512

Nr 7–8

Anna M. Hawrot-Kawecka, Grzegorz P. Kawecki, Jan Duława

HIPERAMONEMIA  TYPU  II  JAKO  PRZYKŁAD  CHOROBY   

CYKLU  MOCZNIKOWEGO

Z Kliniki Chorób Wewnętrznych i Metabolicznych Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach

Choroba trzewna

I. Lewy-Trenda i wsp.

D. Dybowska

Nowotworowa niedrożność jelita grubego

WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2006, LIX, 7–8

Niedobór transkarbamoilazy ornitynowej jest najczęstszą wrodzoną chorobą cyklu mocznikowego. Objawy kliniczne, takie jak senność, 

wymioty, śpiączka i obrzęk mózgu, są związane z nagromadzeniem amoniaku w surowicy krwi. Hiperamonemia spowodowana mutacją  

w obrębie genu transkarbamoilazy ornitynowej jest często brana pod uwagę przez pediatrów w diagnostyce różnicowej śpiączek, natomiast 

bywa pomijana przez internistów, mimo że niedobór transkarbamoilazy ornitynowej jest trzecią co do częstości przyczyną śpiączki wątro-

bowej u dorosłych. Praca stanowi podsumowanie dotychczasowych badań oraz ich znaczenia w codziennej praktyce klinicznej. [Wiad Lek 

2006; 59(7–8): 512–515]

Słowa kluczowe: hiperamonemia, niedobór transkarbamoilazy ornitynowej, cykl mocznikowy, śpiączka wątrobowa, wątroba.

Choroby cyklu mocznikowego należą do wrodzo-

nych schorzeń metabolicznych związanych z różnymi 

defektami enzymatycznymi. Cechuje je triada objawów: 

hiperamonemia, encefalopatia oraz zasadowica odde-

chowa. Pierwsze objawy kliniczne choroby pojawiają 

się najczęściej w okresie noworodkowym, jednak wy-

stępują również późne postacie, które są przedmiotem 

zainteresowań lekarzy internistów [1]. 

Najczęstszą  chorobą  spowodowaną  zaburzeniami 

cyklu mocznikowego jest hiperamonemia typu II, której 

przyczyną jest niedobór transkarbamoilazy ornitynowej. 

Ponieważ enzym ten katalizuje II etap cyklu moczni-

kowego, stąd określenie hiperamonemia typu II, w od- 

różnieniu od hiperamonemii typu I będącej wynikiem 

niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, enzymu 

katalizującego I etap cyklu mocznikowego (ryc. 1). 
Patomechanizm

U  podłoża  hiperamonemii  typu  II  leży  mutacja  

w genie transkarbamoilazy ornitynowej, której efektem 

jest niedobór tego enzymu. Transkarbamoilaza ornityno-

wa bierze udział w cyklu mocznikowym, katalizując prze-

kształcenie karbamoilofosforanu (związku powstającego 

z amoniaku i dwutlenku węgla) i ornityny w cytrulinę.  

W przypadku niedoboru enzymu dochodzi do nagro-

madzenia  się  amoniaku  w  organizmie  i  wystąpienia 

objawów klinicznych hiperamonemii [1]. 
Zachorowalność

Częstotliwość  występowania  mutacji  w  obrębie 

genu dla transkarbamoilazy ornitynowej, których efek-

tem jest hiperamonemia typu II, szacuje się na około 

1  :  80  000  żywych  urodzeń  [3].  Jednak  z  uwagi  na 

występowanie późnych postaci choroby jest to prawdo-

podobnie liczba zaniżona. Inne źródła szacują częstość 

występowania tego defektu metabolicznego nawet na  

1 : 14 000 żywych urodzeń [4].
Postacie kliniczne

Mimo że gen transkarbamoilazy ornitynowej zlo-

kalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu X 

(Xp21.1), chorobę tę zarówno u kobiet, jak i mężczyzn 

cechuje różnorodność fenotypowa [5]. Postaci o wczes- 

Ryc. 1. Schemat cyklu mocznikowego.

