Slajd 1

Dobra praktyka laboratoryjna (GLP) i inne

systemy kontroli jakości

Rafał

Derlacz

Zakład Regulacji Metabolizmu, Wydział

Biologii, UW

rderlacz@biol.uw.edu.pl

rafal.derlacz@adamed.com.pl

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

GLP

(ang.

Good

Laboratory

Practice) ‐

Dobra Praktyka Laboratoryjna.

1970

‐‐ pojawił

się

pomysł

określenia zasad prowadzenia prac badawczych

1978/79

‐‐

ostateczne regulacje prawne wprowadzone przez FDA (

21CFR58

)

1981

‐‐

OECD

tworzy międzynarodowe standardy GLP

2003

‐‐ w Polsce Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 4 czerwca 2003 r

wprowadza GLP

CFR – (Code

Federal

Regulations) Kodeks Regulacji

Federalnych, Tytuł

21 –

żywność

i substancje

lecznicze

OECD – (Organization

for Economic

Co‐operation

and

Development) Organizacja Współpracy Gospodarczej

i Rozwoju

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

"...jest to system zapewnienia jakości badań, określający zasady organizacji jednostek

badawczych wykonujących nie‐kliniczne badania z zakresu bezpieczeństwa i zdrowia

człowieka i środowiska, w szczególności badania substancji i preparatów chemicznych

wymagane ustawą, i warunki, w jakich te badania są

planowane, przeprowadzane i

monitorowane, a ich wyniki są

zapisywane, przechowywane i podawane w

sprawozdaniu..."

GLP

(ang.

Good

Laboratory

Practice) ‐

Dobra Praktyka Laboratoryjna.

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

GLP

GMP

GCP

GHP

Good

Hygienic

Practice

‐

Dobra Praktyka Higieniczna

Good

Clinical

Practice

‐

Dobra Praktyka Higieniczna

Good

Agricultural

Practice

‐

dobra praktyka rolnicza

GAP

Good

Manufacturing

Practice

‐

Dobra Praktyka Wytwarzania

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Organizacja Współpracy Gospodarczej i Rozwoju (OECD).

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

5 czerwca 1947

r, Uniwersytet Harvarda

George

Marshall, sekretarz stanu USA

Plan Marshalla

(European

Recovery

Program) –

program

mający służyć

odbudowie gospodarek krajów Europy zachodniej po II wojnie światowej,

obejmował

pomoc w postaci surowców mineralnych, produktów żywnościowych,

kredytów i tak zwanych dóbr inwestycyjnych.

Marshall oferował

niemal identyczną

pomoc ZSRR

i jego sojusznikom, ale jego

program nie został

zaakceptowany. Plan pomocy był

realizowany przez 4 lata, do

czerwca 1952, a wiązało się

to z przekazaniem blisko 13 mld

dolarów

w postaci

pomocy technicznej i ekonomicznej, aby wesprzeć

odtworzenie gospodarek

krajów europejskich, które dołączyły do Organizacji Europejskiej Współpracy

Gospodarczej

(OEEC).

Plan Marshalla

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

16 kwietnia 1948 r

Organizacja Europejskiej Współpracy Gospodarczej (ang. Organization

for

European

Economic

Co‐operation, OEEC)

międzynarodowa organizacja, której celem było sprawne koordynowanie

funkcjonowania

planu Marshalla

i stabilizacji kursu walut po II Wojnie Światowej.

Członkami OECD zostało 16 państw uczestniczących w programie –

Austria, Belgia, Dania, Francja, Grecja, Holandia, Irlandia, Islandia, Luksemburg,

Norwegia, Portugalia, Szwajcaria, Szwecja, Turcja, Wielka Brytania i Włochy.

Ze strony amerykańskiej plan ten nadzorował

specjalny urząd pod

kierownictwem Paula G. Hoffmana.

Organizacja Europejskiej Współpracy Gospodarczej

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

14 grudnia 1960 r

Organizacja Współpracy Gospodarczej i Rozwoju

(Organization

for Economic

Co‐

operation

and

Development, OECD) –

organizacja międzynarodowa

o profilu

ekonomicznym

skupiająca 33 wysoko rozwinięte i demokratyczne państwa. Utworzona

na mocy Konwencji o Organizacji Współpracy Gospodarczej i Rozwoju

podpisanej przez

20 państw 14 grudnia

1960.

Siedzibą

OECD jest Château

de la Muette

w Paryżu.

Celem OECD jest pomoc dla państw członkowskich w osiągnięciu jak najwyższego

poziomu wzrostu gospodarczego i stopy życiowej obywateli. Do dorobku prawnego

OECD należą

różne umowy i kodeksy postępowania oraz zalecenia, rezolucje i

deklaracje –

instrumenty nieformalnego nacisku. Oprócz tego OECD wypracowuje

„reguły gry”

w międzynarodowych stosunkach gospodarczych, tzn. opracowuje i

wprowadza w życie wspólne zasady (wytyczne) i normy działania (standardy) w

poszczególnych dziedzinach gospodarki.

