zaburzenia koordynacji ru-

chowej.
Podział ze wzgl˛edu na czas działania. Leki długo-działaj ˛ace (czas

całkowity ponad 24 godziny) to diazepam, chlordiazepoksyd, klo-

razepat. Leki ´srednio-działaj ˛ace (do 24 godzin): alprazolam, loraze-

pam, oksazepam i temazepam.

W przypadku bezsenno´sci stosuje si˛e zwi ˛azki krótko działaj ˛ace,

a w l˛eku długo lub ´srednio-długo działaj ˛ace.
Interakcje. Benzodiazepiny nie wpływaj ˛a istotnie na aktywno´s´c

metaboliczn ˛a w ˛atroby. 1) Antybiotyki makrolidowe, ketokonazol,

doustne ´srodki antykoncepcyjne wzrost st˛e˙zenia BZD przez hamowa-

nie metabolizmu w ˛atrobowego (wzrost st˛e˙zenia zwi ˛azku macierzy-

stego). 2) Palenie tytoniu zmniejszenie st˛e˙zenia BZD. 3) L˛eki prze-

ciwhistaminowe i przeciwpadaczkowe powoduj ˛a nasilenie działania

BZD (współdziałanie z układem histaminergicznym). 4) BZD nasi-

laj ˛a działanie depresyjne alkoholu na OUN. Poł ˛aczenie to jest bar-

dzo niebezpieczne. Objawy to zaburzenia ´swiadomo´sci do ´spi ˛acz-

ki wł ˛acznie, niewydolno´s´c kr ˛a˙zeniowo-oddechowa, zniesienie odru-

chów, bezdech. Stosunkowo cz˛estym w próbach samobójczych jest

poł ˛aczenie alkoholu i benzodiazepin.

Antidotum w przypadku zatrucia benzodiazepinami jest flumaze-

nil (bloker receptorów GABA-ergicznych)
Benzodiazepiny a ci ˛a˙za. 1) Do kategorii C zalicza si˛e medazepam,

oksazepam; 2) do kategorii D: alprazolam, chlordiazepoksyd, diaze-

pam, lorazepam; 3) do kategorii X temazepam.

W I trymestrze ci ˛a˙zy maj ˛a działanie tereatogenne (rozszczep

warg i podniebienia). W III trymestrze ci ˛a˙zy mog ˛a powodowa´c u

noworodków dra˙zliwo´s´c i nadpobudliwo´s´c. Podanie przed porodem

powoduje u noworodków zaburzenia oddychania, hipotoni˛e, upo´sle-

dzenie kr ˛a˙zenia, hiperbilirubinemi˛e. W czasie stosowania nie nale˙zy

karmi´c piersi ˛a.

2.2. Buspiron

Nale˙zy do cz˛e´sciowych agonistów receptorów 5-HT1A. Preparaty

buspironu to Buxal, Mabuson czy Spamilan. Inne zwi ˛azki tej grupy:

isapiron, gepiron, flezinoksan nie s ˛a jeszcze dost˛epne w Polsce.
Wskazania:

– l˛ek uogólniony o umiarkowanym nasileniu,

– stany niepokoju i napi˛ecia z objawami somatycznymi i wegeta-

tywnymi

– dla poprawy skuteczno´sci SSRI w depresji

Buspiron jest lekiem działaj ˛acym słabo i pó´zno. Efekt przeciwl˛e-

kowy wyst˛epuje dopiero po 1-3 tygodniach terapii.
Mechanizm działania . W l˛eku jest nadmiar serotoniny, zacho-

dzi down-regulation autoreceptorów somatodendrytycznych 5HT1A

(zlokalizowane w j ˛adrach szwu) i osłabienie działania endogennego

neuroprzeka´znika. Buspiron działa jak cz˛e´sciowy agonista tych re-

ceptorów, konkuruj ˛ac z serotonin ˛a, a działa bardzo słabo stymuluj ˛aco

w warunkach wysokiego st˛e˙zenia endogennego 5-HT. Po wielokrot-

nym podaniu powoduje sensytyzacj˛e receptorów i osłabia uwalnianie

5HT, przez co hamuje działanie 5HT na ciało migdałowate. Buspiron

słabo stymuluje receptory postsynaptyczne, ale ten mechanizm nie

ma du˙zego znaczenia. Najwa˙zniejsze s ˛a zmiany adaptacyjne autore-

ceptora 5HT1A. Dlatego działa dopiero po długotrwałym podawaniu.

