LEKI WPŁYWAJĄCE NA FUNKCJE

PRZEWODU POKARMOWEGO

Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu

opracował prof. dr hab. Marcin

Ś

witała

Materiały

ć

wiczeniowe z przedmiotu

Farmakologia weterynaryjna (

ć

w.12/2010)

Produkcja soku żołądkowego

Sok żołądkowy powstający w gruczołach cewkowych błony
śluzowej żołądka zawiera:

• kwas solny (wytwarzany przez komórki okładzinowe)

• pepsynogen (wytwarzany przez komórki główne)
przechodzący w kwaśnym środowisku żoładka w pepsynę

przechodzący w kwaśnym środowisku żoładka w pepsynę

• czynnik wewnętrzny wiążący kobalaminy

• gastroferrynę wiążącż żelaza

Komórki powierzchniowe błony śluzowej (tzw. kom. dodatkowe)
produkują śluz który chroni powierzchnię błony śluzowej przed
wpływem kwasu solnego.

Regulacja wydzielania

kwasu solnego

Stymulatory:

gastryna

acetylocholina

histamina

Inhibitory:

prostaglandyna E

prostacyklina

Gastryna

-hormon wydzielany do krwi przez
komórki endokrynne w części odźwier-
nikowej żołądka w odpowiedzi na
pojawienie się pokarmu, zwłaszcza
aminokwasów, peptydów i wapnia.

Pobudza wydzielanie HCl przez
komórki okładzinowe prawdopodob-
nie poprzez zwiększenia w tych
komórkach stężenia jonu Ca

+

pobudza komórki wydzielające

Acetylocholina

wydzielana przez zakończenia nerwów
parasympatycznych

Pobudza wydzielanie HCl poprzez stymulację
receptorów M

1

leżących na powierzchni komó-

rek okładzinowych. Receptory te blokuje
selektywnie pirenzepina .

Pobudza motorykę przewodu pokarmowego
przez stymulację rec. M3

pobudza komórki wydzielające
histaminę

pośrednio pobudza wydzielanie
pepsynogenu, przepływ krwi i
motorykę żołądka

Wydzielanie gastryny hamuje spadek
pH żołądka poniżej wartości 2,5

Receptor gastrynowy hamuje
proglumid - nieużywany w terapii

Histamina

jest produkowana i uwalniana przez komórki
tuczne lub podobne do komórek tucznych

Stymuluje produkcję HCl poprzez pobudzanie
receptora H

2

leżącego na powierzchni komó-

rek okładzinowych. Podnosi to poziom cAMP
w tych komórkach.

Działanie histaminy na wydzielanie HCl
hamują antagoniści receptora H

2

-

cymetydyna , ranitydyna i in.

Leki używane w chorobie wrzodowej

Leki przeciwhistaminowe antagoniści receptora H

2

cymetydyna ranitydyna famotydyna

nizatydyna

Działanie farmakologiczne

Leki te hamują produkcję HCl pobudzaną przez histaminę i gastrynę, zarówno
podstawową jak i stymulowaną przez pokarm (o ok. 90%)

Zmniejszając objętość soku żołądkowego zmniejszają wydzielanie pepsyny

Przyspieszają gojenie niszy wrzodowej.

Po zaprzestaniu podawania leków występują nawroty choroby wrzodowej

Ranitydyna działa 10-krotnie silniej od cymetydyny

Stosowane są w chorobie wrzodowej u psów, kotów i koni - doustnie lub
parenteralnie

Cymetydyna hamuje aktywność cytochromu P-450, co zmniejsza metabolizm
wielu leków i wywołuje niepożadane efekty interakcyjne. Ranitydyna nie
wykazuje tego działania.

Leki hamujące ATP-azę H

+

/K

+

Omeprazol,

lansoprazol, pantoprazol

Omeprazol hamuje nieodwracalnie ATP-azę H+/K+ (pompę protonową)
hamując podstawową i stymulowną sekrecję HCl.

