34

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

n e u r o l o g i a

Leczenie padaczki u kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym

Treatment of women and men with epilepsy in reproductive age

Joanna Jędrzejczak

S

S tt rr e

e s

s z

z c

c z

z e

e n

n ii e

e

Wybór leku dla kobiet w wieku rozrodczym chorych na padaczkê oparty jest na bezpieczeñstwie stosowania w aspek-
cie antykoncepcji hormonalnej i ci¹¿y. Ryzyko teratogennoœci w czêœci uzale¿nione jest od stopnia ekspozycji p³odu
na lek. Czynnikami zwiêkszaj¹cymi ryzyko s¹ wysokie dawki leku, jego du¿e stê¿enie szczytowe i politerapia. Jako
jeden z mo¿liwych mechanizmów teratogennego dzia³ania leku najczêœciej wymienia siê dzia³anie epoksydów i obec-
noœæ aktywnych metabolitów oraz niedobór kwasu foliowego. Stwierdzono wyraŸn¹ zale¿noœæ od dawki stosowane-
go leku w przypadku kwasu walproinowego, a ostatnio w przypadku lamotryginy. Mo¿liwoœci teratogennego wp³y-
wu leków przeciwpadaczkowych najnowszej generacji (felbamat, gabapentyna, lamotrygina, okskarbazepina, tiagabina,
topiramat, wigabatryna) zosta³y poznane w bardzo ma³ym stopniu, mimo ¿e s¹ one coraz czêœciej stosowane u kobiet
w wieku rozrodczym.

S

S³³oow

waa k

kllu

ucczzoow

wee:: padaczka, leki przeciwpadaczkowe, wiek rozrodczy.

A

A b

b s

s tt rr a

a c

c tt

The choice of antiepileptic drug for women with epilepsy in reproductive age is based on safety of use with hormonal
contraceptives and use during pregnancy. The risk of teratogenicity is partly related to the extent of fetal exposure
to the AED. The risk is highest in fetuses exposed to higher dosages and to AED polytherapy. Several mechanisms
have been postulated to explain the teratogenicity of AEDs. Some of them may be teratogenic because of free radical
intermediates, enzymatic deficiency causing accumulation of toxic intermediates and AED-induced folic acid
deficiencies. A clear-cut dose-dependent relationship between the extent of fetal exposure and fetal outcome was
found for valproate and recently for lamotrigine. The data for newer AEDs such as gabapentin, lamotrigine,
felbamate, tiagabine, oxcarbazepine, topiramate, vigabatrin and levetiracetam are limited.

K

Keeyy w

woorrd

dss:: epilepsy, antiepileptic dugs, reproductive age.

Dziêki postêpowi diagnostycznemu i terapeutycznemu

w leczeniu padaczki, jaki dokona³ siê w ci¹gu kilkunastu
ostatnich lat, mo¿emy lepiej kontrolowaæ napady, a wiêc co-
raz wiêcej kobiet chorych na padaczkê zachodzi w ci¹¿ê.
Kluczowym etapem w procesie opieki nad chor¹ na padacz-
kê jest planowanie ci¹¿y. Szczêœliwie, dziêki wzrostowi œwia-
domoœci i szerszej wiedzy na temat padaczki, roœnie liczba
ci¹¿ planowanych. Z codziennej praktyki wiadomo jednak,
¿e – niestety – 40% tych ci¹¿ nadal jest nieplanowanych.
Informowanie przez neurologów, ginekologów i lekarzy ro-
dzinnych o koniecznoœci planowania ci¹¿y daje mo¿liwoœæ
znacz¹cego zmniejszenia ryzyka wad p³odu. Wa¿ne jest
przedstawienie pacjentce i jej bliskim problemu oraz pod-
kreœlenie, ¿e potencjalny czynnik teratogenny, jakim jest lek
przeciwpadaczkowy (LPP), dzia³a ju¿ w pierwszych dniach
po zap³odnieniu. W wypadku zaplanowania ci¹¿y i spe³nie-
nia takich kryteriów, jak dobra kontrola napadów w czasie
trwania ci¹¿y, stosowanie jednego leku, konsultacja neuro-
logiczna przed zajœciem w ci¹¿ê, a nastêpnie regularne kon-
trole lekarskie oraz suplementacja kwasu foliowego, po-
nad 90% kobiet chorych na padaczkê mo¿e urodziæ zdrowe
dziecko. Z drugiej strony warto podkreœliæ, ¿e w medycy-
nie wszystko bywa wzglêdne – to, co by³o prawd¹ wczoraj
i dzisiaj, jutro mo¿e mieæ inn¹ wartoœæ.

