Patologia miażdżycy tętnic – by Jasiu The Emperor

1/1

Patologia miażdżycy tętnic

Miażdżyca – to choroba o charakterze przewlekło-zapalno-zwyrodnieniowym, która atakuje duże i średnie naczynia ( czyli
naczynia siatkówki i kłębuszków to nie miażdżyca a mikroangiopatie).
Proces zaczyna się od śródbłonka w kierunku przydanki. W obrazie histopatologicznym pogrubieniu ulega błona wewnętrzna i
środkowa naczynia.

Podłoże morfologiczne tego schorzenia to blaszka miażdżycowa, która składa się z :

elementu komórkowego

-

makrofagi (komórki piankowate)

- komórki

mięśni gładkich (SMC)

-

limfocyty – głównie T

- granulocyty

obojętnochłonne

-

komórki tuczne – w rejonie zawiasowym blaszki miażdżycowej

elementu niekomórkowego

- włókna tkanki łącznej, produkowane przez SMC – tworzą tzw. czepiec włóknisty
- cholesterol
- proteoglikany
- włókna sprężyste

Im bardziej zaawansowany jest proces tym większa ilość włókien kolagenowych a co za tym idzie większa sztywność
naczynia.

Podział etiologiczno-dydaktyczny rozwoju miażdżycy wygląda następująco :
a) smugi

tłuszczowe – to nie są jeszcze zmiany miażdżycowe, występują u każdego przedszkolaka a nawet u płodu, ustępują

bez śladu, nie powodują pogrubienia ściany naczynia ani zaburzeń przepływu krwi.

b) blaszka

włóknista – gdy zaczynają się rozmnażać SMC

c) blaszka

miażdżycowa powikłana – gdy zaczyna tworzyć się czepiec włóknisty

Najgroźniejsze zmiany w naczyniach sercowych prowadzące do zawału serce w skutek pęknięcia blaszki miażdżycowej
dotyczą stosunkowo dużych naczyń. Ich światło jest często prawidłowej wielkości lub nieznacznie zmniejszone (np. 10-15%)
ponieważ blaszka miażdżycowa rozrasta się ekstraluminalnie. Dlatego nie widać jej w koronangiografii, natomiast da ją się
uwidocznić w USG wewnątrznaczyniowym. Dlatego po leczeniu oczekujemy nie zwiększenia światła naczynia, ale
zmniejszenia blaszki miażdżycowej.

Blaszka miażdżycowa niestabilna to blaszka gotowa do pęknięcia. Czynniki decydujące o niestabilności to :
1) lipidy
2) zawartość monocytów/makrofagów w ścianie naczynia
3) proliferacja

SMC

Co należy zrobić? Tendencja jest taka żeby blaszkę stabilną utrzymać stabilną, a niestabilną przekształcić w stabilną.
Jak to osiągnąć :

-

↓ zmniejszyć lipidy (dieta)

-

↓ zmniejszyć monocyty/makrofagi, bez uszkodzenia śródbłonka

- podawać leki o działaniu antyproliferacyjnym przy leczeniu hiperlipidemii i choroby nadciśnieniowej

Blaszka niestabilna jest cieplejsza...należy ją rozkruszyć bo inaczej pęknie.

Z tych naszych rozmów wyłania się idea występów jakich
jeszcze nie było. Stworzenia czegoś zupełnie nowego.
Nowa wartość może powstać jako synteza różnorodnych
sprzecznych ze sobą wartości. Jeżeli chcemy osiągnąć nową
wartość musimy doprowadzić do konfliktu między tym co
fizyczne a tym co duchowe. Jeżeli natura, więc fizyczność,
jest czymś pierwotnym czyli tezą, to kultura jest jej antytezą,
a synteza tym co pragniemy o...siągnąć. Gdy ktoś z nas
gimnastykuje się reprezentuje yyy...w naturę więc tezę,
jeśli ktoś z nas śpiewa reprezentuje kulturę więc antytezę.
Chcąc stworzyć sztukę na naszą miarę musimy zwiększyć
w niej udział wysiłku fizycznego, a dla antytezy i duchowego.
I to jest nowa strategia syntezy. I to jest nowa koncepcja
sztuki. bulbulbul...

