Biochemia leków

i farmakologia

2

3

4

5

6

7

8

Tabletkarka rotacyjna

Maksymalna wydajność –

72 tyś. tabletek na godzinę

Drażownica Driam do powlekania tabletek.

Wsad roboczy 10 kg, możliwość zainstalowania bębna na 30 kg

Blistrownica automatyczna do pakowania w blistry kapsułek i tabletek.

Wydajność urządzenia zależy od stosowanego materiału i wynosi 40 –

80 blistrów na min. co pozwala na zapakowanie 240 tyś. jednostek

produktu leczniczego w czasie jednej zmiany roboczej.

12

Lek = substancja czynna + substancje pomocnicze

Postać leków:



stała (proszek, granulat, tabletki, drażetki, kapsułki)

 aerozole



płynna



kremy i maści

 plastry

Ksenobiotyk

– związek chemiczny nie będący naturalnym

składnikiem żywego organizmu. Jest to substancja

egzogenna, której organizm nie produkuje ani nie

przyjmuje w normalnych warunkach z pożywieniem.

13

Stała postać leku

1.

Proszk

i

– najprostsza stała postać leku przeznaczona do stosowania wewnętrznego i

zewnętrznego do sporządzania roztworów i zawiesin. Są to sypkie homogenne cząstki

substancji leczniczych lub części roślin o wielkości ziaren 0.5 mm.

2.

Granulaty

– stała postać leku do stosowania doustnego lub zewnętrznego oraz forma pośrednia w

produkcji tabletek. Mają kształt nieregularnych grudek o wielkości ziaren 1.6 – 3.2 mm

jako postaci leku; 0.5

– 1.6 mm w przypadku granulatu do tabletkowania.

3.

Tabletki

– stała dozowana postać leku zawierająca w swym składzie jedna lub kilka

substancji leczniczych w określonych dawkach.

3.1.

Tabletki do podawania doustnego:

uwalniające substancję leczniczą w jamie ustnej

•

podjęzykowe (Tabulettae sublinguales)

•

do ssania (Dulcitabulettae)

•

podpoliczkowe (Tabulettae buccales)

•

do rozgryzania lub żucia

•

do zębodołu (Tabulettae denticori)

14

Stała postać leku cd.

3.1.

Tabletki do podawania doustnego:

tabletki do połykania

•

uwalniające substancję leczniczą w żoładku

•

uwalniające substancję leczniczą w jelicie – dojelitowe (Tabulettae

enterosolubilae)

•

o zmodyfikowanej szybkości uwalniania substancji leczniczej – resorpcja

substancji leczniczej

zachodzi w całym odcinku przewodu pokarmowego

•

tabletki musujące (Tabulettae effervescens)

•

tabletki powlekane substancjami wielkocząsteczkowymi o

właściwościach błonotwórczych

•

drażetki powlekane otoczką cukrową

•

pastylki

– leki doustne zbliżone do cukierków typu toffi lub landrynek.

Stała postać leku - czas i miejsce działania

Tabletki uwalniające substancje leczniczą w żołądku ulegają rozpadowi po ok.

20 min. a czas wchłaniania wynosi ok. 4 godz.

Tabletki dojelitowe są pokryte otoczką odporną na działanie kwasu

żołądkowego i ulegają rozpadowi w jelicie cienkim po ok. 30-60 min. od

momentu podania, wchłanianie trwa 10-12 godz.

Tabletki o przedłużonym działaniu posiadają specjalną otoczkę, dzięki której

następuje stopniowy rozpad i powolne uwalnianie substancji leczniczej w

sposób ciągły w całym odcinku przewodu pokarmowego.

Wpływ pH środowiska na strukturę cząsteczki

S

N

OH

HCl

S

NH

O

HCl

H+

Duloksetyna

Postac aktywna substancji leczniczej

Substancja nieaktywna

HCl

S

NH

O

OH-

Duloksetyna

Postac aktywna substancji leczniczej

Substancja aktywna

S

NH

O

wchlaniana w jelicie cienkim

Stała postać leku - czas i miejsce działania

4.

Kapsułki

– stała dozowana postać leku, doustne, doodbytnicze, dopochwowe.