Coraz wiêksza liczba analizowanych przypadków wska-

zuje na nowe mo¿liwoœci terapeutyczne, ale te¿ i na nowe
niebezpieczeñstwa zwi¹zane ze stosowaniem LPP w ci¹¿y.
Wiêkszoœæ badañ oceniaj¹cych LPP podczas ci¹¿y ma
wci¹¿ ograniczon¹ wartoœæ, a publikowane wyniki s¹ czê-
sto rozbie¿ne. Ogólnoœwiatowe rejestry kobiet w ci¹¿y cho-
ruj¹cych na padaczkê mog¹ ujawniæ okreœlone tendencje
w wystêpowaniu wad wrodzonych, jednak wymaga to
uczestnictwa wiêkszej liczby pacjentek w licznych bada-
niach wielooœrodkowych. Poszczególne rejestry ró¿ni¹ siê
liczb¹ ocenianych kobiet, programem badania, definicj¹ po-
wa¿nej wady wrodzonej i systemem obserwacji pacjentek.

Obecnie nikt nie ma w¹tpliwoœci, ¿e napady padaczko-

we w ci¹¿y trzeba leczyæ, ale zawsze podchodz¹c indywi-
dualnie, rozwa¿aj¹c typ napadów, czêstoœæ ich wystêpowa-
nia oraz etiologiê. Nikt tak¿e nie podwa¿a stwierdzenia, ¿e
wœród doros³ych chorych na padaczkê grup¹ specjalnej tro-
ski, wymagaj¹c¹ specyficznego podejœcia s¹ kobiety. Szcze-
gólnego znaczenia nabiera wp³yw LPP w³aœnie na funk-
cje reprodukcyjne, skutecznoϾ hormonalnej antykoncepcji
hormonalnej czy terapii zastêpczej, powik³ania ci¹¿y i ry-
zyko teratogennoœci.

Podczas wyboru sposobu antykoncepcji w przypadku

m³odych kobiet chorych na padaczkê nale¿y zwróciæ uwa-

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

35

gê na zwiêkszony odsetek niepowodzeñ antykoncepcji hor-
monalnej u leczonych lekami przeciwpadaczkowymi in-
dukuj¹cymi enzymy w¹trobowe. Dotyczy to przede wszyst-
kim stosowania fenobarbitalu (PB), fenytoiny (DPH),
primidonu (PRM) i karbamazepiny (CBZ) oraz etosuk-
symidu (ESM) ³¹cznie z hormonalnymi œrodkami anty-
koncepcyjnymi. Niepowodzenia antykoncepcji u kobiet
za¿ywaj¹cych jednoczeœnie doustne œrodki antykoncepcyj-
ne i LPP indukuj¹ce aktywnoœæ enzymów w¹trobowych
przekraczaj¹ 6% [1]. Nowoczesne preparaty antykoncep-
cyjne zawieraj¹ nisk¹ dawkê estrogenu w porównaniu ze
stosowanymi dawniej, co wp³ywa na poprawê tolerancji
i zmniejszenie ryzyka wyst¹pienia powik³añ zakrzepowych.
W celu osi¹gniêcia skutecznej terapii antykoncepcyjnej za-
leca siê preparaty hormonalne zawieraj¹ce wiêksz¹ dawkê
estrogenów (np. 50–80

μg, zamiast czêsto stosowanych

35

μg). Propozycja ta, ze wzglêdu na znane ryzyko stoso-

wania du¿ych dawek komponenty estrogenowej w tablet-
ce, musi byæ w ka¿dym przypadku oceniona krytycznie,
choæby ze wzglêdu na drgawkorodne dzia³anie estroge-
nów. Postêpowaniem alternatywnym jest zastosowanie
w celu antykoncepcji preparatów parenteralnych, np. octa-
nu medroksyprogesteronu. Lekami, które nie przyczynia-
j¹ siê do niepowodzeñ antykoncepcji b¹dŸ wyraŸnie to ry-
zyko zmniejszaj¹, s¹ preparaty kwasu walproinowego,
okskarbazepina (OCBZ) oraz leki trzeciej generacji – wi-
gabatryna (VGB), lamotrygina (LTG), topiramat (TPM),
tiagabina (TGB), gabapentyna (GBP), lewetiracetam
(LEV) i pregabalina (PGB). Nowe leki wykazuj¹ brak
(GBP, LTG, LEV, PGB) lub niewielki wp³yw (OCBZ,
TPM) na egzogenne hormony steroidowe w porównaniu
z lekami starszymi, indukuj¹cymi cytochrom P450. War-
to podkreœliæ, ¿e do niedawna uwa¿ano, ¿e stosowanie la-
motryginy z doustnymi œrodkami antykoncepcyjnymi nie
niesie ze sob¹ ryzyka interakcji, a co za tym idzie – nie-
skutecznego dzia³ania tych œrodków, poniewa¿ nie wp³y-
wa ona na stê¿enie etynylestradiolu i lewonorgestrelu [2],
jak równie¿ nie ma wp³ywu na 6-beta-hydrokortyzol, któ-
ry jest wskaŸnikiem aktywnoœci enzymów w¹trobowych
[3]. Ostatnie dane sugeruj¹ jednak wp³yw lamotryginy
w³aœnie na progesteronow¹ komponentê œrodków antykon-
cepcyjnych. Ze wstêpnych danych wynika równie¿, ¿e ist-
nieje interakcja miêdzy estrogenow¹ komponent¹ hormo-
nalnych œrodków antykoncepcyjnych a stê¿eniem LTG.
W ostatnich badaniach wykazano spadek stê¿enia LTG
u pacjentek leczonych doustnymi hormonalnymi œrodka-
mi antykoncepcyjnymi [4]. W przypadku stosowania LPP
o w³aœciwoœciach induktorów enzymatycznych zaleca siê
stosowanie hormonalnej terapii o du¿ej zawartoœci proge-
stagenu i tabletki z d³ugim cyklem terapii (trójcyklowa an-
tykoncepcja ci¹g³a – 63 dni z 4-dniow¹ przerw¹), a tak¿e
stosowanie wewn¹trzmacicznych wk³adek zawieraj¹cych
progestageny [5].