W kwśnym środowisku ulega szybkiej degradacji stąd podawany jest w
kapsułkach rozkładalnych w jelitach. Po wchłonięciu w jelitach jako
słaba zasada kumuluje się w zasadowym środowisku błony śluzowej

słaba zasada kumuluje się w zasadowym środowisku błony śluzowej
żołądka. Jest aktywny tylko w kwaśnym środowisku.

Ulega szykiej biodegradacji (t1/2- 1 godz.) lecz efekt działania leku jest
długotrwały. Pojedyńcza dawka hamuje wydzielanie kwasu solnego
przez 2-3 dni.

Lek ten także hamune aktywność cytochromu P-450 wchodząc z
wieloma lekami w interakcje.

Leki parasympatykolityczne

Atropina czy bardziej swoiście działająca pirenzepina
(anty-M

1

) nie są obecnie stosowane w chorobie wrzodowej

u zwierząt ze względu na niską wartość terapeutyczną.

Leki zobojętniające

Leki zobojętniające podnoszą pH soku żołądkowego, hamując aktywność
trawienną. Po dłuższym stosowaniu mogą sprzyjać gojeniu wrzodów
dwunastnicy, efektywność w przypadku owrzodzeń żołądka jest mniejsza.
Należą do nich sole glinu

Wodotlenek glinu w żelu - podnosi pH do 4 , w żołądku tworzy chlorek
glinu, wiąże pepsynę i fosforany

Wodotlenek magnezu - w żołądku tworzy chlorek magnezu

Wodotlenek magnezu - w żołądku tworzy chlorek magnezu

Trikrzemian magnezu - w żołądku tworzy chlorek magnezu i koloidalną
krzemionkę, wiąże pepsynę, działa długo

Wodorowęglan sodu - podnosi gwałtownie pH do wartośći ponad 7,
uwalnia dwutlenek węgla, który ulega odbijaniu, stymuluje uwalnianie
gastryny i następowo HCl. Częściowo wchłania się w jelitach, co może
prowadzić do zasadowicy.

U zwierząt stosowane są głównie sole glinu

Leki ochraniające błonę śluzową

Sukralfat

- jest kompleksowym związkiem wodorotlenku glinu i siarczanu sacharozy

- w kwaśnym środowisku żołądka tworzy lepką pastę osłaniającą ścianę zolądka,

sukralfat, mizoprostol,

koloidalny bizmut

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

S

S

S

O

S

S
O

S

O

O

O

O

O

O

S

O

S

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

A l

A l

A l

A l

A l

A l

A l

O H

H O

O H

O H

O H

O H

O H

O H

O H

H O

H O

H O

O

A l

O H

H O

H O

O H

A l

O H

O H

H O

8

s u l k r a l f a t

- w kwaśnym środowisku żołądka tworzy lepką pastę osłaniającą ścianę zolądka,
uwalnia jony glinu i wiąże się z białkami śluzu prowadząc do spadku aktywności
pepsyny i ograniczając dyfuzję jonów wodorowych

- pobudza wydzielanie śluzu oraz produkcję dwuwęglanów i prostaglandyn

- lek powinien być stosowany conajmniej 1 godz. przed podaniem karmy aby
uniknąć jego zmieszania z dużą masą treści pokarmowej

- sukralfat upośledza wchłanianie wielu leków np. fluorochinolonów, tetracyklin,
metyloksantyn

Leki zobojętniające hamują aktywność sukralfatu, który wymaga do swego
działania środowiska kwaśnego

Mizoprostol

- jest analogiem prostaglandyny E

2

- “uzupełnia” niedobór prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka,
które hamując wydzielanie kwasu solnego przez komórki
okładzinowe chronią przed uszkodzeniem głębsze warstwy śluzówki

- hamuje podstawowe i stymulowane wydzielanie HCl

- wzmaga wydzielanie dwuwęglanów i śluzu

- zwiększa przepływ krwi w błonie śluzowej żołądka

- zwiększa przepływ krwi w błonie śluzowej żołądka

- stosowany głównie profilaktycznie przy podawaniu NSAIDs

Koloidalny bizmut

- jest dicytrynianem tripotasowo-bizmutawym

- stosowany u ludzi w zakażeniach H. pylori, gdyż działa przeciwbakteryjnie,
zmniejszając przyleganie tych bakterii do błony śluzowej