Buspiron ma kilka zalet: nie działa nasennie, nie wywołuje nad-

miernego uspokojenia i zaburze´n poznawczych, nie uzale˙znia ani nie

wywołuje tolerancji.
Działania niepo˙z ˛adane: bóle i zawroty głowy, szum w uszach, nud-

no´sci, pobudzenie i zaburzenia snu.

2.3. SSRI

Do tej grupy zalicza si˛e fluwoksamina, paroksetyna, citalopram, ser-

tralina i escitalopram. Uwa˙za si˛e, ˙ze działanie przeciwl˛ekowe jest

skutkiem działania przeciwdepresyjnego.
Wskazania:

– zespół l˛eku uogólnionego
– zespół l˛eku napadowego
– l˛ek społeczny
– zaburzenia obsesyjno-kompulsywne
– zaburzenia stresowe pourazowe

Na pocz ˛atku terapii SSRI podaje si˛e dodatkowo benzodiazepin˛e

lub buspiron. SSRI s ˛a elementem terapii powy˙zszych zaburze´n l˛eko-

wych.

Zalety: nie wywołuj ˛a nadmiernego uspokojenia, upo´sledzenia

sprawno´sci psychofizycznej, maj ˛a słabe objawy zespołu odstawienia

(bóle głowy, nudno´sci, dysforia, zaburzenia koordynacji ruchowej).

S ˛a ogólnie dobrze tolerowane.
Ci ˛a˙z ˛a. Kategoria C, mo˙zna stosowa´c w ci ˛a˙zy w przypadkach wy-

ra´znych wskaza´n. Nie nale˙zy karmi´c piersi ˛a w trakcie leczenia.
Działania niepo˙z ˛adane. Bóle głowy, zaburzenia snu, zaburzenia

funkcji seksualnych, sedacja. Zaburzenia gastryczne: nudno´sci, brak

apetytu, biegunki, wynikaj ˛a z udziału serotoniny w regulacji czyn-

no´sci układu pokarmowego. Objawy parkinsonowskie pojawiaj ˛a si˛e

bardzo rzadko, wi˛ec mo˙zna stosowa´c SSRI u osób z zespołem Parkin-

sona. Nie maj ˛a istotnego wpływu na układ kr ˛a˙zenia, dlatego choroby

układu kr ˛a˙zenia nie s ˛a przeciwwskazaniem do stosowania tej grupy

leków.

2.4. SNRI

W tej grupie wyró˙zniaj ˛a si˛e leki: wenlafaksyna (Efectin) i dulokse-

tyna (Cymbalta). S ˛a to leki pierwszego rzutu w terapii leku uogól-

nionego, l˛eku napadowego, fobii społecznych, zaburzenia stresowego

pourazowego i zaburze´n obsesyjno-kompulsywnych.

Po podaniu pierwszej dawki zwi˛eksza si˛e aktywno´s´c układu sero-

toninergicznego i noradrenergicznego. Pierwsza dawka terapeutycz-

nie nie daje klinicznych efektów. Te pojawiaj ˛a si˛e przy dłu˙zszym sto-

sowaniu leków.
Działania niepo˙z ˛adane. Nudno´sci, biegunka, zmniejszenie apety-

tu. Sedacja, zaburzenia funkcji seksualnych. Wzrost ci´snienia do 2

mmHg wyst˛epuj ˛acy dopiero przy wysokich dawkach leku. Nie zabu-

rzaj ˛a funkcji poznawczych.

2.5. Mirtazapina

Antagonista auto- (na neuronach noradrenergicznych) i heterorecep-

torów (na neuronach serotoninergicznych) presynaptycznych

a

-2.

Nasila przeka´znictwo NA i 5-HT. Lek drugiego rzutu w leku uogól-

nionym. Ma korzystny wpływ na bezsenno´s´c i na objawy l˛eku wkrót-

ce po rozpocz˛eciu leczenia. Preparat nosi nazw˛e Remeron.
Działania niepo˙z ˛adane. Sedacja, objawy grypopodobne, sucho´s´c

w jamie ustnej, hipotensja, zaparcia i wzmo˙zony apetyt. Wi˛ekszo´s´c

ust˛epuje w trakcie leczenia.