Wiedza na temat ci¹¿y i padaczki zawiera siê w stwier-

dzeniu, ¿e ryzyko teratogennoœci w czêœci uzale¿nione jest
od stopnia ekspozycji p³odu na lek. Czynnikami zwiêksza-
j¹cymi ryzyko s¹ wysokie dawki leku, jego du¿e stê¿enie

szczytowe i politerapia. Jako jeden z mo¿liwych mechani-
zmów teratogennego dzia³ania leku najczêœciej wymienia
siê dzia³anie epoksydów (CBZ-10, 11-epoksyd) i obec-
noœæ aktywnych metabolitów [VPA-2-propyl-4-pantote-
nowy kwas (4-en)] oraz niedobór kwasu foliowego, a w³a-
œnie zarówno kwas walproinowy, jak i karbamazepina s¹
antagonistami kwasu foliowego [6, 7].

W celu ustalenia stopnia ryzyka wyst¹pienia powa¿-

nych wad wrodzonych spowodowanych przez starsze
i nowsze LPP powsta³o wiele rejestrów pacjentek, które
zosta³y poddane leczeniu. Stworzyli je zarówno producen-
ci lamotryginy (GlaxoSmithKline), gabapentyny (Pfizer)
i okskarbazepiny (Novartis) w ramach programów bada-
nia preparatów po ich wprowadzeniu na rynek, jak rów-
nie¿ poszczególne pañstwa zainteresowane œledzeniem wy-
ników stosowania leków u kobiet chorych na padaczkê.
Najwiêksze raporty na ten temat opublikowano w Euro-
pie, Ameryce Pó³nocnej, Wielkiej Brytanii i Australii.

W

Wiiaad

doom

moo zz ccaa³³¹¹ p

peew

wn

nooœœccii¹¹, ¿e nale¿y d¹¿yæ do mono-

terapii. Wielu autorów omawia problem zwiêkszonego ry-
zyka uszkodzenia p³odu przy politerapii. Jest to zwi¹zane
z liczb¹ leków, ich specyfik¹ i dawk¹. Ryzyko wyst¹pienia
wad p³odu zwiêksza siê wraz ze wzrostem liczby przyj-
mowanych LPP – dwukrotnie u kobiet stosuj¹cych
2 LPP, blisko dziesiêciokrotnie u kobiet przyjmuj¹cych
4 LPP. Zwiêkszone ryzyko dzia³ania teratogennego
wynika najprawdopodobniej z interakcji metabolitów tych
leków.

Z analizy najwiêkszego rejestru padaczki i ci¹¿y utwo-

rzonego przez Miêdzynarodow¹ Ligê Przeciwpadaczko-
w¹ (MLP) – Europejskiego Rejestru Leków Przeciwpa-
daczkowych i Ci¹¿y (EURAP), obejmuj¹cego grupê 3 tys.
pacjentek obserwowanych rok po porodzie, wynika, ¿e wa-
dy p³odu w przypadku kobiet przyjmuj¹cych jeden lek wy-
st¹pi³y u 6%, podczas gdy w grupie politerapii u 9,8%.

W Polsce z analizy wyników Ogólnopolskiego Cen-

trum Padaczki dla Kobiet w Ci¹¿y (OCPK) wiadomo, ¿e
w latach 2003–2006 monoterapia stosowana by³a tylko
u 65% pacjentek, podczas gdy z analizy EURAP-u wy-
nika, ¿e monoterapia u kobiet w ci¹¿y stosowana jest
u 80%.