Organizacja Współpracy Gospodarczej i Rozwoju

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Państwa członkowskie

Państwa aspirujące do członkostwa (2007)

Państwa zaangażowane we współpracę

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

OECD rozpoczęła działalność

30 września 1961 r. na podstawie Konwencji Paryskiej

podpisanej 14 grudnia 1960 r.

Polska stała się

członkiem OECD z dniem 22 listopada 1996 r., kiedy to Instrument

ratyfikacji i przystąpienia RP do Konwencji o OECD został

złożony we francuskim

Ministerstwie Spraw Zagranicznych, będącym depozytariuszem tej Konwencji.

Obecnie OECD grupuje 30 państw:

Australia, Austria, Belgia, Czechy, Dania, Finlandia, Francja, Grecja, Hiszpania,

Holandia, Irlandia, Islandia, Japonia, Kanada, Republika Korei, Luksemburg, Meksyk,

Niemcy, Norwegia, Nowa Zelandia, Polska, Portugalia, Słowacja, Stany Zjednoczone,

Szwajcaria, Szwecja, Turcja, Węgry, Wielka Brytania i Włochy.

Organizacja Współpracy Gospodarczej i Rozwoju

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

To system zapewnienia wysokiej jakości badań

Celem zasad GLP jest promowanie jakości i wiarygodności uzyskiwanych wyników

badań, od momentu ich planowania, aż

po właściwe przechowywanie danych

źródłowych i sprawozdań, tak by możliwe było prześledzenie toku badania lub jego

całkowite odtworzenie.

Ogólne wymagania GLP

•

odpowiednio wyszkolony personel,

•

standardowe metody analityczne, walidacja metod

• plan częstotliwości pobierania prób, sposób ich pobierania,

• właściwa aparatura (regularnie sprawdzana i kalibrowana),

•

przechowywanie wyników badań,

• system zapisów, archiwizacja danych

GLP

(ang.

Good

Laboratory

Practice) ‐

Dobra Praktyka Laboratoryjna.

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Zadania systemu

GLP

•

System GLP

ma zapewnić, że otrzymane i przesłane dalej dane

są

prawdziwym odzwierciedleniem wyników uzyskanych

podczas badań

•

System GLP ma zapewnić, że przedstawiane dane

są

weryfikowalne, czyli można dokładnie powtórzyć

badanie

•

System GLP ma promować

międzynarodowe akceptowanie

uzyskiwanych wyników

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Misja systemu

GLP

•

Testowanie systemów badawczych, ich powtarzalności

•

Archiwizacja danych (każdego rodzaju)

•

Dostęp do urządzeń, materiałów i metodyki

•

Program zapewnienia jakości

•

Jasność

przedstawienia założeń

badania, protokół

badania

•

Raportowanie uzyskanych wyników

•

Standardowe procedury operacyjne (SOP)

•

Organizacja personelu i zarządzanie badaniami

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

•

GLP powinno mieć

zastosowanie podczas nie‐klinicznych

badań

bezpieczeństwa dla:

Produktów farmaceutycznych

Pestycydów

Kosmetyków

Konserwantów dodawanych do żywności

Konserwantów dodawanych do paszy

Chemii przemysłowej

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Rodzaje stosowanych testów

•

Określenie właściwości fizyko‐chemicznych wszelkich

badanych substancji (rozpuszczalność

itd.)

•

Badania toksykologiczne nowych substancji, których celem

jest ocena potencjalnych działań

niepożądanych u ludzi

•

Badania ekotoksyczności, których celem jest ocena wpływu

substancji chemicznych i biologicznych na środowisko

•

Badania ekologiczne, których celem jest ocena losów

substancji chemicznych w środowisku (przemieszczanie się,

biodegradacja, bioakumulacja)

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Standard Operating Procedures (SOP)

•

Procedury opisujące wszelkie działania podejmowane w

laboratorium

•

Definiujące jak korzystać

z protokołów badań

•

Często są

chronologicznym zapisem kolejnych działań

związanych z daną

aktywnością

•

Zostały sporządzone w celu ułatwienia pracy

•

Są

podstawowym elementem sprawdzanym podczas audytu

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

•

Standardowe inspekcje, czyszczenie, konserwacja, testowanie

kalibracja urządzeń.

•

Działania podejmowane w przypadku uszkodzenia urządzeń.