513

Nr 7–8

nym  początku  (okres  noworodkowy)  mają  na  ogół 

ciężki przebieg, często zakończony zgonem. Postacie  

o późnym początku mogą mieć przez wiele lat przebieg 

bezobjawowy, przerywany okresowymi zaostrzeniami 

choroby, które w niektórych przypadkach doprowadzają 

do śpiączki i zgonu. Występowanie postaci o późnym 

początku u mężczyzn tłumaczy się genetyczną hetero-

genicznością transkarbamoilazy ornitynowej, natomiast 

fenotypowa zmienność u kobiet najprawdopodobniej 

jest  konsekwencją  różnych  proporcji  hepatocytów  

i enterocytów, w których stwierdza się prawidłowe allele, 

do hepatocytów i enterocytów z allelami zmutowanymi 

[6,7,8].
Objawy kliniczne
Postacie o wczesnym początku [9,10]

Dzieci dotknięte chorobą rodzą się w stanie ogólnym 

dobrym, który jednak stopniowo pogarsza się, zwykle  

w  miarę  upływu  godzin  i  po  rozpoczęciu  karmienia 

(piersią bądź mieszanką mleczną). Noworodek nie przyj- 

muje  jedzenia,  staje  się  senny,  postępuje  stopniowa 

utrata świadomości do śpiączki włącznie. Dołączają się 

zaburzenia termoregulacji, drgawki i hiperwentylacja, 

która jest przyczyną zasadowicy oddechowej. W trakcie 

narastania obrzęku mózgu w miejsce hiperwentylacji roz-

wija się hipowentylacja, aż do zatrzymania oddechu [11].
Postacie o późnym początku (ujawniające się poza okre-

sem noworodkowym) [9,10]

Dzieci, którym udało się przeżyć okres noworodko-

wy, cechuje zmienność fenotypowa, w zależności od 

liczby incydentów hiperamonemii. Obraz kliniczny może 

być bezobjawowy, natomiast postacie skrajne cechują 

znaczne  ubytki  neurologiczne,  takie  jak:  opóźnienie 

umysłowe,  niedowłady,  drgawki,  ataksja,  opóźnienie 

wzrostu oraz postępująca encefalopatia [12]. Im później 

pojawiają się objawy kliniczne, tym przebieg choroby 

jest łagodniejszy, jednak w każdym przypadku znaczne-

go upośledzenia przemian cyklu mocznikowego istnieje 

ryzyko wystąpienia śpiączki i zgonu. Kobiety będące 

nosicielkami mutacji o łagodniejszym przebiegu często 

skarżą się na niechęć do pokarmów bogatobiałkowych, 

migrenopodobne bóle głowy, incydenty drażliwości i wy-

miotów, drgawek występujących po spożyciu większej 

ilości białek [6,12]. U mężczyzn często brak objawów 

prodromalnych, natomiast po wielu latach może dojść 

do  gwałtownego  upośledzenia  cyklu  mocznikowego, 

śpiączki i zgonu [13].
Badania laboratoryjne

Stwierdzenie  prawidłowego  stężenia  amoniaku 

(NH

3

) u nieprzytomnego chorego wyklucza niedobór 

transkarbamoilazy ornitynowej jako przyczyny śpiączki. 

Natomiast w okresie bezobjawowym u nosicieli mutacji 

stężenie amoniaku może mieścić się w granicach normy 

[11,14].  Za  hiperamonemię  uważa  się  stężenie  NH

3

  

w surowicy przekraczające 80 umol/l (u noworodków 

ponad 110 umol/l). Uzyskanie wiarygodnego wyniku 

wymaga  pobrania  i przetransportowania  materiału  

w ściśle określony sposób. Próbkę krwi żylnej lub tęt-

niczej, pobraną w celu określenia stężenia amoniaku, 

należy  przetransportować  do  laboratorium  na  lodzie  

i poddać natychmiastowej analizie. Osocze należy od-

wirować w ciągu 15 min od pobrania. Jeśli badania nie 

można wykonać natychmiast, osocze należy zamrozić do 

temperatury –70°C. Hemoliza i ekspozycja materiału na 

temperaturę pokojową istotnie zawyżają wynik [4,14]. 