2.6. Trazodon

Antagonista receptorów 5-HT2A, inhibitor wychwytu zwrotnego 5-

HT. Lek drugiego rzutu w terapii l˛eku uogólnionego, bezsenno´sci.

Ma korzystny wpływ na bezsenno´s´c i objawy l˛eku wkrótce po rozpo-

cz˛eciu leczenia. Preparat Tritico, dawka dobowa 75-150 mg.

2

goo.gl/M6QqHf

Działania niepo˙z ˛adane. Senno´s´c, zm˛eczenie, bóle i zawroty głowy;

hipotensja, sucho´s´c w jamie ustnej. Rzadko powoduje priapizm2 lub

drgawki.

Nie zaburza funkcji poznawczych, nie ma wpływu na mas˛e ciała.

Przywraca fizjologiczny rytm snu

2.7. Inhibitory MAO typu A

Mechanizm polega na hamowaniu metabolizmu serotoniny, które po-

jawia si˛e ju˙z po pierwszych dawkach leku. Efekt przeciwl˛ekowy po-

jawia si˛e po wielokrotnym podaniu jako efekt zmian adaptacyjnych.
Moklobemid (preparaty Aurorix, Mobemid) to lek II rzutu w te-

rapii l˛eku napadowego, fobii społecznych, PTSD i OCD. Jest to lek

umiarkowanie silny przeciwl˛ekowy.
Działania niepo˙z ˛adane. Zaburzenia dyspeptyczne, nudno´sci, za-

parcia, sucho´s´c w jamie ustnej. Zawroty głowy i pobudzenie.

2.8. Hydroksyzyna

Działa przeciwl˛ekowo, słabo nasennie, przeciwbólowo, rozkurczo-

wo, przeciwwymiotnie. Nale˙zy do antagonistów histaminy. Efekt

cholinolityczny odpowiada za działanie rozkurczowe i przeciwwy-

miotne, ale ma konsekwencje w działaniach niepo˙z ˛adanych. Prepara-

ty: Atarax, Hydroxyzinum.
Wskazania:

– l˛ek uogólniony, niepokój, napi˛ecie przedmiesi ˛aczkowe, nadpobu-

dliwo´s´c u dzieci

– l˛ek w chorobach somatycznych, alkoholizm

– ´swi ˛ad na tle alergicznym (antyhistaminik)

– premedykacja w I okresie porodu (działanie uspokajaj ˛ace)

Działania niepo˙z ˛adane. Sucho´s´c ´sluzówek, senno´s´c, zaburzenia

akomodacji, tachykardia. Nasila działanie alkoholu. Ci ˛a˙za: katego-

ria C.

2.9. Nowe leki anksjolityczne

Ligandy podjednostki

a

2

d

zale˙znych od potencjału kanałów wap-

niowych. Hamuj ˛a uwalnianie glutaminianu w ciele migdałowatym i

korze mózgu.
Gabapentyna i pregabalina s ˛a zarejestrowane do terapii bólu

neuropatycznego, fibromialgii, padaczki, przy braku skuteczno´sci

SSRI/SNRI i benzodiazepin. Działaj ˛a przez układ glutamanergiczny.

3. Terapia

3.1. Zespó≥ lÍku uogólnionego (GAD)

I rzut: SSRI, SNRI, buspiron, BDZ. Benzodiazepiny głównie do-

ra´znie na pocz ˛atku terapii b ˛ad´z jako dodatek do terapii SSRI, SNRI

(dłu˙zsza terapia BZD niesie ryzyko uzale˙znienia i nadu˙zywania).

Efekt kliniczny po SSRI/SNRI pojawia si˛e po 6 miesi ˛acach lub pó´z-

niej.
II rzut: mirtazapina, trazodon, gabapentyna, TLPD, hydroksyzyna

3.2. LÍk napadowy

I rzut: SSRI, SNRI, BDZ
II rzut: inhibitory MAO

3.3. Fobie spo≥eczne:

I rzut: SSRI, SNRI, rzadko BDZ
II rzut: beta-adrenolityki + BDZ, inhibitory MAO, gabapentyna,

pregabalina

2

Priapizm - długotrwały, bolesny wzwód pr ˛acia

KS

3