N

Niiee w

wiiaad

doom

moo zz ccaa³³¹¹ p

peew

wn

nooœœccii¹¹, jaki lek jest najbezpiecz-

niejszy.

Zwiêksza siê ogólnoœwiatowy zasób informacji pocho-

dz¹cych z rejestrów pacjentek, a najwiêksze zaniepokoje-
nie budz¹ informacje na temat kwasu walproinowego.
Wed³ug North American Pregnancy Registry (NAPR),
obejmuj¹cego ponad 3,5 tys. chorych na padaczkê,
w przypadku kobiet poddanych monoterapii kwasem wal-
proinowym stwierdzono wystêpowanie jakichkolwiek nie-
prawid³owoœci rozwojowych – nawet o minimalnym zna-
czeniu kosmetycznym – u 10,7% dzieci [8]. W Epilepsy
and Pregnancy Registry (Wielka Brytania) oceniono po-
nad 3 tys. ci¹¿. Powa¿ne wady wrodzone zaobserwowano
w 44 na 715 przypadków ekspozycji na kwas walproinowy,
co stanowi³o 6,1% (blisko dwukrotnie mniej ni¿ w rejestrze
NAPR); ryzyko wzrasta³o do 9,1% przy przyjmowaniu

n e u r o l o g i a

36

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

n e u r o l o g i a

przez kobietê wiêcej ni¿ 1000 mg kwasu walproinowego
na dobê [9]. Wed³ug Australian Pregnancy Registry u ko-
biet przyjmuj¹cych ponad 1100 mg kwasu walproinowego
dziennie wystêpowa³o ryzyko równe 38,5% i by³o ono
oœmiokrotnie wy¿sze ni¿ u kobiet przyjmuj¹cych dawkê
mniejsz¹ ni¿ 1100 mg na dobê [10]. Wstêpne wyniki ba-
dania Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs wy-
kazuj¹ jednak, ¿e u 6 na 18 pacjentek (33,3%) wyst¹pi³y
powa¿ne dzia³ania niepo¿¹dane nawet przy dawce mniej-
szej ni¿ 700 mg na dobê [11]. Stosowanie kwasu walpro-
inowego równoczeœnie z innymi lekami przeciwpadaczko-
wymi zwiêksza jego teratogennoœæ w porównaniu
z monoterapi¹. Podobnie wy¿sze stê¿enie tego leku zwiêk-
sza ryzyko wad wrodzonych. Prawdopodobnie ni¿sze daw-
ki kwasu walproinowego s¹ mniej teratogenne, jednak nie
okreœlono jeszcze dawek optymalnych. Niektóre badania
nie potwierdzi³y zale¿noœci od wielkoœci dawki, podczas gdy
w innych stwierdzono tak¹ zale¿noœæ. Dawka dobowa prze-
kraczaj¹ca 1000 mg mo¿e powodowaæ wiêksze ryzyko wad
wrodzonych [12]. Z praktycznego punktu widzenia, w ce-
lu unikniêcia wahañ stê¿enia kwasu walproinowego w su-
rowicy, korzystne wydaje siê stosowanie preparatów o prze-
d³u¿onym uwalnianiu lub podawanie leku 3–4 razy na dobê.

Jak wynika z rejestru brytyjskiego, u kobiet przyj-

muj¹cych wiêcej ni¿ 200 mg lamotryginy na dobê ryzy-
ko powstania wad wrodzonych u p³odu jest podobne jak
u tych, które przyjmuj¹ mniej ni¿ 1000 mg kwasu wal-
proinowego na dobê (5,4% lamotrygina; 5,1% kwas wal-
proinowy). Ostatnie dane amerykañskie sugeruj¹ istnie-
nie zwi¹zku miêdzy lamotrygin¹ a izolowanym
rozszczepem podniebienia po ekspozycji na tê substan-
cjê w I trymestrze ci¹¿y.