Diagnostykę niedoboru transkarbamoilazy ornitynowej 

należy poszerzyć o aminogram surowicy i moczu oraz 

oznaczenie stężenia kwasu orotowego w moczu, chociaż 

obecnie wielu autorów skłania się ku oznaczaniu stężenia 

orotydyny jako wskaźnika czulszego niż kwas orotowy 

[15]. Aminogram wykazuje: znaczny wzrost w surowicy 

stężeń glutaminianu i glutaminy (związki te powstają 

m.in.  z  połączenia  amoniaku  z  alfa-ketoglutaranem, 

które jest jedną z dróg eliminacji amoniaku z organizmu) 

oraz alaniny, prawidłowe stężenia ornityny (co wynika 

m.in. z upośledzenia jej powstawania wskutek bloku 

metabolicznego cyklu mocznikowego oraz konwersji 

do  glutaminy  i  proliny  w  innych  cyklach  przemian 

metabolicznych), a także znacznie zmniejszone bądź 

nieoznaczalne stężenia cytruliny i argininy [16]. Zwięk-

szone stężenia kwasu orotowego są skutkiem przekształ-

cania nadmiaru karbamoilofosforanu (zostaje on m.in. 

przekształcany w kwas orotowy w cyklu powstawania 

pirymidyn).  Zwiększone  stężenie  kwasu  orotowego 

pozwala również odróżnić niedobór transkarbamoilazy 

ornitynowej od innych zaburzeń cyklu mocznikowego 

[15]. Należy jednak pamiętać, że w przypadku diety 

eliminacyjnej i w niektórych okresach życia nosicieli 

zmutowanego  genu  stężenie  kwasu  orotowego  może 

pozostawać w granicach normy. 

Kolejnym badaniem laboratoryjnym umożliwiającym 

rozpoznanie nosicielstwa zmutowanego genu transkarba-

moilazy ornitynowej jest test z allopurinolem, polegający 

na podaniu badanemu odpowiedniej dawki allopurinolu 

i oznaczeniu stężenia kwasu orotowego w 4 próbkach 

moczu zbieranego w ciągu 24 godz. po podaniu leku. 

Dawka  allopurinolu  wynosi:  dla  kobiet  300  mg,  dla 

dzieci 100 mg do 6 roku życia, a 200 mg powyżej 6 roku 

życia. Pacjent 24 godziny przed badaniem nie powinien 

spożywać produktów zawierających kofeinę i związki 

benzoesanu, kakao, czekolady oraz herbaty. U kobiet 

badanie należy przeprowadzić między 7 a 12 dobą od 

ostatniej miesiączki. Aby uniknąć wyników fałszywie 

ujemnych w przypadku poszukiwania nosicieli mutacji, 

badanie należy wykonać u chorego przebywającego na 

diecie zawierającej > 2,5 g białka/kg masy ciała/dobę. 

Test rozpoczyna się rano opróżnieniem pęcherza moczo-

wego i pobraniem pierwszej próbki moczu. Następnie 

chory zażywa lek i rozpoczyna się dobowa zbiórka mo-

czu w odstępach 6-godzinnych; objętość pojedynczych 

Hiperamonemia

514

Nr 7–8

A. Hawrot-Kawecka i wsp.

próbek wynosi około 10 ml. Za wynik pozytywny uznaje 

się stężenie kwasu orotowego powyżej 12 mmol/mol kre-

atyniny [17], choć w piśmiennictwie podaje się również 

inne wartości. Negatywny wynik testu z allopurinolem 

nie wyklucza nosicielstwa mutacji [4].
Pozostałe testy diagnostyczne

Najpewniejszym sposobem potwierdzenia hiperamo-

nemii typu II jest wykrycie mutacji w obrębie genu dla 

transkarbamoilazy ornitynowej. Diagnostykę utrudnia 

fakt, że wiele mutacji w obrębie tego genu to mutacje 

występujące de novo. W badaniach genetycznych wyko-

rzystuje się DNA z leukocytów krwi obwodowej i z fi- 

broblastów skóry [5]. Pamiętać należy jednak o tym, że 

nawet niestwierdzenie mutacji w komórkach somatycz-

nych nie wyklucza możliwości występowania mozaicy-

zmu gonadalnego i związanej z tym mutacji germinalnej, 

co w znacznym stopniu utrudnia poradnictwo genetyczne 

dla rodzin osób dotkniętych objawową hiperamonemią 

typu II [18]. Istnieje również możliwość poszerzenia 

diagnostyki o oznaczanie aktywności enzymu w tkance 

wątrobowej pobranej w czasie biopsji [14].
Leczenie chorego w ostrym stanie

W  2001  r.  opublikowany  został  konsensus  za-

wierający  m.in.  wytyczne  w  sprawie  postępowania 

w stanie ostrym u chorych z hiperamonemią typu II. 

