Czynniki wpływające na działanie leków

Ten sam lek podawany dwóm pacjentom (ale także temu samemu

pacjentowi przy różnych okazjach) może powodować inny efekt

farmakologiczny. Taka zmienność odpowiedzi organizmu na dany lek

jest poważnym problemem w praktyce klinicznej, bowiem może

prowadzić z jednej strony do braku efektu terapeutycznego, z drugiej

do powstania niepożądanych działań ubocznych.

Przyczyny zmienności w odpowiedzi na dany lek można podzielić na:

•

farmakokinetyczne (spowodowane odmiennym stężeniem leku w

tkance docelowej wskutek różnic w procesach ADME)

•

farmakodynamiczne (spowodowane odmienną odpowiedzią

organizmu na takie same stężenia leku w tkance docelowej)

•

idiosynkratyczne (jeśli odpowiedź organizmu na dany lek jest

ilościowo nadmierna lub odmienna jakościowo z powodu różnych

mechanizmów, zwykle genetycznych)

Głównymi przyczynami różnic w odpowiedzi na dany lek są:

•

wiek

•

czynniki genetyczne

•

stan fizjologiczny organizmu (np. ciąża)

•

choroby (głównie nerek i wątroby)

•

interakcje pomiędzy lekami

Wiek

1. Wydalanie leków

•

funkcja nerek u noworodków w przeliczeniu na powierzchnię ciała

stanowi ok. 20% tej wartości dla dorosłych i w ciągu kilku miesięcy

powoli ulega zwiększeniu

•

od wieku 20 lat funkcja nerek ulega stopniowemu zmniejszeniu do

ok. 75% w wieku 50 lat i o 50% w wieku 75 lat

W związku z tym leki eliminowane przez nerki będą miały u osób

starszych dłuższy okres półtrwania, co może prowadzić do ich

kumulacji i działania toksycznego.

(należy pamiętać, że w wieku podeszłym synteza endogennej

kreatyniny również się obniża z powodu utraty masy mięśniowej,

więc jej stężenie w osoczu pozostawać może na tym samym

poziomie pomimo zmniejszenia funkcji nerek)

1

Wpływ wieku na czas półtrwania (w godzinach) różnych leków

wydalanych w postaci niezmienionej z moczem

(Reidenberg 1971,

„Renal function and drug action.” Saunders, Philadelphia)

Lek Noworodek

Dorosły Podeszły

Gentamycyna 10

2

4

Lit 120 24 48

Digoksyna 200

40

80

2. Metabolizm leków

•

niektóre, ważne z punktu widzenia metabolizmu enzymy mają

mniejszą aktywność u noworodków (oksydaza mikrosomalna,

glukoronylotransferaza, acetylotransferaza) a pełną aktywność

osiągają dopiero ok. 2 miesiąca życia. Prowadzić to może do

licznych niepożądanych efektów jak np.:

kernicterus (wypieranie bilirubiny z wiązania z białkami np.

przez sulfonamidy)

zespół „szarego noworodka” (zbyt wolne sprzęganie

chloramfenikolu z kw. glukuronowym)

bezdech po morfinie (osłabione sprzęganie do glukuronidu)

•

aktywność enzymów mikrosomalnych również słabnie powoli z

wiekiem, co prowadzić może do wzrostu okresu półtrwania

niektórych leków u osób starszych

Wpływ wieku na czas półtrwania (w godzinach) różnych leków głównie

metabolizowanych przez wątrobę

(Dollery 1991, „Therapeutic drugs.”

Churchill Livingstone, Edinburgh)

Lek Noworodek

Dorosły Podeszły

Diazepam 25-100

15-25

50-150

Sulfametoksypirydazyna 140

60

100

3. Różnice w budowie ciała

•

z wiekiem tkanka tłuszczowa zajmuje procentowo coraz więcej

miejsca w organizmie, co prowadzi do zmian w objętości

dystrybucji leków (zwiększa się V

d

leków rozpuszczalnych w

tłuszczach np. diazepamu; zmniejsza się V

d

leków polarnych np.

digoksyny)