Okskarbazepina i lamotrygina maj¹ wiele pozytywnych

cech farmakokinetyki idealnego leku pierwszego wyboru
dla kobiet w wieku rozrodczym. Niski stopieñ ³¹czenia siê
z bia³kami ma du¿e znaczenie, gdy¿ pozwala na utrzyma-
nie sta³ej, aktywnej formy, pomimo zmian w stê¿eniu bia³-
ka we krwi. Korzystny metabolizm niedoprowadzaj¹cy
do tworzenia wolnych rodników równie¿ wp³ywa pozytyw-
nie na przebieg ci¹¿y. Ma³a liczba urodzeñ nie pozwala
jednak na wyci¹gniêcie jednoznacznych wniosków doty-
cz¹cych bezpieczeñstwa stosowania OCBZ u kobiet w ci¹-
¿y chorych na padaczkê. Podsumowuj¹c dotychczasowe
badania, mo¿na jednak stwierdziæ, ¿e w wiêkszoœci przy-
padków wyniki by³y pozytywne i nie stwierdzano ¿adnego
wzorca malformacji [13]. W grupie 94 ci¹¿, 42 pacjentki
otrzymywa³y OCBZ (25 w monoterapii i 17 w kombina-
cji z innymi lekami). Nie stwierdzono ani du¿ych, ani ma-
³ych wad w grupie monoterapii OCBZ. Jedn¹ wadê prze-
grody serca stwierdzono u dziecka, którego matka
otrzymywa³a OCBZ i PB [14].

Przy du¿ym obecnie wyborze leków przeciwpadaczko-

wych i ich kombinacji konieczna jest ocena bardzo du¿ej
liczby ci¹¿, by mo¿na by³o oceniæ poziom bezpieczeñstwa
ka¿dego po³¹czenia. Tylko dok³adne raporty oceniaj¹ce no-
worodki pozwol¹ na stwierdzenie, czy nowe LPP mog¹ byæ
stosowane w ci¹¿y. Liczba pacjentek prospektywnie obser-

wowanych, otrzymuj¹cych topiramat (TPM) by³a wzglêd-
nie ma³a. Z 31 urodzonych ¿ywych dzieci, 28 by³o zdro-
wych, u 3 stwierdzono anomalie. By³a to grupa otrzymuj¹-
ca TPM przynajmniej z jeszcze jednym LPP (wielowodzie,
TPM i VPA; rozszczep podniebienia, TPM i DPH; zwê-
¿enie odŸwiernika, TPM, PRM, GBP, LTG). W grupie
prospektywnie ocenianych 10 ci¹¿, w których matki otrzy-
mywa³y TPM w monoterapii, nie stwierdzono ¿adnych wad
[15]. Informacje na temat leków przeciwpadaczko-
wych II generacji (poza lamotrygin¹) s¹ ograniczone i nie-
wystarczaj¹ce do ustalenia ich teratogennoœci. W brytyj-
skim rejestrze pacjentek stosuj¹cych gabapentynê
odnotowano 1 przypadek powa¿nej wady wrodzonej na
31 badanych kobiet (3,2%; 95% CI: 2,0–22,6%). W przy-
padku politerapii obserwowano wyst¹pienie po jednym
przypadku spodziectwa, pojedynczej nerki oraz w¹skiego
przewodu s³uchowego i deformacji ¿uchwy [9]. Niewiele
informacji dostêpnych jest równie¿ na temat TPM, poza
5 przypadkami spodziectwa [9]. W Wielkiej Brytanii od-
notowano ponadto 2 przypadki powa¿nych wad rozwojo-
wych na 28 kobiet leczonych TPM. Dane na temat sto-
sowania lewetyracetamu podczas ci¹¿y s¹ równie¿
ograniczone i jak dot¹d nie donoszono o przypadkach wad
rozwojowych zwi¹zanych z jego stosowaniem. Wed³ug da-
nych z Wielkiej Brytanii, w 22 przypadkach ekspozycji
na lewetyracetam nie wyst¹pi³y ¿adne wady wrodzone
[16]. W jednym przypadku politerapii z zonisamidem
odnotowano bezmózgowie i ubytek w przegrodzie miê-
dzyprzedsionkowej [17].

Wydaje siê, ¿e padaczka u matki i terapia LPP stoso-

wana w ci¹¿y mog¹ mieæ odleg³y wp³yw na potomstwo.
W wieku dojrzewania stwierdzono zaburzenia wzorca
EEG i niewielkiego stopnia zmiany neurologiczne oraz
zmiany w inteligencji. W niemieckich badaniach prospek-
tywnych ocenie poddano 67 dzieci matek chorych na pa-
daczkê. Oceniano dzieci w wieku szkolnym oraz w okre-
sie dojrzewania. Przeprowadzono test Wechslera, badanie
neurologiczne i zapis EEG. Typ padaczki i typ terapii
w czasie ci¹¿y korelowa³y ze wzrostem nieprawid³owych
obrazów EEG. Stopieñ ciê¿koœci zaburzeñ wzrasta³
od grupy kontrolnej do padaczkowej, przez monoterapiê
do politerapii. Zaburzenia neurologiczne czêœciej wystê-
powa³y w grupie politerapii. Wyniki testu inteligencji po-
miarów korelowa³y ze stosowaniem PRM. Poziom IQ by³
negatywnie skorelowany z dawk¹ PRM [18]. OpóŸnie-
nie rozwoju stwierdzono w grupie 6 z 28 dzieci (21%),
które obserwowano przez 3–5 lat. Znacz¹ce korelacje za-
obserwowano miêdzy stosowaniem fenobarbitalu i opóŸ-
nieniem rozwoju (p=0,016). Autorzy podkreœlaj¹, ¿e nie-
które cechy z³ego rozwoju ujawni³y siê dopiero
w 9. miesi¹cu ¿ycia, dlatego podkreœla siê koniecznoœæ d³u-
goterminowej oceny tej grupy dzieci [19].