- ponadtodziała osłaniająci, adsorbuje pepsynę, stymuluje syntezę prostoglandyn i
dwuwęglanów

Srodki modulujące ruchliwość przewodu pokarmowego

1. Prokinetyki - stymulujące ruchliwość przewodu pokarmowego

karbachol, neostygmina

metoklopramid, domperidon, cizaprid

2. Leki przeciwspastyczne

atropina, skopolamina

(hyoscyna),

propantelina,

dimevamid

3. Leki hamujące ruchliwość jelit w czasie biegunki

loperamid, difenoksylat

Mechanizm działania prokinetyków związany jest z ich ingerencją w
przewodnictwo cholinergiczne.

Pobudzenie receptora muskarynowego prowadzi do wzrostu kurczliwości
mięśnigładkich. Pozazwojowe włókna cholinergiczne znajdujące się w
ścianie jelita są częścią śródściennego układu regulującego motorykę.

Prokinetyki

Aktywność tych włókien cholinergicznych jest hamowana przez pobudzenie
wbudowanych w ich błonę komórkową receptorów dopaminowych D2 i
serotoninowych typu 5-HT4 natomiast pobudzana przez receptor

motylinowy, który pobudza erytromycyna.

Metoklopramid i domperidon

hamują receptor dopaminowy D

2

wyłączając jego hamujący wpływ na

aktywność cholinergiczną włókna

Działają prokinetycznie głównie w okońcowym odcinku przełyku, żołądku i
przedniej części jelita cienkiego.

Wzmagając napięcie m. zwieracza przełyku hamują odruch wymiotny.

Przyspieszają opróżnianie żoładka, przedniej części jelita cienkiego przez
nasilenie skurczu ich mięśni gładkich.

Domperidon znacznie słabiej przechodzi przez barierę krew-mózg stąd
słabiej działa przeciwwymiotnie i nie stymuluje wydzielania prolaktyny.

Są stosowane przy wymiotach na tle zapalenia żołądka, przy refluksie
przełykowym, atoniach pooperacyjnych, atoni żwacza i trawieńca.

Cizaprid

hamuje receptor serotoninowy 5-HT

4

wyłączając jego hamujący wpływ na

aktywność cholinergiczną włókna

Działa prokinetycznie również w jelicie grubym.

U psa wywołuje efekt znacznie słabszy niż u kota i konia

jest stosowany do przyspieszania opróżniania żołądka oraz do nasilenia
skurczów jelita grubego u kota w megacolon oraz u koni

Parasympatykomimetyki - karbachol i neostygmina

Środki te działając poprzez bezpośrenie pobudzanie receptora M
(karbachol) lub pośrednio poprzez acetylocholinę nierozkładaną przez
zablokowaną acetylocholinesterazę (neostygmina) mogą wywołać efekt
bardzo gwałtowny (spastyczny) i doprowadzić do pęknięcia jelit i dlatego

jako prokinetyki są używane obecnie znacznie rzadziej.

Erytromycyna

w dawkach znacznie nizszych (0,5-1 mg/kg) niż

przeciwbakteryjne, może być wykorzystana jako prokinetyk u kotów

Wymioty

Wymioty są kompleksem reakcji odruchowych, które prowadzą
najpierw do zahamowania motoryki żołądka i wzrostu napięcia
ścian dwunastnicy i jelita cienkiego (faza nudności u człowieka),
po których następuje skurcz odźwiernika skoordynowany ze
skurczem tłoczni brzusznej, co skutkuje wyparciem zawartości
żołądka przez przełyk do jamy gębowej i na zewnątrz.

żołądka przez przełyk do jamy gębowej i na zewnątrz.

Reakcja ta jest wynikiem pobudzenia ośrodka wymiotnego
zlokalizowanego w rdzeniu przedłużonym (w formatio reticularis
lateralis).