Składają się z powłok żelatynowej (kaps. żelatynowe) lub skrobiowej (skrobiowe). W

zbiorniczku znajduje się substancja lecznicza i subst. pomocnicze.

4.1.

Mikrokapsuki

– kapsułki o wielkości 100-500 µm (10

-6

m). Składają się z rdzenia i

otoczki. Jest to forma leku o przedłużonym działaniu. Substancja lecznicza jest

izolowana od otoczenia (O

2

, CO

2

, H

2

O), maskowanie zapachu, smaku, zmniejszenie

toksyczności.

4.2.

Nanokapsułki

– kapsułki o wymiarach 20-500 nm (10

-9

m). Są to micele zawierające

wodny roztwór substancji leczniczych w fazie organiczno-olejowej. Na powierzchni

miceli osadza się monomer, który polimeryzuje tworząc otoczkę.

4.3.

Liposomy

– kuliste pęcherzyki o wym. 0.01 -1.0 µm, w których rdzeniem jest kropla

H

2

O a otoczka warstwa fosfolipidów. Substancja lecznicza znajduje się w warstwie

wodnej lub lipidowej. Liposomy podawane są dożylnie i pozwalają realizować terapię

celowaną

18

Olej

Woda

Woda

Olej

Kiedy tworzą się micele

19

Substancje pomocnicze

(Surowce farmaceutyczne)



nadają właściwą postać leku



decydują o właściwościach fizycznych produktu leczniczego



maja wpływ na szybkość uwalniania i wchłaniania substancji

leczniczej



zwiększają trwałość substancji aktywnej



poprawiają wygląd i smak leku



są pozbawione własnego działania farmakologicznego

 substancje pochodzenia naturalnego, syntetycznego,

półsyntetycznego

Substancje pomocnicze cd.

1.

Substancje wypełniające i adsorbujące:

laktoza, skrobia ziemniaczana, pszeniczna, ryżowa i kukurydziana, sacharoza,

glukoza, mannitol, celuloza mikrokrystaliczna, kaolin, krzemionka koloidalna,

bentonit

2.

Substancje wiążące (zwilżające, lepiszcza)

woda, etanol, izopropanol, żelatyna , kleik skrobiowy, gumy (arabska, xaulan),

poliwinylopirolidon PVP, PVA, HPMC, etyloceluloza, celuloza i jej pochodne,

laktoza, glukoza, mannitol, sorbitol, skrobia modyfikowana, sole nieorganiczne.

3.

Substancje rozsadzające

Organiczne:

skrobia ziemniaczana, glikolan sodu, skrobia modyfikowana

celuloza mikrokrystaliczna, pochodne celulozy, pektyny PVP, agar

Nieorganiczne

: bentonit, aerosil, NaHCO

3

, CaCO

3

, kwasy organiczne:

cytrynowy, winowy, fumarowy.

Substancje pomocnicze cd.

4.

Substancje utrzymujące wilgoć

skrobia, sorbitol, syrop cukrowy, mleczan sodowy, glicerol, glikol propylenowy

5.

Substancje przyspieszające wchłanianie substancji leczniczej

(promotory sorpcji)

kwasy tłuszczowe i glicerynowe, sole kwasów żółciowych

,

związki chelatujące (EDTA), IV-

rzędowe sola amoniowe, salicylany, cyklodekstryny.

6.

Środki antystatyczne

talk, stearynian magnezowy i wapniowy

,

laurylosiarczan sodowy macrogol-PEG 4000 (glik.

poliet), laktoza, mannitol, IV-rz. sole amoniowe.

7.

Substancje poślizgowe i antyadhezyjne

talk, skrobia, krzemionka koloidalna, stearynian Mg, Ca i Al, glinka biała

kwas fumarowy, laurylosiarczan sodu, macrogol 400 i 600,

środek smarujący – myvaplex (monogliceryd)

środek antyadhezyjny – talk silikonowy, stearynian Ca i Mg, parafina stała,

oleje półsyntetyczne.

Substancje poprawiające wrażenia

organoleptyczne

1.