Ustalenia objęły wprawdzie leczenie noworodków, są 

one jednak wykorzystywane także w leczeniu chorych 

dorosłych. 

Przed przetransportowaniem chorego do ośrodka spe-

cjalistycznego należy go zaintubować, założyć cewnik 

do żyły centralnej oraz rozpocząć podawanie roztworów 

glukozy. Nie wolno podawać białka, a dostarczanie ka-

lorii należy zapewnić podając dożylnie glukozę i lipidy. 

Podaż związków energetycznych ma na celu zahamowa-

nie katabolizmu głównie białek. Wskazane jest przywró-

cenie podaży białek w pożywieniu przed upływem 48 

godz., gdyż niedobór niezbędnych aminokwasów sprzyja 

wzmożonemu  katabolizmowi  białek  i  powstawaniu 

amoniaku. Prawidłowe nawodnienie chorego jest ważne  

w utrzymaniu czynności nerek, co odgrywa kluczową 

rolę  w  dalszej  terapii  i  procesie  zdrowienia.  Chorzy 

mogący przyjmować pokarmy doustnie powinni otrzy-

mywać  specjalne  mieszanki  bezbiałkowe  (w  Polsce 

dostępna jest mieszanka Basic-p, producent Milupa). 

Zwiększone stężenie amoniaku u chorego z objawami 

klinicznymi jest wskazaniem do dializoterapii. Metodą 

z wyboru jest hemodializa. Jeśli jej przeprowadzenie 

jest  niemożliwe,  można  wykonać  hemofiltrację lub

skorzystać z innych form dializoterapii. Skuteczność 

dializy maleje, gdy stężenie amoniaku spada poniżej 

200 umol/L.

Brak ustaleń dotyczących rozpoczęcia terapii far-

makologicznej  w  przypadku  zwiększonego  stężenia 

amoniaku u chorego bez objawów klinicznych. Nato-

miast w razie wystąpienia objawów należy rozpocząć 

podawanie  dożylne  leków  zmniejszających  stężenie 

amoniaku. Zaleca się dawkę uderzeniową 600 mg/kg 

m.c. chlorowodorku L-argininy, 250 mg/kg m.c. ben-

zoesanu  sodu  i  250  mg/kg  m.c.  fenylooctanu  sodu  

(w Polsce dostępny jest preparat Ammonaps, producent 

Orphan Europe; jest to fenylomaślan sodu, ulegający 

przekształceniu  w  wątrobie  do  fenylooctanu  sodu)  

w  10%  roztworze  dekstrozy  w  dawce  25–35  ml/kg  

w czasie 90 min. Następnie we wlewie ciągłym przez 24 

godz. należy podawać 250 mg/kg m.c. chlorowodorku 

L-argininy, 250 mg/kg m.c. benzoesanu sodu i 250 mg/kg 

m.c. fenylooctanu sodu. Ze względu na dużą toksyczność 

leku  należy  monitorować  jego  stężenie  w  surowicy. 

Powtórzenie dawki uderzeniowej w ciągu 24 godz. jest 

dopuszczalne jedynie w razie utrzymywania się ostrych 

objawów u chorych dializowanych. W przypadku braku 

możliwości monitorowania stężenia leku powtórzenie 

dawki uderzeniowej w ciągu 24 godz. jest dopuszczalne 

jedynie w wyjątkowych sytuacjach klinicznych, kiedy 

korzyści z podania leku mogą zdecydowanie przewyż-

szyć ryzyko związane z leczeniem [14,19].
Postępowanie w okresie międzynapadowym

Po incydencie hiperamonemii terapię należy konty-

nuować lekami obniżającymi stężenie amoniaku w su-

rowicy. Podaje się je doustnie, 4 razy dziennie, w trakcie 

posiłków,  aby  zmaksymalizować  efekt  ich  działania. 

