512

Nr 7–8

Anna M. Hawrot-Kawecka, Grzegorz P. Kawecki, Jan Duława

HIPERAMONEMIA TYPU II JAKO PRZYKŁAD CHOROBY

CYKLU MOCZNIKOWEGO

Z Kliniki Chorób Wewnętrznych i Metabolicznych Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach

Choroba trzewna

I. Lewy-Trenda i wsp.

D. Dybowska

Nowotworowa niedrożność jelita grubego

WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2006, LIX, 7–8

Niedobór transkarbamoilazy ornitynowej jest najczęstszą wrodzoną chorobą cyklu mocznikowego. Objawy kliniczne, takie jak senność,

wymioty, śpiączka i obrzęk mózgu, są związane z nagromadzeniem amoniaku w surowicy krwi. Hiperamonemia spowodowana mutacją

w obrębie genu transkarbamoilazy ornitynowej jest często brana pod uwagę przez pediatrów w diagnostyce różnicowej śpiączek, natomiast

bywa pomijana przez internistów, mimo że niedobór transkarbamoilazy ornitynowej jest trzecią co do częstości przyczyną śpiączki wątro-

bowej u dorosłych. Praca stanowi podsumowanie dotychczasowych badań oraz ich znaczenia w codziennej praktyce klinicznej. [Wiad Lek

2006; 59(7–8): 512–515]

Słowa kluczowe: hiperamonemia, niedobór transkarbamoilazy ornitynowej, cykl mocznikowy, śpiączka wątrobowa, wątroba.

Choroby cyklu mocznikowego należą do wrodzo-

nych schorzeń metabolicznych związanych z różnymi

defektami enzymatycznymi. Cechuje je triada objawów:

hiperamonemia, encefalopatia oraz zasadowica odde-

chowa. Pierwsze objawy kliniczne choroby pojawiają

się najczęściej w okresie noworodkowym, jednak wy-

stępują również późne postacie, które są przedmiotem

zainteresowań lekarzy internistów [1].

Najczęstszą chorobą spowodowaną zaburzeniami

cyklu mocznikowego jest hiperamonemia typu II, której

przyczyną jest niedobór transkarbamoilazy ornitynowej.

Ponieważ enzym ten katalizuje II etap cyklu moczni-

kowego, stąd określenie hiperamonemia typu II, w od-

różnieniu od hiperamonemii typu I będącej wynikiem

niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, enzymu

katalizującego I etap cyklu mocznikowego (ryc. 1).
Patomechanizm

U podłoża hiperamonemii typu II leży mutacja

w genie transkarbamoilazy ornitynowej, której efektem

jest niedobór tego enzymu. Transkarbamoilaza ornityno-

wa bierze udział w cyklu mocznikowym, katalizując prze-

kształcenie karbamoilofosforanu (związku powstającego

z amoniaku i dwutlenku węgla) i ornityny w cytrulinę.

W przypadku niedoboru enzymu dochodzi do nagro-

madzenia się amoniaku w organizmie i wystąpienia

objawów klinicznych hiperamonemii [1].
Zachorowalność

Częstotliwość występowania mutacji w obrębie

genu dla transkarbamoilazy ornitynowej, których efek-

tem jest hiperamonemia typu II, szacuje się na około

1 : 80 000 żywych urodzeń [3]. Jednak z uwagi na

występowanie późnych postaci choroby jest to prawdo-

podobnie liczba zaniżona. Inne źródła szacują częstość

występowania tego defektu metabolicznego nawet na

1 : 14 000 żywych urodzeń [4].
Postacie kliniczne

Mimo że gen transkarbamoilazy ornitynowej zlo-

kalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu X

(Xp21.1), chorobę tę zarówno u kobiet, jak i mężczyzn

cechuje różnorodność fenotypowa [5]. Postaci o wczes-

Ryc. 1. Schemat cyklu mocznikowego.