2

4. Odmienna wrażliwość na leki

•

z powodu wielu różnych czynników (np. zmienionej odpowiedzi

organizmu na bodźce) to samo stężenie leku we krwi może

powodować inne efekty u osób młodych i starszych. Np.:

o leki hipotensyjne u osób starszych częściej powodują

hipotensję ortostatyczną niż u młodych

o benzodiazepiny u osób starszych mogą powodować raczej

niepokój niż sedację (reakcja paradoksalna)

Czynniki genetyczne (Farmakogenetyka)

Przedstawiając na osi poziomej stężenie leku w surowicy po określonym

czasie od jego podania, a na pionowej ilość osobników danej populacji,

otrzymamy dla większości leków krzywą rozkładu normalnego:

200 400

0

5

10

15

20

25

Ilo

ść

osobników

Stężenie w osoczu (µmol/l)

Stężenie salicylanu sodu po 3 godzinach od podania doustnego w

dawce 0,19 mmol/kg

(za: Evans & Clarke 1961 Brit Med Bull 17: 234-240)

Za zmienność tą w większości odpowiedzialne są czynniki fizjologiczne

wpływające na wchłanianie i eliminację leku (czynność motoryczna

przewodu pokarmowego, czynność nerek, pH moczu itp).

3

Jednak w przypadku niektórych leków krzywa ta przybiera inny kształt,

tak jak dzieje się to w przypadku izoniazydu:

0 20

30 40 50 60 70

10

0

5

10

15

20

25

Liczba osobników

Stężenie w osoczu (µmol/l)

Stężenie izoniazydu w osoczu 6 godzin po doustnym podaniu w

dawce 71 µmol/kg

(za: Evans et al. 1960 Brit Med J 2: 485-491)

W przeciwieństwie do salicylanu sodu krzywa stężenia izoniazydu w

osoczu układa się w kształcie krzywej bimodalnej:

•

u mniej więcej połowy populacji stężenie leku w osoczu nie

przekracza 20 µmol/l – mediana ok. 9 µmol/l

•

u drugiej połowy stężenie izoniazydu w osoczu przekracza

20 µmol/l a mediana wynosi ok. 30 µmol/l

Wyjaśnienie – eliminacja izoniazydu zachodzi przede wszystkim w

wyniku jego acetylacji przez enzym acetylotransferazę. Populacja

rasy białej zawiera mniej więcej jednakową liczbę osób szybko i wolno

acetylujących. Szybkość acetylacji zależy od obecności recesywnego

genu kodującego acetylotransferazę o niższej aktywności.

Zmienność w zakresie enzymu metabolizującego izoniazyd ma duże

znaczenie kliniczne, ponieważ u szybkich acetylatorów przeciętne dawki

mogą nie prowadzić do efektu klinicznego (eliminacji prątków gruźlicy) a

z kolei wolni acetylatorzy narażeni są na działania niepożądane leku.

4

Enzym acetylotransferaza jest odpowiedzialny również za metabolizm

innych leków, takich jak: hydralazyna, prokainamid czy sulfonamidy.

Duża część leków jest metabolizowana przy użyciu cytochromu P-450

odpowiedzialnego za reakcje oksydacji/redukcji (reakcje I fazy) licznych

substancji. Istnieje wiele typów cytochromu P-450 określanych jako

różne rodziny CYP:

P-450 Lek

metabolizowany

CYP1A1 teofilina

CYP1A2

kofeina, ondansetron, paracetamol, takryna, teofilina

CYP2A6 metoksyfluran

CYP2C8 taksol

CYP2C9 ibuprofen, kwas mefanemowy, fenytoina, tolbutamid,

warfaryna

CYP2C19 omeprazol

CYP2D6

klozapina, kodeina, debryzochina, metoprolol, TLPD

CYP2E1 alkohol,

enfluran,

halotan

CYP3A4/5 cyklosporyna, erytromycyna, etynyloestradiol, losartan,

lignokaina, midazolam, nifedypina, terfenadyna

(za: Pichard et al. (1995) Predictability of drug metabolism fromi in vitro

studies. W: Alvan G et al. (eds) COST B1 conference on variability and
specifity in drug metabolism. European Commission, Luxembourg, pp 45-56)

Szczególnie istotny jest polimorfizm oksydacji CYP2D6 oraz CYP3A.

Mutacje w genach kodujących cytochromy powodować mogą

wytwarzanie mniej aktywnych ich odmian co prowadzić może do

osłabienia metabolizmu niektórych leków.