Surowce poprawiające smak i zapach

surowce pochodzenia naturalnego i syntetycznego

większa ilość grup hydroksylowych

powoduje wzrost smaku słodkiego

pochodne amin, amidów i imidów powodują wzrost

smaku gorzkiego

H O

O H

O H

Glicerol

H

2

N

amina I rz

N

H

amina II rz

N

amina III rz

N

X-

amina IVrz

Amid

R

N

O

R

H

R

N

R

O

O

R

Imid

Substancje poprawiające wrażenia

organoleptyczne

Surowce poprawiające smak



Olejki eteryczne: miętowy, cytrynowy.



Drażetki powleka się cukrem i czekoladą



Surowce słodzące:

laktoza, mannitol, glicerol, sorbitol, maltoza, glukoza,

ksylitol, sacharoza, fruktoza, dulcyna cukier inwertowany.

Surowce poprawiające zapach



Owocowe (malinowy, pomarańczowy)



Korzenne (anyżkowy)



Specyficzne (mięta pieprzowa)

25

Struktura błony komórkowej

26

Transport substancji przez błony komórkowe

• Dyfuzja bierna – odbywa się zgodnie z gradientem stężeń, nie wymaga

nakładu energii, o szybkości procesu decydują: wielkość cząsteczki leku,

stopień jonizacji i rozpuszczalność w lipidach.

• Dyfuzja ułatwiona - odbywa się zgodnie z gradientem stężeń, nie

wymaga nakładu energii, ale przy udziale białek błonowych tzw.

transporterów.

• Dyfuzja czynna – zachodzi wbrew gradientowi stężeń, wymaga nakładu

energii (ATP) i udziału nośników.

• Endocytoza – przez endosomy utworzone z błony komórkowej.

27

Biodostępność substancji leczniczej

28

Jaka część substancji aktywnej z podanej dawki, w jakim czasie od

momentu podania dostaje się do krwioobiegu.

Przyjmuje się, że w przypadku podania dożylnego biodostępność wynosi 100%.

Biodostępność <100% wynika z:

o

niecałkowitego wchłaniania leku z drogi podania,

o

metabolizmu lub rozkładu leku (szybkość biotransformacji > szybkość

wchłaniania),

o

efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.

Biodostępność całkowita = BLPP/BLPD (100%)

Badanie dostępności prowadzi się in vitro dla wszystkich preparatów

farmaceutycznych

Przemiany substancji leczniczej w

organizmie

29

1.

Uwalnianie leku do płynów ustrojowych

(rozdrobnienie, deformacja),

które zależy od formy i stopnia rozpuszczalności leku w środowisku

wodnym.

2.

Wchłanianie do układu krwionośnego i limfatycznego

(przechodzenie

przez błony biologiczne), zależy od:

 drogi podania,



właściwości fizykochemicznych substancji aktywnej -

rozpuszczalność w tłuszczach (własności lipofilowe),



właściwości postaci leku,



wielkość podanej dawki,



obecność pokarmu w przypadku podania per os

30

3. Dystrybucja substancji leczniczej do miejsca działania,

zależy od;



szybkości przepływu krwi przez poszczególne narządy,



trwałości wiązania leku z białkami krwi,



szybkości przechodzenia przez błony biologiczne.

4. Metabolizm substancji aktywnej

, głównie wątroba i nerki.

 aktywna forma leku (proleki),

 nieaktywne metabolity.

5.

Eliminacja leków i ich metabolitów z organizmu

:

mocz, kał, żółć, ślina drogi oddechowe, pot, mleko matki.

Prolek (pro-drug)

H

H

O

O

CH

3

CH

3

H

3

C

NH

2

O

N

H

O

O

O

CH

3

CH

3

S

N

NH

2

O

N

H

O

OH

O

CH

3

CH

3

S

N

H

3

C

CH

3

CH

3

O

O

HO

+

Piwampicylina

Ampicylina

Leki generyczne

Lek generyczny = generyk = lek odtwórczy jest zamiennikiem leku

oryginalnego. Generyk

musi spełniać następujące warunki, aby mógł być

wprowadzony do obrotu na rynku farmaceutycznym:



taki sam skład substancji aktywnych jak w leku oryginalnym



taka sama postać



identyczne działanie farmakologiczne



taka sama dostępność biologiczna (biodostępność)

Leki generyczne zazwyczaj różnią się składem substancji pomocniczych i

sposobem otrzymywania danej formy leku, co może wpływać na

biodostępność substancji aktywnej.