W 4 prospektywnych badaniach fiñskich, przeprowa-

dzonych w latach 1984–1999, Eija Gaily ze Szpitala Dzie-
ciêcego Uniwersytetu w Helsinkach zwróci³a uwagê
na dysfunkcje pamiêci i stan intelektualny dzieci nara¿o-
nych na LPP podczas rozwoju zarodkowego i p³odowe-

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

37

n e u r o l o g i a

go. Oceniono funkcje poznawcze u 206 dzieci ekspono-
wanych na lek i 221 dzieci z grupy kontrolnej. Wyniki nie
pozwalaj¹ na przedstawienie jednoznacznych wniosków.
Dwa z nich wykaza³y, ¿e wewn¹trzmaciczna ekspozycja
na politerapiê wp³ywa szkodliwie na pamiêæ i inteligencjê
VPA. Wymaga to jednak dalszej obserwacji i potwierdze-
nia na wiêkszej liczbie pacjentek. W konkluzji stwierdzo-
no, ¿e badania populacyjne nie wykazuj¹ wystêpowania za-
burzeñ intelektualnych i pamiêciowych u dzieci matek
przyjmuj¹cych CBZ lub PHT w czasie ci¹¿y [20].

W niektórych badaniach wskazano na wiêksze ryzyko

wyst¹pienia wad wrodzonych, a tak¿e ni¿szego s³ownego
IQ w zwi¹zku z ekspozycj¹ na kwas walproinowy w po-
równaniu z innymi LPP. Wydaje siê, ¿e ryzyko to jest wiêk-
sze przy dawkowaniu powy¿ej 800–1000 mg na dobê [21].

W badaniu przeprowadzonym z udzia³em 82 dzieci

urodzonych w szpitalu CZMP w latach 1990–1991 (41 ma-
tek chorych na padaczkê, 41 dzieci matek zdrowych)
stwierdzono, ¿e padaczka matki wp³ywa na osi¹gane
przez dzieci ni¿sze wyniki w skali pe³nej i wykonawczej
WISC-R, zw³aszcza u potomstwa matek leczonych kil-
koma lekami oraz z powodu padaczki czêœciowej. Do
8. roku ¿ycia rozwój emocjonalny dzieci matek chorych
na padaczkê nie odbiega od rozwoju dzieci matek zdro-
wych. Dysleksja rozwojowa wystêpuje czêœciej wœród
dzieci matek chorych na padaczkê ni¿ w populacji ogól-
nej [22].

Podstawowym zadaniem jest optymalizacja terapii, z za-

chowaniem monoterapii i leczeniem najmniejsz¹ dawk¹ te-
rapeutyczn¹ skuteczn¹ przeciwnapadowo, z zastosowaniem
dostêpnych nowoczesnych form leków retard i chrono [23].

Choæ znacznie mniej jest danych i zdecydowanie rza-

dziej mówi siê o mê¿czyznach chorych na padaczkê, na-
le¿y równie¿ wspomnieæ o wp³ywie LPP na funkcje roz-
rodcze mê¿czyzn (tab. 1.). U pacjentów leczonych LPP
induktorami enzymów w¹trobowych (CBZ, DPH, PB,
PRM) najczêœciej stwierdzano obni¿one stê¿enie siarcza-
nu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) i podwy¿szone
bia³ka wi¹¿¹cego steroidy p³ciowe (SHBG), zmniejszo-
ne stê¿enie i indeks wolnego testosteronu, testosteron/es-
tradiol i testosteron/LH (hormon luteinizuj¹cy). W gru-
pie leczonych walproinianami zaburzenia hormonalne
wystêpowa³y rzadziej i dotyczy³y g³ównie zwiêkszonego
stê¿enia androstenedionu i obni¿onego FSH (hormon fo-
likulotropowy). WskaŸniki czynnoœci seksualnych i wy-
dolnoœci gruczo³ów p³ciowych mê¿czyzn chorych na pa-
daczkê przyjmuj¹cych lamotryginê oraz okskarbazepinê
(w dawce poni¿ej 900 mg/dobê) by³y znamiennie wy¿sze
ni¿ u leczonych karbamazepin¹. Terapia karbamazepin¹,
okskarbazepin¹ lub kwasem walproinowym mo¿e wi¹zaæ
siê z nieprawid³owoœciami nasienia mê¿czyzn choruj¹cych
na padaczkê. U mê¿czyzn choruj¹cych na padaczkê
uogólnion¹ leczonych kwasem walproinowym, wykazu-
j¹cych nieprawid³owoœci nasienia mo¿e dojœæ do zmniej-
szenia objêtoœci j¹der. Istniej¹ równie¿ pojedyncze donie-
sienia o odwracalnych zaburzeniach p³odnoœci mê¿czyzn
stosuj¹cych VPA [24–26]. Wartoœæ statystyczna wiêkszo-