513

Nr 7–8

nym początku (okres noworodkowy) mają na ogół

ciężki przebieg, często zakończony zgonem. Postacie

o późnym początku mogą mieć przez wiele lat przebieg

bezobjawowy, przerywany okresowymi zaostrzeniami

choroby, które w niektórych przypadkach doprowadzają

do śpiączki i zgonu. Występowanie postaci o późnym

początku u mężczyzn tłumaczy się genetyczną hetero-

genicznością transkarbamoilazy ornitynowej, natomiast

fenotypowa zmienność u kobiet najprawdopodobniej

jest konsekwencją różnych proporcji hepatocytów

i enterocytów, w których stwierdza się prawidłowe allele,

do hepatocytów i enterocytów z allelami zmutowanymi

[6,7,8].
Objawy kliniczne
Postacie o wczesnym początku [9,10]

Dzieci dotknięte chorobą rodzą się w stanie ogólnym

dobrym, który jednak stopniowo pogarsza się, zwykle

w miarę upływu godzin i po rozpoczęciu karmienia

(piersią bądź mieszanką mleczną). Noworodek nie przyj-

muje jedzenia, staje się senny, postępuje stopniowa

utrata świadomości do śpiączki włącznie. Dołączają się

zaburzenia termoregulacji, drgawki i hiperwentylacja,

która jest przyczyną zasadowicy oddechowej. W trakcie

narastania obrzęku mózgu w miejsce hiperwentylacji roz-

wija się hipowentylacja, aż do zatrzymania oddechu [11].
Postacie o późnym początku (ujawniające się poza okre-

sem noworodkowym) [9,10]

Dzieci, którym udało się przeżyć okres noworodko-

wy, cechuje zmienność fenotypowa, w zależności od

liczby incydentów hiperamonemii. Obraz kliniczny może

być bezobjawowy, natomiast postacie skrajne cechują

znaczne ubytki neurologiczne, takie jak: opóźnienie

umysłowe, niedowłady, drgawki, ataksja, opóźnienie

wzrostu oraz postępująca encefalopatia [12]. Im później

pojawiają się objawy kliniczne, tym przebieg choroby

jest łagodniejszy, jednak w każdym przypadku znaczne-

go upośledzenia przemian cyklu mocznikowego istnieje

ryzyko wystąpienia śpiączki i zgonu. Kobiety będące

nosicielkami mutacji o łagodniejszym przebiegu często

skarżą się na niechęć do pokarmów bogatobiałkowych,

migrenopodobne bóle głowy, incydenty drażliwości i wy-

miotów, drgawek występujących po spożyciu większej

ilości białek [6,12]. U mężczyzn często brak objawów

prodromalnych, natomiast po wielu latach może dojść

do gwałtownego upośledzenia cyklu mocznikowego,

śpiączki i zgonu [13].
Badania laboratoryjne

Stwierdzenie prawidłowego stężenia amoniaku

(NH

3

) u nieprzytomnego chorego wyklucza niedobór

transkarbamoilazy ornitynowej jako przyczyny śpiączki.

Natomiast w okresie bezobjawowym u nosicieli mutacji

stężenie amoniaku może mieścić się w granicach normy

[11,14]. Za hiperamonemię uważa się stężenie NH

3

w surowicy przekraczające 80 umol/l (u noworodków

ponad 110 umol/l). Uzyskanie wiarygodnego wyniku

wymaga pobrania i przetransportowania materiału

w ściśle określony sposób. Próbkę krwi żylnej lub tęt-

niczej, pobraną w celu określenia stężenia amoniaku,

należy przetransportować do laboratorium na lodzie

i poddać natychmiastowej analizie. Osocze należy od-

wirować w ciągu 15 min od pobrania. Jeśli badania nie

można wykonać natychmiast, osocze należy zamrozić do

temperatury –70°C. Hemoliza i ekspozycja materiału na

temperaturę pokojową istotnie zawyżają wynik [4,14].