Leki generyczne cd

Lek generyczny

może być produkowany i sprzedawany po wygaśnięciu

ochrony patentowej na lek oryginalny, czyli po 20 latach od daty ukazania

się zgłoszenia patentowego. Okres ochrony patentowej może być

przedłużony o dodatkowe 5 lat. Patent podstawowy produktu chroni

substancję aktywna lub jej kombinację jak i zastosowanie terapeutyczne.

Celem wprowadzenie na rynki farmaceutyczne preparatów odtwórczych

(generycznych) wiąże się z istotnym zmniejszeniem kosztów leczenia oraz

wzrostem kosztowej efektywności stosowania danej grupy leków.

Leki generyczne -

przykłady

Forma leku

stała, płynna do iniekcji, proszek do roztworów

Substancja czynna

amoxicillin

Sposób działania

antybiotyk należący do grupy penicylin, skuteczny przeciwko

wielu szczepom bakterii. Substancja bakteriostatyczna,

blokuje enzym niezbędny do budowy ściany komórkowej

bakterii.

Zastosowanie

w infekcji dróg oddechowych, moczowych i układu

pokarmowego

Dawkowanie

Działania niepożądane

N

S

H

O

O

O H

NH

2

O

N

HO

Amoxycylina

Leki generyczne

– przykłady cd

Nazwa leku

Firma

Postać leku

Wzrost Ceny

Novamox

Sandoz

tabletki powlekane

Hiconcil

Krka

substancja do zawiesin, kapsułki

Amotaxl

Polfa Tarchomin

iniekcje, kapsułki, subst. do zawiesiny

Duomox

Astellas Pharma

tabletki powlekane

Ospamox

Sandoz

granulat do zawiesiny

Apo-Amoxi

Apotex

kapsułki

Grunamox

Grunenthal

proszek do zawiesin

Amoxicillin

Pliva Kraków

substancja sucha do zawiesin

lek oryginalny

N

S

H

O

O

O H

NH

2

O

N

HO

Amoxycylina

Leki generyczne

– przykłady cd

Nazwa leku

Firma

Postać leku

Wzrost ceny

Ramoclav

Ranbaxy

tabletki powlekane

Forcid

Yamanouchi

tabletki powlekane

Curam

Sandoz

tabletki powlekane, subst. do zawiesiny

Taromentin

Polfa Tarchomin

tabletki powlekane, proszek do roztworów

Amoxiklav

Lek/Lek, Sandoz tabletki powlekane

Augmentin

GlaxoSmithKline tabletki, syrop, iniekcje

Lek oryginalny

N

O

C O

2

H

O H

H

Kwas klawulanowy

N

S

H

O

O

O H

NH

2

O

N

HO

Amoxycylina

Zagadnienia analityczne w chemii leków

Przy ustalaniu czystości substancji leczniczych obowiązują określone

normy zawarte w odpowiednich monografiach Farmakopei.

Zakres badań analitycznych oceniających jakość i przydatność substancji

farmaceutycznej obejmuje:

1. potwierdzenie tożsamości związku lub jego identyfikacje,

2. badanie czystości substancji czynnej,

3. określenie zawartości substancji aktywnej w danym preparacie.

Substancja aktywna powinna mieć czystość nie mniejszą niż

99.6%;

2.1. 4 nie zidentyfikowane zanieczyszczenia o zawartości do

0.1%

każde,

2.2. 2 zidentyfikowane zanieczyszczenia o zawartości do

0.15%

każde.

Znaczenie izomerii substancji aktywnej

Dietylostilbestrol jako odpowiednik estradiolu

izomer cis nieaktywny

HO

OH

O

NH

OH

R-(-)-propranolol

enancjomer nieaktywny farmakologicznie

izomer trans aktywny

OH

HO

O

N

OH

H

S-(-)-propranolol

Blokuje receptory



i



adrenergiczne



Znaczenie izomerii substancji aktywnej

N

O

O

N

O

O

H

H

Talidomid enancjomer R

czynny farmakologicznie

N

O

O

N

O

O

H

H

wykazuje dzialanie teratogenne

Talidomid enancjomer S

HO

OH

COOH

NH

2

H

S(-)-lewodopa

stosowana w leczeniu choroby Parkinsona

HO

OH

COOH

H

H

2

N

R-(+)-lewodopa

substancja toksyczna

wywoluje granulocytopenie

Mechanizm działania leków

1.