œci opublikowanych badañ jest jednak niewielka, zwa¿yw-
szy na ma³e i heterogenne grupy chorych. Uzyskane wy-
niki s¹ niejednokrotnie zmienne, nawet w badaniach pro-
wadzonych przez tych samych autorów. Ma³o jest badañ
prospektywnych i przewa¿nie nie uwzglêdniaj¹ one cha-
rakterystyki padaczki pod wzglêdem etiologicznym, ak-
tywnoœci choroby czy dawek leków. Ponadto opublikowa-
no niewiele badañ o wp³ywie innych LPP nowej generacji
na uk³ad hormonalny mê¿czyzn [27].

Okreœlenie grup chorych na padaczkê, u których po-

przez wybór odpowiedniego leku bêdzie mo¿na zmniej-
szyæ ryzyko wyst¹pienia zaburzeñ hormonalnych i sek-
sualnych, jest wa¿nym problemem praktycznym,
szczególnie w aspekcie wiêkszej dostêpnoœci leków no-
wej generacji.

Na koniec kilka s³ów o stosowaniu leków odtwórczych.

Wielokrotnie podkreœlano, ¿e w grupie kobiet w ci¹¿y isto-
t¹ leczenia jest ustalenie takiej minimalnej dawki, aby by-
³a jeszcze skuteczna przeciwnapadowo, ale pozbawiona po-
tencjalnego ryzyka teratogennoœci, czyli przedzia³
terapeutyczny jest w¹ski. W praktyce klinicznej ³atwo wy-
obraziæ sobie sytuacjê, gdy lekarz, stosuj¹c zamiennie lek
oryginalny i odtwórczy, mo¿e doprowadziæ do zwiêksze-
nia czêstoœci napadów (mniejsza biodostêpnoœæ prepara-
tu) lub naraziæ kobietê na zwiêkszone ryzyko teratogen-
noœci. W trakcie ci¹¿y nie powinno siê zmieniaæ leku
pod k¹tem ewentualnego zmniejszenia ryzyka objawów
niepo¿¹danych, jak i postaci leku. Wszystkie te zmiany na-
le¿y przeprowadziæ przed rozpoczêciem ci¹¿y. W przy-
padku zmiany postaci konieczna jest kontrola stê¿enia le-
ku w surowicy [27, 28].

Piśmiennictwo

1. Liporace JD. Women's issues in epilepsy. Menses, childbearing,

and more. Postgrad Med 1997; 102: 123-135.

2. Holdish T, Whiteman P, Orme M, et al. Effect of lamotrigine on

the pharmacology of the combined oral contraceptive pill (abs-
tract). Epilepsia 1991; 32 (Suppl 1): 96.

3. Pisani F. Lamotrigine pharmacokinetities. Lamotrigine, Confe-

rence Review, Le Carrousel du Louvre, Paris 1995; 3-5.

Lek

Wpływ leków przeciwpadaczkowych
na funkcjonowanie seksualne
u mężczyzn

CBZ

+ zmniejszone libido,

⇓ BAT

DPH, PB

+ zmniejszone libido,

⇓ BAT

PRM

+ +

VPA

–

⇑ BAT i estradiolu

LTG

– bez wpływu na hormony płciowe

w grupie młodych mężczyzn

CBZ

– nie zmniejsza BAT, nie zwiększa SHGB

T

Taab

b.. 1

1.. Wp³yw leków przeciwpadaczkowych na funkcjonowanie seksualne

u mê¿czyzn

BAT – biologicznie aktywny testosteron

38

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

n e u r o l o g i a

4. Reimers A, Helde G, Brodtkorb E. Ethinyl estradiol, not proge-

stogens, reduces lamotrigine serum concentrations. Epilep-
sia 2005; 46: 1414-7.

5. Schwenkhagen AM, Stodieck SR. Which contraception for wo-

man with epilepsy. Seizure 2008; 17: 145-50.

6. Hernández-Díaz S, Werler MM, Walker AM, et al. Folic acid an-

tagonists during pregnancy and the risk of birth defects. N Eng
J Med 2000; 343: 1608-14.