Dawkowanie  wymaga  indywidualnego  ustalenia,  za-

leżnie od wieku chorego, aktywności transkarbamoilazy 

ornitynowej, stosowanej diety i wielu innych czynników. 

Jak dotąd, nie oceniano bezpieczeństwa stosowania tych 

leków u ciężarnych, dlatego ich użycie w tym okresie 

każdorazowo należy rozważyć indywidualnie. 

Indywidualnie  dobiera  się  również  dopuszczalną 

ilość  spożywanych  białek.  Początkowo  podaż  białka 

powinna wahać się w granicach 1,0–1,5 g białka /kg m.c., 

w tym 50% powinny stanowić niezbędne aminokwasy. 

Wskazane jest podawanie na początku leczenia specjal-

nie opracowanych mieszanek z odpowiednią zawartością 

wszystkich elementów odżywczych w zalecanych pro-

porcjach (w Polsce zarejestrowane są mieszanki dla dzie-

ci i dorosłych: UCD1 i UCD2). Dietę można stopniowo 

rozszerzać, kontrolując stężenia amoniaku i glutaminy 

(jej stężenie nie powinno być mniejsze niż 1000 umol/ 

/L). Poszerzona dieta na ogół nigdy nie zawiera zgodnej  

z normami ilości spożywanych białek, jednak większość 

pacjentów  osiąga prawidłowy  wzrost i nie  wykazuje 

objawów  niedoboru  białka. Ważne  jest  uzupełnianie 

diety  odpowiednimi  witaminami  i  minerałami.  Stan 

odżywienia chorych trzeba kontrolować. 

U chorych z ostrymi objawami hiperamonemii ty- 

pu II, szczególnie u homozygot płci męskiej oraz u cho- 

rych  z  nawracającymi,  mimo  optymalnego  leczenia, 

epizodami hiperamonemii, zaleca się rozważenie trans-

plantacji wątroby. Decyzji o transplantacji nie należy 

515

Nr 7–8

Hiperamonemia

odwlekać, stanowi bowiem szansę wszczęcia u chorego 

skutecznej terapii genowej, a ponadto zapobiega powi-

kłaniom ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz 

zapewnia poprawę jakości życia [14,19].
Podsumowanie

Diagnostyka i leczenie niedoboru transkarbamoila-

zy ornitynowej jest zadaniem trudnym, wymagającym 

doświadczenia  lekarza  oraz  odpowiedniego  zaplecza 

laboratoryjnego. Podstawowa znajomość patomecha-

nizmów i sposobów leczenia tej choroby, szczególnie 

przez lekarzy internistów, ginekologów i neonatologów, 

niezajmujących się na co dzień schorzeniami metabo-

licznymi, pozwoli na wystarczająco wczesne podejrzenie 

hiperamonemii  typu  II  oraz  skierowanie  chorego  do 

odpowiedniego ośrodka specjalistycznego, bowiem tylko 

leczenie w wyspecjalizowanym ośrodku stwarza szansę 

na przeżycie, powrót do zdrowia i rehabilitację . 

Piśmiennictwo

[1] Mian AI, Lee B. Urea cycle disorders. W: NORD Guide to Rare Disorders. Lippincott Williams and Wilkins 2001, 505–506. [2] Rodwell VW. Katabolizm 

białek i azotu aminokwasów. W: Biochemia Harpera. Red. Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 1994, 

344–356. [3] Nagata N, Matsuda I, Oyanagi K. Estimated frequency of urea cycle enzymopathies in Japan. Am J Med Genet 1991; 39: 228–229. [4] Zschocke J, 

Hoffmann, Georg F. Vademecum metabolicum. Manual of metabolic paediatrics. 16, Milupa Schattauer 1999, 32–33. [5] Grompe M, Caskey C, Fenwick RG. Im-

proved molecular diagnostics for ornithine transcarbamylase deficiency.Am J Hum Genet 1991; 48: 212–222. [6] Gaspari R, Arcangeli A, Mensi D, Wismayer DS, 

Tartaglione T, Antuzzi D, Conti G, Proietti R. Late – onset presentation of ornithine transcarbamylase deficiency in a young woman with hyperammonemic coma.