Ośrodek wymiotny może być pobudzany:

przez wyższe ośrodki korowe odbierające takie bodźce jak ból, a
człowieka także wstrętny zapach oraz silne wrażenia emocjonalne, na
które organizm reaguje wymiotami

przez chemoreceptorową strefę wyzwalającą wymioty (CTZ)
zlokalizowaną na dnie czwartej komory (w area postrema) w pobliżu

zlokalizowaną na dnie czwartej komory (w area postrema) w pobliżu
jąder n. błędnego endogenne substancje wywołujące wymioty (np .

mocznik)

Chemoreceptorowa strefa wyzwalająca wymioty (CTZ) jest częściowo

nieobjęta barierą krew-mózg i może być bezpośrednio pobudzana przez leki
(apomorfina, morfina, glikozydy nasercowe, leki cytotoksyczne)

Strefa ta odbiera impulsy biegnące drogami nerwowymi

- z jąder przedsionkowych pobudzanych podczas choroby lokomocyjnej

(kinetozy) i labirynthitis

- z gardła oraz żołądka, jelit, serca, nerek, jąder i in. zawierających receptory,

które mogą być pobudzane przez różne bodźce wyzwalające odruch wymiotny

Na przebiegu dróg odruchów wymiotnych znajdują się połączenia, które w
różnych miejscach zawierają receptory: D , H , M i 5-HT NK . Blokada

różnych miejscach zawierają receptory: D

2

, H

1

, M i 5-HT

3,

NK

1

. Blokada

tych receptorów hamuje wymioty.

Receptory M znajdują się na zakończeniach dróg nerwowych dochodzących do
samego ośrodka wymiotnego, na zakończeniach dróg biegnących z błędnika.
Na przebiegu dróg biegnących z błędnika na komórkach jąder przedsionkowych
znajdują się także receptory H

1

.

Nerwy czuciowe dochodzące do chemoreceptorowej strefy wyzwalającej
wymioty łączą się z jej komórkami połączeniami dopaminergicznymi (D

2

) i

serotoninergicznym (5-HT

3

) i receptorami dla substancji P (NK

1

)

Miejsca powstawania przebiegu odruchów wymiotnych

Środki wymiotne (emetica)

o działaniu centralnym:

Apomorfina

(pobudza receptor D2 w strefie chemoreceptorowego
pobudzenia)

Ksylazyna, medetomidyna

Ksylazyna, medetomidyna

(pobudzenie receptora α

2

)

o działaniu obwodowym

korzeń wymiotnicy (Radix Ipecacuanhae)
chlorek sodowy lub węglan sodowy

(na nasadę języka albo z ciepłą wodą)

Środki przeciwwymiotne

(anti-emetica)

Stosowane w leczeniu wymiotów pochodzenia gastrycznego i
toksycznego:

metoklopramid (antagonista rec. D2)
maropitant

Stosowane w leczeniu wymiotów pochodzenia lokomocyjnego
(antagoniści rec. NK1, H

1

lub M)

1

maropitant
acepromazyna, chloropromazyna
droperidol
cyklizyna - antyhistaminik
skopolamina

inne: leki antyserotoninowe (anty 5- HT

3

) -ondasetron,

cyproheptadyna - stosowane u ludzi przy wymiotach
spowodowanych chemioterapeutykami

Przeciwwymiotnie mogą działać także:
- środki osłaniające powierzchnie żołądka np. śluzy

roślinne ,

- środki resorbujące - glinka kaolinowa,
- leki znieczulające miejscowo - anestezyna,
- leki przyśpieszające opróżnianie żołądka -

domperidon, metoklopramid

oraz
- obwodowe parasympatykolityki - glikopyrolat, propantelina,
izopropamid, które hamują dojście do żołądka impulsu
parasympatycznego

Zastosowanie leków przeciwwymiotnych

działających centralnie - receptorowo u ludzi.