•

Metody analityczne

•

Zdefiniowanie tzw. danych surowych

•

Przetrzymywanie nagrań, zapisów, końcowych raportów

•

Składowanie, kompilowanie

oraz odzyskiwanie danych

Standard Operating Procedures (SOP)

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Walidacja urządzeń

•

Proces konieczny dla metod analitycznych.

•

Dane uzyskane z „wadliwych”

urządzeń

mogą

budzi różnego

typu zastrzeżenia.

•

Częstość

kalibracji, rewalidacji i testowania zależy od

urządzenia oraz stopnia jego

wykorzystania w laboratorium.

•

W każdym przypadku, gdy działanie urządzenia nie spełnia

kryteriów

“control limits”

przygotowywany raport musi zostać

zamknięty, a badanie przerwane

•

Brak możliwości usuwania danych z zapisu pracy urządzenia

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

•

Dane aparatury badawczej powinny zawierać:

‐‐

Nazwę

urządzenia oraz jego wytwórcę

‐‐

Model lub typ, co powinno ułatwić

identyfikację

‐‐

Numer seryjny

‐‐

Datę

dostarczenia urządzenia do laboratorium

‐‐

Instrukcję

obsługi dostarczoną

przez producenta

Walidacja urządzeń

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Certyfikaty materiałów (reagentów)

•

Chodzi o zapewnienie, że reagenty użyte w badaniach są

zgodne ze specyfikacją

podaną

w Standardowej Procedurze

Operacyjnej.

Data ważności.

•

Zakup i testowanie materiałów powinno być

wyszczególnione

w programie kontroli jakości.

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Reagenty

•

Wymagania:

‐‐

Odczynniki i rozpuszczalniki powinny być

oznakowane,

oryginalne opakowanie, albo nowe z dokładnym opisem

‐‐

Popsute lub przeterminowane odczynniki i rozpuszczalniki

powinno zostać

zutylizowane

‐‐

Opakowanie powinno zawierać

datę

otwarcia

‐‐

Powinny być

przechowywane w odpowiedniej temperaturze

‐‐

Powinny zawierać

datę

przydatności do użycia

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Kwalifikacje personelu

•

Dla każdego analityka powinny być

ustanowione specyficzne

procedury potwierdzające zadowalające odbycie szkolenia i

nabycia odpowiednich kompetencji.

•

Kwalifikacje powinny być

efektem edukacji, doświadczenia a

także dodatkowych szkoleń, jednak w każdym przypadku

powinny być

potwierdzone odpowiednim dokumentem

•

Ludzie odpowiedni do zajmowanych stanowisk, zakres

obowiązków przypisany do stanowiska, bazujący na

kompetencjach pracownika

•

Wymagania co do kwalifikacji mogą

się

zmieniać

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Certyfikaty Laboratorium

•

Standardowo są

nadawane przez zewnętrzne

agencje

•

Ocena powinna koncentrować

się

na:

‐‐

odpowiedniej przestrzeni do pracy

‐‐

wentylacji pomieszczeń

‐‐

systemie przechowywania próbek i odczynników

‐‐

czystości w laboratorium

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Transport próbek badawczych

•

Różny między laboratoriami

•

Musi być

utrzymana jednoznaczna i uniemożliwiająca

błędy procedura, pozwalająca na zachowanie ciągłości

między grupą

danych analitycznych a próbkami których

te dane dotyczą

– nie może dojść

do pomyłki

•

Oryginalne pochodzenie próbek badanych musi być

zapisane w sposób uniemożliwiający popełnienie

pomyłki, bezbłędne przypisanie danych analitycznych do

próbki

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Dokumentacja i utrzymywanie zapisów

wyników

•

Utrzymanie wszelkich danych z badania dostarcza pełnej

dokumentacji, która może być

wymagana w przypadku

sytuacji wymagających interwencji prawnej, wszelkie decyzje

muszą

być

podejmowane na podstawie oryginalnych

wyników, a nie na podstawie ich interpretacji

•

Ogólne wytyczne regulujące kwestię

utrzymywania danych

mówią

o konieczności ich zabezpieczenia na co najmniej pięć

lat

•

Czas przechowywania wyników badań

zależy od rodzaju

badania oraz laboratorium

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Podstawowe pytania dotyczące urządzeń

analitycznych

•

Do czego będzie wykorzystane urządzenie?

•

Czy urządzenie znajduje się

w zakresie specyfikacji, jaka

jest dostępność

danych?

•

Jeśli nie spełnia specyfikacji jak bardzo odbiega od niej?

•

Jeśli nie spełnia specyfikacji jakie działania powinny zostać

podjęte?

–

Kalibracja, konserwacja…. itd

•

Czy standardy użyte do testowania i kalibracji urządzenia

są

tożsame z międzynarodowymi normami standardów?

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

A co jeśli dane laboratorium nie

spełnia standardów Dobrej

Praktyki Laboratoryjnej?