7. Duncan S, Mercho S, Lopes-Cendes I, et al. Repeated neural tu-

be defects and valproate monotherapy suggest a pharmacogenetic
abnormality. Epilepsia 2001; 42: 750-3.

8. Wyszynski DF, Nambisan M, Surve T, et al. Increased rate of ma-

jor malformations in offspring to valproate during pregnancy. Neu-
rology 2005; 64: 961-5.

9. Morrow J, Russell A, Guthrie E, et al. Malformations risks of an-

tiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK
Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychia-
try 2006; 77: 193-8.

10. Vajda FJ, Hitchcock A, Graham J, et al. Foetal malformations and

seizure control: 52 months data of the Australian Pregnancy Re-
gistry. Eur J Neurol 2006; 13: 645-54.

11. Meador KJ, Baker GA, Finnell RH, et al.; NEAD Study Group.

In utero antiepileptic drug exposure: fetal death and malforma-
tions. Neurology 2006; 67: 407-12.

12. Tatum WO. In utero antiepileptic drug exposure. Expert Rev Neu-

rother 2006; 6: 1785-7.

13. Jedrzejczak J, Greese-£yko M. Evaluation of teratogenic effects

of the new generation of antiepileptic drugs. 5th European Con-
gress on Epileptology, Madrid. Epilepsia 2002; 43 (Suppl 8): 158.

14. Rabinowicz A, Meischenguiser CD, Giano D, et al. Report of

a single-centre pregnancy registry of AEDs: focus on outcomes
with oxcarbazepine (Trileptal®). 5th European Congress on Epi-
leptology, Madrid. Epilepsia 2002; 43 (Suppl 8): 159.

15. Perucca E. Birth defects after prenatal exposure to antiepileptic

drugs. Lancet Neurol 2005; 4: 781-6.

16. Hunt S, Craig J, Russell A, et al. Levetiracetam in pregnancy: pre-

liminary experience from the UK Epilepsy and Pregnancy Regi-
ster. Neurology 2006; 67: 1876-9.

17. Kondo T, Kaneko S, Amano Y, Egawa I. Preliminary report on te-

ratogenic effects of zonisamide in the offspring of treated women
with epilepsy. Epilepsia 1996; 37: 1242-4.

18. Koch S, Titze K, Zimmermann RB, et al. Long-term neuropsy-

chological consequences of maternal epilepsy and anticonvulsant
treatment during pregnancy for school-age children and adole-
scents. Epilepsia 1999; 40: 1237-43.

19. Ventosa L, Rocha L, LourencoJP, et al. Effects of epilepsy and an-

tiepileptic drugs in children of mothers with epilepsy. 5th Europe-
an Congress on Epileptology, Madrid. Epilepsia 2002; 43
(Suppl 8): 159.

20. Gaily E. Postnatal development of children exposed to antiepilep-

tic drugs in utero. 25th IEC Proceedings. Epilepsia 2003; 44
(Suppl 8): 32.

21. Adab N, Kini U, Vinten J, et al. The longer outcome of children

born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2004; 75: 1575-83.

22. Wiœniewska B. Rozwój poznawczy i emocjonalny dzieci matek z pa-

daczk¹. IX Konferencja Naukowo-Szkoleniowa „Psychospo³ecz-
ne aspekty padaczki”, 16 XI 2002; Streszczenia: 16.

23. Roste LS, Tauboll E. Women and epilepsy: review and practical

recommendations. Expert Rev Neurother 2007; 7: 289-300.

24. Devinsky O. Neurologist-induced sexual dysfunction. Enzyme-

inducing antiepileptic drugs. Neurology 2005; 65: 980-1.

25. Herzog AG, Drislane DL, Schomer PB, et al. Differential effects

of antiepileptic drugs on sexual function and hormones in men with
epilepsy. Neurology 2005; 65: 1016-20.

26. P³onka-Pó³torak E, Jêdrzejczak J. Wp³yw padaczki i jej leczenia

na hormony p³ciowe i funkcje seksualne u mê¿czyzn. Epileptolo-
gia 2006; 14: 207-23.

27. Majkowski J, Lasoñ W, Daniel W i wsp. Leki oryginalne i gene-

ryczne w leczeniu padaczki – problemy biofarmaceutyczne, far-
makokinetyczne, farmakologiczne, kliniczne i ekonomiczne. Epi-
leptologia 2004; 12: 365-89.

28. Kramër G, Biraben A, Carreno M, et al. Current approaches to

the use of generic antiepileptic drugs. Epilepsy & Behavior
2007; 11: 46-52.

prof. CMKP dr hab. n. med. Joanna Jędrzejczak

Klinika Neurologii i Epileptologii

Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego

w Warszawie

kierownik Kliniki prof. dr hab. n. med. Urszula Fiszer