Przeciwciała przeciw antygenom

komórek beta w patogenezie i

przebiegu klinicznym cukrzycy

Wojciech Młynarski

Klinika Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii

I Katedry Pediatrii UM w Łodzi

Klasyfikacja etiologiczna cukrzycy

Typ 1A

– Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicznym

LADA

Typ 1B

– Cukrzyca typu 1 o podłożu idiopatycznym

Typ 2

– Cukrzyca związana głównie z insulinoopornością

Typ 3

– Inne określone typy cukrzycy

MODY
PNDM
inne

Typ 4

– Cukrzyca ciężarnych

Klasyfikacja wg WHO i ADA

Cukrzyca typu 1

Reakcja
autoimmunologiczna

Apoptoza komórek beta

Czynniki

inicjujące

Modulatory

Destrukcja immunologiczna

wyspy trzustkowej

Odpowiedź

humoralna

Odpowiedź

komórkowa

Przeciwciała przeciwwyspowe – ICA

islet cell antibodies

•

Wykryte w 1974 roku przez Bottazzo i wsp.

• Stanowią dowód na autoimmunologiczny charakter cukrzycy typu 1

• Heterogenna grupa autoprzeciwciał (IgG) przeciwko różnym

antygenom komórek wysp trzustkowych

• W okresie prediabetes wykrywane jako jedne z pierwszych przeciwciał

• Występują u 65-85% chorych w momencie rozpoznania choroby

• Obecność ICA wiąże się obniżaniem stężenia peptydu C w trakcie

trwania choroby

Przeciwciała anty-GAD

przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego

•

Wykryte w 1982 roku przez Baekkeskov i wsp.

• GAD (izoforma 65kD) jako antygen zidentyfikowano w 1990 roku,

bierze udział w przekształceniu glutaminianu do kwasu
g-

aminomasłowego (GABA)

• Stanowią część składową przeciwciał ICA

• W okresie prediabetes są jednymi z pierwszych wykrywanych

przeciwciał

• Występują u 70-85% chorych w momencie zachorowania

• Obecność anty-GAD wiąże się obniżaniem stężenia peptydu C

w 1 roku choroby

Przeciwciała anty-IA2

IA2 - islet antigen 2

przeciw białkowej fosfatazie tyrozynowej

•

Wykryte w 1990 roku przez Christie i wsp.

• Antygen IA2 zidentyfikowano w 1994 roku, należy do grupy

białkowych fosfataz tyrozynowych, bierze udział w regulowaniu
sekrecji insuliny poprzez receptor insulinowy

• Stanowią część składową przeciwciał ICA

• W okresie prediabetes wykrywa się je jako kolejne przeciwciało

• Występują u 50-80% chorych w momencie rozpoznania

Przeciwciała przeciwinsulinowe - IAA

insulin autoantibodies

•

Wykryte w 1984 roku przez Palmera i wsp.

• Przeciwciała przeciw endogennej insulinie

• Być może stanowi pierwotny autoantygen

• Występują u 30-50% chorych w momencie zachorowania

• U dzieci poniżej 3 roku życia wykrywa się u 60% chorych,

wśród dorosłych stwierdza się IAA u 10-20%

Autoprzeciwciała

Anty-GAD - RIA, ELISA
Anty-IA2 - RIA, ELISA
Przeciwinsulinowe IAA - RIA
ICA -

immunofluorescencja pośrednia

10% negatywnych wyników

ANTYGENY TRZUSTKOWE

– 68 kandydatów

Rank A

Gene

Unigene

Pancreas

abundance per 10

6

clones

Pancreas

specificity (%

global)

Islet abundance (ln Affx

signal)

1

INS

Hs.89832

1,5426.0

98.6

14.93

2

IAPP

Hs.142255

1,564.0

99.6

12.02

3

SGNE1 (7B2)

Hs.156540

1,884.0

50.7

12.93

4

SLC30A8

(ZnT8)

Hs.532270

830.0

81.7

8.74

5

PSKN1

Hs.522640

1,047.0

44.3

9.17

6

GNAS

Hs.125898

4,600.0

9.4

13.70

7

CPE

Hs.75360

1,811.0

19.0

12.62

8

GAD2 (GAD65)

Hs.231829

356.0

75.9

4.95

9

TM4SF4

Hs.133527

565.0

43.3

10.27

10

IGRP

Hs.283963

260.0

84.7

4.78

ZnT8

Seve M,BMC Genomic, 2004

PEPTYD

GEN

CHROMOSOM LOKALIZACJA

ZnT1

Slc30A1

1q32.3

powszwchny

ZnT2

Slc30A2

1p36.11

powszwchny

ZnT3

Slc30A3

2p23.3

mózg, jądra

ZnT4

Slc30A4

15q21.1

powszechny + mózg,
gruczoły mlekowe

ZnT5

Slc30A5

5q11.2

powszechny + komórki beta

ZnT6

Slc30A6

2p21-22

powszechny

ZnT7

Slc30A7

1p21.2

powszechny

ZnT8

Slc30A8

8q24.11

komórki beta

ZnT9

Slc30A9

4p12-p13

?

ZnT10

Slc30A10

1q41

?