Kolejnym enzymem, który jest przedmiotem polimorfizmu genetycznego

w populacji, jest osoczowa acetylocholinesteraza. Enzym ten

metabolizuje m.in. lek zwiotczający – suksametonium.

•

u większości populacji suksametonium jest szybko (minuty)

metabolizowane do sukcynylomonocholiny i choliny

•

część populacji (1 na 2000-3000 osób) posiada nietypowy wariant

enzymu o niskim powinowactwie do suksametonium, co powoduje,

że pacjent po zabiegu musi być sztucznie wentylowany nawet

przez godzinę, zanim wydali lek

5

Polimorfizm genetyczny jest odpowiedzialny także za zmienność

odpowiedzi na leki ze względu na populację. Np.:

•

ludzie rasy żółtej różnią się od białych sposobem metabolizmu

etanolu, co prowadzi do zwiększonych stężeń aldehydu octowego

(odpowiedzialnego za nieprzyjemne doznania) w osoczu

•

rasa żółta jest też bardziej wrażliwa od białej na działanie sercowo-

naczyniowe propranololu (ale też szybciej go metabolizuje),

podczas gdy rasa czarna wykazuje w tym względzie mniejszą

wrażliwość

Istnieje cały szereg innych genów i kodowanych przez nie enzymów,

których odmienne typy prowadzić mogą do różnic w odpowiedzi na

dany lek, lub do reakcji idiosynkratycznych jak np.:

•

metylotransferaza purynowa

•

katecholo-3-O-metylotransferaza (COMT)

i wiele innych.

Reakcje idiosynkratyczne

Jako reakcję idiosynkratyczną określamy nadmierną względem dawki

lub jakościowo odmienną odpowiedź na dany lek, która występuje u

niewielkiego odsetka populacji. Do idiosynkratycznych nie zalicza się

reakcji związanych z procesami immunologicznymi.

W większości przypadków za reakcje idiosynkratyczne odpowiedzialna

jest zmienność genetyczna (zwykle dotycząca enzymów

zaangażowanych w metabolizm danego leku).

•

chloramfenikol powoduje w 1:50 000 przypadków ciężką anemię

aplastyczną (mechanizm nie poznany do końca)

•

niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej prowadzić

może do hemolizy krwinek czerwonych po podaniu takich leków

jak sulfonamidy, leki przeciwmalaryczne, chloramfenikol,

fenacetyna i wielu innych

•

porfiria wątrobowa spowodowana jest niedoborem syntetazy

uroporfirynogenu I w wątrobie. Do ataku prowadzić może

zażycie takich leków jak sterydy, sulfonamidy, NLPZ, barbiturany

•

u niektórych osób podczas stosowania leków

przeciwpsychotycznych lub anestetyków wziewnych może dojść do

złośliwej hipertermii

6

Wpływ choroby na działanie leków

Zmieniona odpowiedź na lek podczas choroby najczęściej zachodzi

wskutek zmienionej farmakokinetyki:
o Absorpcja

upośledzenie wchłaniania (np. steatorrhoea w niewydolności

trzustki)

obrzęk błony śluzowej jelita (np. w niewydolności serca, zespole

nerczycowym)

o Dystrybucja

zmienione wiązanie z białkami (np. fenytoiny w przewlekłej

niewydolności nerek)

upośledzenie bariery krew-mózg (np. penicyliny w zap. opon

mózgowych)

o Metabolizm

marskość wątroby i nadciśnienie wątrobowe (upośledzony

metabolizm leków)

hypotermia

o Wydalanie

ostra lub przewlekła niewydolność nerek

W niektórych chorobach zmiany działania leków zachodzą wskutek

zmienionej farmakodynamiki:
o Receptory

miastenia gravis – przeciwciała niszczą własne receptory

nikotynowe ACh

rodzinna hipercholesterolemia – genetycznie

uwarunkowane zmienione receptory LDL

o Przekazywanie sygnałów

rodzinne przedwczesne dojrzewanie – mutacja w białku G

powoduje, że receptory są włączone nawet w nieobecności

hormonów

o Mechanizm nieznany

wzmożona wrażliwość na petydynę w niedoczynności

tarczycy

7