Diagnostykę niedoboru transkarbamoilazy ornitynowej

należy poszerzyć o aminogram surowicy i moczu oraz

oznaczenie stężenia kwasu orotowego w moczu, chociaż

obecnie wielu autorów skłania się ku oznaczaniu stężenia

orotydyny jako wskaźnika czulszego niż kwas orotowy

[15]. Aminogram wykazuje: znaczny wzrost w surowicy

stężeń glutaminianu i glutaminy (związki te powstają

m.in. z połączenia amoniaku z alfa-ketoglutaranem,

które jest jedną z dróg eliminacji amoniaku z organizmu)

oraz alaniny, prawidłowe stężenia ornityny (co wynika

m.in. z upośledzenia jej powstawania wskutek bloku

metabolicznego cyklu mocznikowego oraz konwersji

do glutaminy i proliny w innych cyklach przemian

metabolicznych), a także znacznie zmniejszone bądź

nieoznaczalne stężenia cytruliny i argininy [16]. Zwięk-

szone stężenia kwasu orotowego są skutkiem przekształ-

cania nadmiaru karbamoilofosforanu (zostaje on m.in.

przekształcany w kwas orotowy w cyklu powstawania

pirymidyn). Zwiększone stężenie kwasu orotowego

pozwala również odróżnić niedobór transkarbamoilazy

ornitynowej od innych zaburzeń cyklu mocznikowego

[15]. Należy jednak pamiętać, że w przypadku diety

eliminacyjnej i w niektórych okresach życia nosicieli

zmutowanego genu stężenie kwasu orotowego może

pozostawać w granicach normy.

Kolejnym badaniem laboratoryjnym umożliwiającym

rozpoznanie nosicielstwa zmutowanego genu transkarba-

moilazy ornitynowej jest test z allopurinolem, polegający

na podaniu badanemu odpowiedniej dawki allopurinolu

i oznaczeniu stężenia kwasu orotowego w 4 próbkach

moczu zbieranego w ciągu 24 godz. po podaniu leku.

Dawka allopurinolu wynosi: dla kobiet 300 mg, dla

dzieci 100 mg do 6 roku życia, a 200 mg powyżej 6 roku

życia. Pacjent 24 godziny przed badaniem nie powinien

spożywać produktów zawierających kofeinę i związki

benzoesanu, kakao, czekolady oraz herbaty. U kobiet

badanie należy przeprowadzić między 7 a 12 dobą od

ostatniej miesiączki. Aby uniknąć wyników fałszywie

ujemnych w przypadku poszukiwania nosicieli mutacji,

badanie należy wykonać u chorego przebywającego na

diecie zawierającej > 2,5 g białka/kg masy ciała/dobę.

Test rozpoczyna się rano opróżnieniem pęcherza moczo-

wego i pobraniem pierwszej próbki moczu. Następnie

chory zażywa lek i rozpoczyna się dobowa zbiórka mo-

czu w odstępach 6-godzinnych; objętość pojedynczych

Hiperamonemia

514

Nr 7–8

A. Hawrot-Kawecka i wsp.

próbek wynosi około 10 ml. Za wynik pozytywny uznaje

się stężenie kwasu orotowego powyżej 12 mmol/mol kre-

atyniny [17], choć w piśmiennictwie podaje się również

inne wartości. Negatywny wynik testu z allopurinolem

nie wyklucza nosicielstwa mutacji [4].
Pozostałe testy diagnostyczne

Najpewniejszym sposobem potwierdzenia hiperamo-

nemii typu II jest wykrycie mutacji w obrębie genu dla

transkarbamoilazy ornitynowej. Diagnostykę utrudnia

fakt, że wiele mutacji w obrębie tego genu to mutacje

występujące de novo. W badaniach genetycznych wyko-

rzystuje się DNA z leukocytów krwi obwodowej i z fi-

broblastów skóry [5]. Pamiętać należy jednak o tym, że

nawet niestwierdzenie mutacji w komórkach somatycz-

nych nie wyklucza możliwości występowania mozaicy-

zmu gonadalnego i związanej z tym mutacji germinalnej,

co w znacznym stopniu utrudnia poradnictwo genetyczne

dla rodzin osób dotkniętych objawową hiperamonemią

typu II [18]. Istnieje również możliwość poszerzenia

diagnostyki o oznaczanie aktywności enzymu w tkance

wątrobowej pobranej w czasie biopsji [14].
Leczenie chorego w ostrym stanie

W 2001 r. opublikowany został konsensus za-

wierający m.in. wytyczne w sprawie postępowania

w stanie ostrym u chorych z hiperamonemią typu II.