ZnT8

– swoistość tkankowa (mysz NOD)

Chmienti F, J Cell Sci,2006

Expression of ZNT8 mRNA in mouse tissues

ZnT8

– swoistość tkankowa (człowiek)

Chmienti F, J Cell Sci,2006

Insulina

ZnT8

Insulina+ZnT8

Przeciwciała anty-ZnT8 w innych chorobach

autoimmunologicznych

Wenzlau J et al. PNAS, 2007

Diabetes, Aug. 2008

Przeciwciała anty-ZnT8 specyficzne

dla reszty aminokwasowej w pozycji 325

COOH

Trp325

COOH

Arg325

75%

25%

Wenzlau J et al. Diabetes, 2008

Kawasaki E et al. Diabetologia, 2008

Cukrzyca typu 1

Reakcja
autoimmunologiczna

Apoptoza komórek beta

Czynniki

inicjujące

Mimikra

molekularna

Klasyfikacja etiologiczna cukrzycy

Typ 1A

– Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicznym

LADA

Typ 1B

– Cukrzyca typu 1 o podłożu idiopatycznym

Typ 2

– Cukrzyca związana głównie z insulinoopornością

Typ 3

– Inne określone typy cukrzycy

MODY
PNDM

Typ 4

– Cukrzyca ciężarnych

Klasyfikacja wg WHO i ADA

~5%

pc ZnT8 a inne przeciwciała przeciwwyspowe

Wenzlau J et al. Ann NY Acad Sci, 2008

Wśród polskich pacjentów

z cukrzycą idiopatyczną

we współpracy z prof. G. Eisenbartha z Barbara Davis Center, Denver, USA

Wyka K et al. 2009 plakat 035

13/71 (20%) anty-ZnT8

Klasyfikacja etiologiczna cukrzycy

Typ 1A

– Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicznym

LADA

Typ 1B

– Cukrzyca typu 1 o podłożu idiopatycznym

Typ 2

– Cukrzyca związana głównie z insulinoopornością

Typ 3

– Inne określone typy cukrzycy

MODY
PNDM

Typ 4

– Cukrzyca ciężarnych

Klasyfikacja wg WHO i ADA

1,8%

`

Serokonwersja w cukrzycy idiopatycznej

Klasyfikacja etiologiczna cukrzycy

Typ 1A

– Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicznym

LADA

Typ 1B

– Cukrzyca typu 1 o podłożu idiopatycznym

Typ 2

– Cukrzyca związana głównie z insulinoopornością

Typ 3

– Inne określone typy cukrzycy

MODY
PNDM

Typ 4

– Cukrzyca ciężarnych

Klasyfikacja wg WHO i ADA

~1%

Mutacje genu insuliny

Molven et al, Diabetes 2008

Idiopatyczna cukrzyca typu 1

Mutacje genu glukokinazy

Sagen et al, Pediatr Diabetes 2008

Borowiec et al. 2009, dane niepublikowane

Mutacje genu Kir6.2

Gach et al, 2009, dane niepublikowane

Mutacje genu HNF1A

Rubio-Cabezas et al, 2009, dane niepublikowane

Przeciwciała nieobecne
Przeciwciała obecne
Grupa kontrolna

Yu J et al. J Clin Endocriolo Metab 2009

Polimorfizm genu TCF7L2

w cukrzycy idiopatycznej

Klasyfikacja etiologiczna cukrzycy

Typ 1A

– Cukrzyca typu 1 o podłożu autoimmunologicznym

LADA

Typ 1B

– Cukrzyca typu 1 o podłożu idiopatycznym

Typ 2

– Cukrzyca związana głównie z insulinoopornością

Typ 3

– Inne określone typy cukrzycy

MODY
PNDM

Typ 4

– Cukrzyca ciężarnych

Klasyfikacja wg WHO i ADA

Czy obecność autoprzeciwciał jest

swoista dla cukrzycy typu 1?

10% pacjentów z MODY ma obecne przciwciała

Doria et al, Diabetes Care, 1999

N

C

Obecność przeciwciał przeciw antygenom komórek beta

H46L G53D

R50Q V59M

R201H

E229K

Pol23

(7 lat)

Pol32

(20 lat)

Pol3

(10 lat)

Pol41

(14 lat)

Pol9

(21 lat)

Pol16

(6 lat)

Pol17

(13 lat)

Pol1

(13 lat)

Pol2

(14 lat)

Pol13

(36 lat)

Pol14

(22 lata)

Pol19

(51 lat)

Pol33

(12 lat)

Pol38

(25 lat)

Pol31

(12 lat)

Kir6.2

K170N

Pol11

(23 lata)

Gach et al., 2007, Diabetes Care

Wśród polskich pacjentów z PNDM

i mutacjami SUR1

Klupa T et al. 2008, Clin Endocrinol

2/4

ICA, antyGAD, antyIA2

Podsumowanie

Oznaczanie autoprzeciwciał przeciw antygenom
komórek beta zmniejsza częstość idiopatycznej
cukrzycy typu 1, która być może nie istnieje

Przeciwciała te nie są specyficzne dla cukrzycy
typu 1 i mogą towarzyszyć innym typom cukrzycy