Ann Emerg Med 2003; 41: 104–109. [7] Arranz JA, Riudor E, Rodes M, Roig M, Climent C, Rubio V, Sentis M, Burlina A. Optimization of allopurinol challenge: 

sample purification, protein intake control, and the use of orotidine response as a discriminative variable improve performance of the test for diagnosing ornithine

carbamoyltransferase deficiency. Clin Chem 1999; 45(7): 995–1001. [8] Arn PH, Hauser ER, Thomas GH, Herman G, Hess D, Brusilow SW. Hyperammonemia in 

women with a mutation at the ornithine carbamoyltransferase locus: a cause of postpartum coma. N Engl J Med 1990; 322: 1652–1655. [9] McCullough BA, Yudkoff M,  

Batshaw ML, Wilson JM, Raper SE, Tuchman M. Genotype spectrum of ornithine transcarbamylase deficiency: correlation with the clinical and biochemical

phenotype. Am J Med Genet 2000; 93(4): 313–319. [10] Tuchman M, McCullough BA, Yudkoff M. The molecular basis of ornithine transcarbamylase deficiency.

Eur J Pediatr 2000; 159(suppl 3): S196–198.

[11] Summar M. Current strategies for the management of neonatal urea cycle disorders. J Pediatr 2001; 138: S30–S39. [12] Maestri NE, Brusilow SW, Clissold DB, 

Bassett SS. Long-term treatment of girls with ornithine transcarbamylase deficiency. N Engl J Med 1996; 335: 855–859. [13] Rohininath T, Costello DJ,  

Lynch T, Monavari A, Tuchman M, Treacy EP. Fatal presentation of ornithine transcarbamylase deficiency in a 62-year-old man and family studies. J Inherit 

Metab Dis 2004; 27(2): 285–288. [14] The Urea Cycle Disorders Conference group. Consensus statement from a conference for the management of patients 

with urea cycle disorders. J Pediatr 2001; 138(1 suppl): S1–5. [15] Rowe PC, Newman SL, Brusilow SW. Natural history of symptomatic partial ornithine trans-

carbamylase deficiency. N Engl J Med 1986; 314: 514–517. [16] Levin B, Abraham JM, Oberholzer VG, Burgess EA. Hyperammonaemia: a deficiency of liver

ornithine transcarbamylase; occurence in mother and child. Arch Dis Child 1969; 44: 152–161. [17] Arranz JA, Riudor E, Rodes M, Roig M, Climent C, Rubio V, 

Sentis M, Burlina A. Optimalization of allopurinol challenge: sample purification, protein intake control, and the use of orotidine response as a discriminative

variable improve performance of the test for diagnosing ornithine carbamoyltransferase deficiency. Clin Chem 1999; 45: 995–1001. [18] Bowling F, McGown I, 

McGill J, Cowley D, Tuchman M. Maternal gonadal mosaicism causing ornithine transcarbamylase deficincy. Am J Med Gen 1999; 85(5): 452–454. [19] Summar M. 

Current strategies for the management of neonatal urea cycle disorders. J Pediatr 2001; 138(1 suppl): S30–39.

Adres autorów:  Anna Hawrot-Kawecka, Klinika Chorób Wewnętrznych i Metabolicznych, ul. Ziołowa 45, 40-635 Katowice, tel./fax (0-32) 252 35 93, e-mail: 

hawrotan@poczta.onet.pl

A. Hawrot-Kawecka, G. Kawecki, J. Duława,

HYPERAMMONEMIA  TYPE  II  AS  AN  EXAMPLE  OF  UREA  CYCLE  DISORDER

Summary

Ornithine transcarbamylase deficiency is the most common inherited urea cycle disorder. Its clinical manifestations as lethargy, vomites,

coma and cerebral edema are the effect of the higher concentration of the ammonia in plasma. Hyperammonemia, caused by mutation in or-

nithine transcarbamylase gene, is often considered as a reason of coma by pediatricians but skipped by internist, although it is the third reason 

of hepatic coma in adults. This article is the recapitulation of published studies and their implication on everyday clinical practice. 

Key words: hyperammonemia, ornithine transcarbamylase deficiency, urea cycle, hepatic coma, liver.