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Dyskwalifikacja laboratorium

•

Zanim dana firma czy zakład doświadczy konsekwencji nie

spełnienia norm, musi dokładnie wyjaśnić

co jest przyczyną

dyskwalifikacji, na przykład powstaje raport po audycie

określający przyczyny dyskwalifikacji

•

FDA ogłasza zamiar wyłączenia danego laboratorium jako

miejsca kontynuowania badań

lub rozpoczynania nowych

badań

z powodu nie spełnienia założeń

GLP

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Potencjalne wykroczenia

/ naruszenia norm

•

Fałszowanie danych umożliwiających uzyskanie pozwolenia i

rejestrację

laboratorium w systemie GLP

•

Fałszowanie jakichkolwiek danych związanych z protokołami

badań…, ich elementami, zapisem surowych wyników, danymi

urządzeń

itd…

•

Nieprawidłowości w przygotowaniu, uzyskaniu lub przesłaniu

zapisanych danych, jeśli są

wymagane prawem

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Podstawy wykluczenia

•

Laboratorium nie spełnia jednej lub kilku regulacji prawnych

narzuconych przez system GLP

•

Gdy niespełnienie norm systemu GLP prowadzi do pojawienia

się

nieprawidłowości w zapisie danych, czyli innymi słowy

kiedy ma to wpływ na walidację

(prawidłowość) całego

badania

•

Ostrzeżenia lub odrzucenia we wcześniejszych badaniach nie

spowodowały poprawy, w zapewnieniu jakości w ramach

systemu GLP

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Następstwa niezgodności z normami

•

FDA wskazuje na następujące konsekwencje:

–

Członek komisji wysyła pisemną

sugestię

dyskwalifikacji

danego laboratorium

–

Zostaje zaplanowane, ogłoszone posiedzenie „regulatory”

dotyczące dyskwalifikacji danego laboratorium

–

Jeśli okaże się, że po ogłoszeniu takiego faktu dane

laboratorium jednak spełnia wymagania zostaje

przygotowane pismo wyjaśniające zakończenie

postępowania dyskwalifikującego

–

Jeśli cała procedura wszczęcia dyskwalifikacji nie naruszyła

integralności prowadzonych badań

mogą

być

one w

zależności od oceny sytuacji przez Komisję

prowadzone

dalej

Po dyskwalifikacji…

Jeśli Komisja stwierdzi niezgodności z wytycznymi GLP, dane

laboratorium otrzymuje raport z wyjaśnieniem dlaczego

utraciło statut GLP

•

Jeśli laboratorium nadal prowadzi różne badania po tym jak

zostało zdyskwalifikowane, wszystkie przeprowadzone

badania mogą

zostać

uznane za „nieakceptowalne”

•

Jeśli badanie zostanie uznane za „nieakceptowalne”,

wykonujące je laboratorium może próbować

wykazać, że brak

systemu GLP w danym momencie nie miał

wpływu na

realizację

badania

•

Raz wykluczone laboratorium może już

nigdy nie uzyskać

certyfikaty GLP

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

•

FDA może się

zwrócić

do federalnych lub lokalnych władz z

prośbą

o „wprowadzenie w życie”

informacji o dyskwalifikacji

•

Sponsor może zatrzymać

lub zawiesić

każde prowadzone w

laboratorium badanie

•

Sponsor powinien zostać

poinformowany przez FDA w ciągu

15 dni o daty dyskwalifikacji laboratorium oraz powinno mu

być

wyjaśnione co jest tego powodem

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Po dyskwalifikacji…

Przywrócenie systemu GLP

•

Laboratorium może ponownie uzyskać

status GLP i zostać

zaakceptowane do prowadzenia badań

nie‐klinicznych pod

„szyldem”

FDA jeśli Komisja będzie przekonana, że przyszłe

badania będą

prowadzone zgodnie z systemem GLP i że żadne

z prowadzonych badań

nie ucierpiało z powodu

dyskwalifikacji

•

Laboratorium które było wyłączone z systemu GLP musi złożyć

na piśmie wyjaśnienie dlaczego uważa, że powinno się

przywrócić

status GLP oraz podać

wszystkie działania jakie

zostały w tym celu podjęte

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

•

Komisja lub jej przedstawiciel przeprowadza inspekcję

laboratorium i podejmuje (lub nie) decyzję

o przywróceniu

systemu GLP

•

Jeśli dochodzi do przywrócenia statusu laboratorium GLP

Komisja jest zobowiązana do powiadomienia o tym fakcie

wszystkich, którzy wcześniej byli informowani o

dyskwalifikacji

Przywrócenie systemu GLP

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

‐

20 Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Derlacz

‐‐

Zak

ad Regulacji Metabolizmu UW

Document Outline