Mechanizm receptorowy

– lek (

ligand

) tworzy kompleks

aktywny z receptorem.

Receptor

– składnik systemu komórkowego o strukturze

białkowego polimeru, który po związaniu z ligandem wywołuje
szereg przemian fizykochemicznych w komórce.

1.1

agonista

substancja

farmakologiczna, która po związaniu z

receptorem wywiera określony efekt,

1.2.

antagonista

wykazuje powinowactwo chemiczne względem

receptora, blokuje receptor i nie wywołuje zmian
farmakologicznych.

[R] + [L] [RL] EFEKT

2. Blokowanie enzymów – lek tworzy trwały kompleks z enzymem

41

Receptor i ligand, enzym i

ligand. Teoria zamka i klucza

42

Przykład: antagoniści receptorów H

2

-histaminowych

komórek okładzinowych żołądka. Leki te hamują

wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Zastosowanie

przy nadkwasocie i chorobie wrzodowej.

Receptorowy mechanizm działania leków

Agoniści

Antagoniści

histamina

cimetydyna

gastryna

ranitydyna

acetylocholina

nizatydyna

N

N

CH

3

S

N

N

CH

3

N

CN

H

H

H

Cimetydyna

H

H

O

S

N

N

CH

3

NO

2

N

H

3

C

CH

3

Ranitydyna

N

S

S

N

N

CH

3

NO

2

N

H

3

C

CH

3

H

H

Mechanizm działania leków cd.

2.

Hamowanie czynności enzymów.

2.1. Inhibitory enzymatyczne

Przykład:

inhibitory enzymu H

+

/K

+

- ATP-

azy w błonie

śluzowej żołądka. Hamują wytwarzanie kwasu solnego.

Omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol

Omeprazol

N

N

O

H

3

C

S

O

N

H

3

C

O

CH

3

CH

3

H

Lanzoprazol

H

N

H

3

C

O

CF

3

N

N

S

O

Pantoprazol

H

N

O

O

CH

3

CH

3

H
N

N

O

F

F

S

O

Działania niepożądane

1. Inhibitory enzymu H

+

/K

+

- ATP-

azy hamuja metabolizm niektórych leków w wątrobie;

np.

fenytoiny, fenobarbitalu, diazepamu, warfaryny.

2. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) takie jak:

piroksikam, meloksikam, diklofenak, ASA, ibuprofen, naproksen

przy długotrwałym podawaniu mogą spowodować gastropatię, nefropatię i zapalenie
wątroby.

3. Przeciwzapalne leki sterydowe np.

encorton, hydrocortizon

są przyczyną osteoporozy w wyniku zaburzeń gospodarki wapniowej w organizmie

45

Warfaryna

– lek czy trucizna?

Dawka dzienna 5-10 mg

.

Doustny

antykoagulant

(DAK),

pochodna

kumaryny,

stosowany

przewlekle

(do

końca życia) w

zapobieganiu i leczeniu żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej

oraz

w

zapobieganiu zatorom systemowym u
chorych na migotanie przedsionków, z
wadami zastawkowymi oraz protezami
mechanicznymi zastawek serca.

46

Większe dawki są śmiertelne.

Jest to główny składnik trutki na

szczury

Literatura

1.

Chemia leków, pod redakcją Alfreda Zejca i Marii Gorczycy, Wyd. Lekarskie PZWL,

2004.

2.

Farmakologia, podstawy farmakoterapii i farmakologii klinicznej

, pod redakcją

Wojciecha Kostowskiego i Piotra Kubikowskiego, Wydawnictwo Lekarskie PZWL,

1994

3.

Farmacja stosowana podręcznik dla studentów farmacji, pod redakcja Stanisława

Janickiego, Adolfa Fiebiga, Małgorzaty Sznitowskiej, Wydawnictwo Lekarskie PZWL,

2002

4.

Bioorganic chemistry, a chemical approach to enzyme action, Herman Dugas,

Springer-Verlag 1996.

5.

http://chomikuj.pl/edvin/Farmakologia/Podstawy+farmakologii/Transport+lek*c3*b3

w+przez+b*c5*82ony+biologiczne.pdf