Ustalenia objęły wprawdzie leczenie noworodków, są

one jednak wykorzystywane także w leczeniu chorych

dorosłych.

Przed przetransportowaniem chorego do ośrodka spe-

cjalistycznego należy go zaintubować, założyć cewnik

do żyły centralnej oraz rozpocząć podawanie roztworów

glukozy. Nie wolno podawać białka, a dostarczanie ka-

lorii należy zapewnić podając dożylnie glukozę i lipidy.

Podaż związków energetycznych ma na celu zahamowa-

nie katabolizmu głównie białek. Wskazane jest przywró-

cenie podaży białek w pożywieniu przed upływem 48

godz., gdyż niedobór niezbędnych aminokwasów sprzyja

wzmożonemu katabolizmowi białek i powstawaniu

amoniaku. Prawidłowe nawodnienie chorego jest ważne

w utrzymaniu czynności nerek, co odgrywa kluczową

rolę w dalszej terapii i procesie zdrowienia. Chorzy

mogący przyjmować pokarmy doustnie powinni otrzy-

mywać specjalne mieszanki bezbiałkowe (w Polsce

dostępna jest mieszanka Basic-p, producent Milupa).

Zwiększone stężenie amoniaku u chorego z objawami

klinicznymi jest wskazaniem do dializoterapii. Metodą

z wyboru jest hemodializa. Jeśli jej przeprowadzenie

jest niemożliwe, można wykonać hemofiltrację lub

skorzystać z innych form dializoterapii. Skuteczność

dializy maleje, gdy stężenie amoniaku spada poniżej

200 umol/L.

Brak ustaleń dotyczących rozpoczęcia terapii far-

makologicznej w przypadku zwiększonego stężenia

amoniaku u chorego bez objawów klinicznych. Nato-

miast w razie wystąpienia objawów należy rozpocząć

podawanie dożylne leków zmniejszających stężenie

amoniaku. Zaleca się dawkę uderzeniową 600 mg/kg

m.c. chlorowodorku L-argininy, 250 mg/kg m.c. ben-

zoesanu sodu i 250 mg/kg m.c. fenylooctanu sodu

(w Polsce dostępny jest preparat Ammonaps, producent

Orphan Europe; jest to fenylomaślan sodu, ulegający

przekształceniu w wątrobie do fenylooctanu sodu)

w 10% roztworze dekstrozy w dawce 25–35 ml/kg

w czasie 90 min. Następnie we wlewie ciągłym przez 24

godz. należy podawać 250 mg/kg m.c. chlorowodorku

L-argininy, 250 mg/kg m.c. benzoesanu sodu i 250 mg/kg

m.c. fenylooctanu sodu. Ze względu na dużą toksyczność

leku należy monitorować jego stężenie w surowicy.

Powtórzenie dawki uderzeniowej w ciągu 24 godz. jest

dopuszczalne jedynie w razie utrzymywania się ostrych

objawów u chorych dializowanych. W przypadku braku

możliwości monitorowania stężenia leku powtórzenie

dawki uderzeniowej w ciągu 24 godz. jest dopuszczalne

jedynie w wyjątkowych sytuacjach klinicznych, kiedy

korzyści z podania leku mogą zdecydowanie przewyż-

szyć ryzyko związane z leczeniem [14,19].
Postępowanie w okresie międzynapadowym

Po incydencie hiperamonemii terapię należy konty-

nuować lekami obniżającymi stężenie amoniaku w su-

rowicy. Podaje się je doustnie, 4 razy dziennie, w trakcie

posiłków, aby zmaksymalizować efekt ich działania.