(nieobowiązkowe)

antagoniści receptora H

1

cyklizyna, cinaryzyna - choroba lokomocyjna

zaburzenia przedsionkowe

prometazyna - poranne wymioty ciążowe

prometazyna - poranne wymioty ciążowe

(w szczególnych wypadkach)

antagonista receptora M
skopolamina - choroba lokomocyjna (lek z wyboru)

antagoniści receptora D

2

pochodne fenotiazyny - wymioty mocznicowe,

po naświetlaniach, na tle wirusowych zapaleń
żołądka lub jelit,
poranne wymioty ciążowe
(w szczególnych wypadkach)

metoklopramid - wymioty mocznicowe,

po naświetlaniach, na tle zaburzeń
żołądkowo-jelitowych,
po podaniu cytostatcznych leków
przeciwnowotworowych

Antagoniści receptorów typu NK

1.

dla substancji P (neurokininy1) leżące ośrodkowo lub obwodowo.

Maropitant (cytrynian) jest nowym (wprowadzonym do
lecznictwa w 2007) wysoce skutecznym lekiem weterynaryjnym’.
Przeznaczony jest głównie do doustnego stosowania u psów.

Hamuje wymioty pochodzenia centralnego i obwodowego – w
tym także lokomocyjne.

tym także lokomocyjne.
Podany wcześniej zapobiega powstaniu odruchu wymiotnego.
U psów np. przeciwdziała lub hamuje wymioty prowokowane
przez cisplastynę.
Stwierdzono doświadczalnie ,że jest również skuteczny u kotów.

Antagoniści receptora 5-HT

3

np. ondansetron

są skuteczni:

po podaniu leków cytostatycznych przeciwnowotworowych
przy wymiotach pooperacyjnych
po naświetlaniach

Obecnie u ludzi przy wymiotach spowodowanych chemioterapeutykami

Obecnie u ludzi przy wymiotach spowodowanych chemioterapeutykami
stosowane są leki należące do grupy kanabinoidów (np. nabilon). Działanie
tych leków antagonizuje nalokson, co wskazuje na udział receptora
opioidowego w mechanizmie ich działania.

Środki przeczyszające (Laxantia)

Środki poślizgowe

Środki poślizgowe

parafina płynna

glicerol (doodbytniczo)

dokuzat sodowy

Środki zwiększające objętość kału
środki pęczniejące:
otręby pszenne, agar-agar, sole kwasu alginowego,

otręby pszenne, agar-agar, sole kwasu alginowego,
karboksymetyloceluloza
śluzy roślinne zawarte w nasionach lnu (Semen lini), babki (Semen
plantaginis), psylium (proszek z nasion Plantago psylium)

środki działające osmotycznie
siarczan magnezu, siarczan sodu, winian sodowo-potasowy, laktuloza,
sorbitol

Środki drażniące

środki o działaniu bezpośrednim

olej rycynowy, olej lniany bisakodyl,

oksyfenizatyna, fenoloftaleina

środki o działaniu pośrednim (po metabolicznej przemianie)

- surowce roślinne zawierające glikozydy antrachinonowe Glikozydy
antrachinonowe zawierają aglikony - emodyny, które pod wpływem enzymów

antrachinonowe zawierają aglikony - emodyny, które pod wpływem enzymów
bakteryjnych przechodzą w czynne antranole i antranony częściowo
wchłaniające się, które działają drażniąco zarówno ze światła jelit grubych, jak
i w czasie wydalania w jelicie grubym)
alona (Aloe) - zagęszczony sok aloes, liść senesu (Folium Sennae) kłącze
rzewienia (rabarbaru) (Rhisoma Rhei)
kora kruszyny (Cortex Frangulae), kora kruszyny amerykańskiej (Cascara
sagrada)
- syntetyczny - 8-hydroksyantrachion

Środki przeciwbiegunkowe

1. środki nawadniające - doustne
glukoza

co-transport + energia

glicyna
sód

uzupełnienie utraconych jonów

potas

potas

cytrynian Na

stymulacja wchłaniania,

octany Na alkalizacja

wodorowęglan Na

Płyn powinien być izotoniczny - (Gastrolit)