Dawkowanie wymaga indywidualnego ustalenia, za-

leżnie od wieku chorego, aktywności transkarbamoilazy

ornitynowej, stosowanej diety i wielu innych czynników.

Jak dotąd, nie oceniano bezpieczeństwa stosowania tych

leków u ciężarnych, dlatego ich użycie w tym okresie

każdorazowo należy rozważyć indywidualnie.

Indywidualnie dobiera się również dopuszczalną

ilość spożywanych białek. Początkowo podaż białka

powinna wahać się w granicach 1,0–1,5 g białka /kg m.c.,

w tym 50% powinny stanowić niezbędne aminokwasy.

Wskazane jest podawanie na początku leczenia specjal-

nie opracowanych mieszanek z odpowiednią zawartością

wszystkich elementów odżywczych w zalecanych pro-

porcjach (w Polsce zarejestrowane są mieszanki dla dzie-

ci i dorosłych: UCD1 i UCD2). Dietę można stopniowo

rozszerzać, kontrolując stężenia amoniaku i glutaminy

(jej stężenie nie powinno być mniejsze niż 1000 umol/

/L). Poszerzona dieta na ogół nigdy nie zawiera zgodnej

z normami ilości spożywanych białek, jednak większość

pacjentów osiąga prawidłowy wzrost i nie wykazuje

objawów niedoboru białka. Ważne jest uzupełnianie

diety odpowiednimi witaminami i minerałami. Stan

odżywienia chorych trzeba kontrolować.

U chorych z ostrymi objawami hiperamonemii ty-

pu II, szczególnie u homozygot płci męskiej oraz u cho-

rych z nawracającymi, mimo optymalnego leczenia,

epizodami hiperamonemii, zaleca się rozważenie trans-

plantacji wątroby. Decyzji o transplantacji nie należy

515

Nr 7–8

Hiperamonemia

odwlekać, stanowi bowiem szansę wszczęcia u chorego

skutecznej terapii genowej, a ponadto zapobiega powi-

kłaniom ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz

zapewnia poprawę jakości życia [14,19].
Podsumowanie

Diagnostyka i leczenie niedoboru transkarbamoila-

zy ornitynowej jest zadaniem trudnym, wymagającym

doświadczenia lekarza oraz odpowiedniego zaplecza

laboratoryjnego. Podstawowa znajomość patomecha-

nizmów i sposobów leczenia tej choroby, szczególnie

przez lekarzy internistów, ginekologów i neonatologów,

niezajmujących się na co dzień schorzeniami metabo-

licznymi, pozwoli na wystarczająco wczesne podejrzenie

hiperamonemii typu II oraz skierowanie chorego do

odpowiedniego ośrodka specjalistycznego, bowiem tylko

leczenie w wyspecjalizowanym ośrodku stwarza szansę

na przeżycie, powrót do zdrowia i rehabilitację .

Piśmiennictwo

[1] Mian AI, Lee B. Urea cycle disorders. W: NORD Guide to Rare Disorders. Lippincott Williams and Wilkins 2001, 505–506. [2] Rodwell VW. Katabolizm

białek i azotu aminokwasów. W: Biochemia Harpera. Red. Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 1994,

344–356. [3] Nagata N, Matsuda I, Oyanagi K. Estimated frequency of urea cycle enzymopathies in Japan. Am J Med Genet 1991; 39: 228–229. [4] Zschocke J,

Hoffmann, Georg F. Vademecum metabolicum. Manual of metabolic paediatrics. 16, Milupa Schattauer 1999, 32–33. [5] Grompe M, Caskey C, Fenwick RG. Im-

proved molecular diagnostics for ornithine transcarbamylase deficiency.Am J Hum Genet 1991; 48: 212–222. [6] Gaspari R, Arcangeli A, Mensi D, Wismayer DS,

Tartaglione T, Antuzzi D, Conti G, Proietti R. Late – onset presentation of ornithine transcarbamylase deficiency in a young woman with hyperammonemic coma.

Ann Emerg Med 2003; 41: 104–109. [7] Arranz JA, Riudor E, Rodes M, Roig M, Climent C, Rubio V, Sentis M, Burlina A. Optimization of allopurinol challenge:

sample purification, protein intake control, and the use of orotidine response as a discriminative variable improve performance of the test for diagnosing ornithine

carbamoyltransferase deficiency. Clin Chem 1999; 45(7): 995–1001. [8] Arn PH, Hauser ER, Thomas GH, Herman G, Hess D, Brusilow SW. Hyperammonemia in

women with a mutation at the ornithine carbamoyltransferase locus: a cause of postpartum coma. N Engl J Med 1990; 322: 1652–1655. [9] McCullough BA, Yudkoff M,

Batshaw ML, Wilson JM, Raper SE, Tuchman M. Genotype spectrum of ornithine transcarbamylase deficiency: correlation with the clinical and biochemical

phenotype. Am J Med Genet 2000; 93(4): 313–319. [10] Tuchman M, McCullough BA, Yudkoff M. The molecular basis of ornithine transcarbamylase deficiency.

Eur J Pediatr 2000; 159(suppl 3): S196–198.

[11] Summar M. Current strategies for the management of neonatal urea cycle disorders. J Pediatr 2001; 138: S30–S39. [12] Maestri NE, Brusilow SW, Clissold DB,

Bassett SS. Long-term treatment of girls with ornithine transcarbamylase deficiency. N Engl J Med 1996; 335: 855–859. [13] Rohininath T, Costello DJ,

Lynch T, Monavari A, Tuchman M, Treacy EP. Fatal presentation of ornithine transcarbamylase deficiency in a 62-year-old man and family studies. J Inherit

Metab Dis 2004; 27(2): 285–288. [14] The Urea Cycle Disorders Conference group. Consensus statement from a conference for the management of patients

with urea cycle disorders. J Pediatr 2001; 138(1 suppl): S1–5. [15] Rowe PC, Newman SL, Brusilow SW. Natural history of symptomatic partial ornithine trans-

carbamylase deficiency. N Engl J Med 1986; 314: 514–517. [16] Levin B, Abraham JM, Oberholzer VG, Burgess EA. Hyperammonaemia: a deficiency of liver

ornithine transcarbamylase; occurence in mother and child. Arch Dis Child 1969; 44: 152–161. [17] Arranz JA, Riudor E, Rodes M, Roig M, Climent C, Rubio V,

Sentis M, Burlina A. Optimalization of allopurinol challenge: sample purification, protein intake control, and the use of orotidine response as a discriminative

variable improve performance of the test for diagnosing ornithine carbamoyltransferase deficiency. Clin Chem 1999; 45: 995–1001. [18] Bowling F, McGown I,

McGill J, Cowley D, Tuchman M. Maternal gonadal mosaicism causing ornithine transcarbamylase deficincy. Am J Med Gen 1999; 85(5): 452–454. [19] Summar M.

Current strategies for the management of neonatal urea cycle disorders. J Pediatr 2001; 138(1 suppl): S30–39.

Adres autorów: Anna Hawrot-Kawecka, Klinika Chorób Wewnętrznych i Metabolicznych, ul. Ziołowa 45, 40-635 Katowice, tel./fax [phone], e-mail:

[e-mail]

A. Hawrot-Kawecka, G. Kawecki, J. Duława,

HYPERAMMONEMIA TYPE II AS AN EXAMPLE OF UREA CYCLE DISORDER

Summary

Ornithine transcarbamylase deficiency is the most common inherited urea cycle disorder. Its clinical manifestations as lethargy, vomites,

coma and cerebral edema are the effect of the higher concentration of the ammonia in plasma. Hyperammonemia, caused by mutation in or-

nithine transcarbamylase gene, is often considered as a reason of coma by pediatricians but skipped by internist, although it is the third reason

of hepatic coma in adults. This article is the recapitulation of published studies and their implication on everyday clinical practice.

Key words: hyperammonemia, ornithine transcarbamylase deficiency, urea cycle, hepatic coma, liver.