2. antybiotyki - (anty Gram-ujemne)

- niewchłanialne neomycyna, streptomycyna, apramycyna,
kolistyna; sulfonamidy niewchłanialne (formo- i
ftalylosulfatiazol),

- antybiotyki wchłanialne o szerokim spektrum oksytetracyklina,
amoksycylina, sulfonamidy + trimetoprim,

Przy dysenterii świń (Treponema hyodysenteriae) -tylozyna,

tiamulina,

3. środki adsorbujące - węgiel medyczny, pektyny, glinka kaolinowe,
sole bizmutu ( węglan, salicylan, azotan ), tlenek cynku.

4. środki hamujące ruchliwość p. pokarmowego:

morfinowce: opium, fosforan kodeiny, difenoksylat

(petydynopodobny)

loperamid (działa na receptory opiatowe µ i δ, - większa wchłanianie

jelitowe, zmniejsza częstotliwość perystaltyki, działanie loperamidu

jelitowe, zmniejsza częstotliwość perystaltyki, działanie loperamidu
może być antagonizowane nalorfiną)

(Uwaga - nie stosować w stanach ostrych)

5. W chronicznych biegukach również środki p-zapalne
sulfasalazyna (rozpad na sulfapirydynę i 5-aminosalicylan),
mesalazyna, olsalazyna, prednizolon.

Farmakologia żwacza

środki przeciwwzdęciowe:

środki przeciwfermentacyjne:
olej terpentynowy
formalina
alkohol etylowy

alkohol etylowy

środki przeciwpienne -powierzchniowo czynne
glikol polietylenowy
polimeryzowany metylosilikon

środki przeciw nadkwaśności treści żwacza: woda
wapienna (słaby roztwór wodorotlenku wapnia),
propionian wapnia, tlenek magnezowy,
wodorowęglan sodowy ,

środki zakwaszające ( przy zatruciu mocznikiem)
kwas octowy,

przy niestrawności gnilnej - streptomycyna

środki pobudzające ruchy żwacza

parasympatomimetyki - karbachol,

antagoniści serotoniny - katanseryna

Środki wpływające na funkcje wątroby

Środki wpływające na wydzielanie żółci- CHOLAGOGA

Środki żółciotwórcze (cholerectica) -

środki stymulujące

hepatocyty do produkcji żółci

kwasy żółciowe - cholowy, dezoksycholowy, dihydrocholowy,
glikocholowy, taurocholowy - kw. żółciowe zawarte są także w
preparatach zawierających żółć bydlęcą (Fel Tauri) np. w preparacie
Tympachol

Środki pochodzenia roślinnego - np. kłącze kurkumy, korzeń czarnej
rzepy, stosowane są głównie w medycynie człowieka.

Środki syntetyczne:

- klanobutin - (Bykahepar) pochodna kw. oksymasłowego
- anetoltrition (Felviten)

)

śółciopędne (cholekinetyca)

środki przyczyniające się do

skurczu woreczka żółciowego

siarczan sodowy i siarczan magnezowy w dawkach mniejszych niż
przeczyszczające (stymulują wydzielanie pankreozyminy)

Środek hamujący tworzenie się kamieni żółciowych

-

kwas chenodesoksycholowy (rozpuszcza cholesterol)

Środki osłaniające wątrobę i działające hepatotropowo

cholina - środek lipotropowy (doprowadza do usuwania tłuszczu z
wątroby)

metionina - jest donorem reszt metylowych

lecytyna - jest źródłem choliny

witamina B

12

- działa lipotropowo, istotna dla erytropoezy

selen i witamina E - chronią wątrobę przed działaniem rodników

selen i witamina E - chronią wątrobę przed działaniem rodników
nadtlenkowych

glukoza i frukoza - uzupełniają zapasy glikogenu, który chroni hepatocyty
przed uszkodzeniami

anaboliczne sterydy - zapobiegają rozkładowi białka

W chorobach wątroby podaje się witaminę K i witaminy z grupy B oraz
kw. glukuronowy