Patologia miażdżycy tętnic – by Jasiu The Emperor

2/2

Blaszka miażdżycowa może również ulegać zwapnieniu – witamina D

3

indukuje syntezę białek wiążących wapń w ścianie

naczyń krwionośnych.

Miażdżyca ujawnia się w piątej dekadzie życia, ale jak na leczenie jest to za późno. Jest niedostępna nieinwazyjnemu badaniu
więc wymyślono coś takiego jak czynniki ryzyka (jest ich 256) :
1) Life Style – dieta, tytoń, alkohol, mała aktywność fizyczna – tutaj działalność lekarza jest największa
2) czynniki biochemiczne i fizjologiczne poddające się modyfikacji - ↓ LDL, ↑ HDL, ↓ TG, ↓ RR, poziom glukozy
3) czynniki nie poddające się modyfikacji :

wiek i płeć

>45 ♂ >55 ♀ chyba, że przekwitła wcześniej

a nie stosuje HTZ (HRT)

rodzinne występowanie chorób układu

krążenia na podłożu miażdżycowym

ojca, brata <55

u matki, siostry <65

obecność innych chorób lub przebyte

prewencja wtórna

Teorie powstawania miażdżycy :
1) teoria lipidowa Virchowa
2) teoria inkrustacyjna - Rokitański
3) teoria monoklonalna - Beditt i Beditt – SMC jako nowotwór
4) teoria oksydacyjna – uszkodzenie jest warunkowane przez wolne rodniki
5) teoria immunologiczna, zapalna, infekcyjna – Chlamydia Pneumoniae
6) teoria jednolitej odpowiedzi na uraz – Ross i Glomset – obecnie w modyfikacji

Teoria lipidowa :

„Bliski przyjaciel Stalina, Rosjanin, Mikołaj Anichow wywołał u królików miażdżycę karmiąc je jajkami.”
Co uszkadza ścianę naczyniową :

-

apoB100 – w nadmiarze w sdLDL (małe gęste LDL)

- oxyLDL
-

nadtlenki kwasów tłuszczowych

- oxysterole

Aterogenne działanie oxyLDL :

- destabilizacja blaszki miażdżycowej
- ↑ wzrost indukcji syntezy adhezyn nabłonkowych (MCP1)
- ↑ zwiększają chemotaksję makrofagów
- ↑ wzmożone wiązanie COL (?)
- ↓ spadek syntezy EDRF
- są immunogenne
- wywierają efekt prokoagulacyjny
- wywierają działanie cytotoksyczne

Oznaczamy je za pomocą przeciwciał anty-oxyLDL, a nie same oxyLDL bo istnieją trudności z metodologią.
Co należy zrobić żeby było mniej oxyLDL ? → zmniejszyć ilość LDL.
Komórka piankowata wydziela enzymy proteolityczne, to powoduje możliwość rozpadu czepca ścięgnistego czyli blaszka
staje się niestabilna.

Teoria inkrustacyjna :

Tworzy się skrzeplina – zostaje ona obudowana śródbłonkiem i zostaje przez to wbudowana w ścianę naczynia.
Fizjologia : płytki krwi normalnie nie kleją się do śródbłonka. Jeśli coś się w nich schrzani to ulegają adhezji, wołają
koleżanki, ulegają agregacji. Następuje zanik błony i powstaje konglomerat tworzący zakrzep przyścienny.

Śródbłonek :

Dysfunkcja śródbłonka (największy gruczoł endokrynowy, 2-3kg) – niekoniecznie jest uwarunkowana przez uszkodzenie
morfologiczne. Może to być uszkodzenie o charakterze biochemicznym.

Kiedy dochodzi do dysfunkcji śródbłonka :

- nadciśnienie tętnicze pierwotne i wtórne
- zastoinowa

niewydolność krążenia

- miażdżyca tętnic
- kardiomiopatie

- cukrzyca,

↑ CHL

O! Jest, widz

ę...droga...chyba na Ostro

łę

kę

.

Patologia miażdżycy tętnic – by Jasiu The Emperor

3/3

Śródbłonek zaczyna produkować :

-

Ang I, TxA

2

, Ser

- IL

1

- uszkodzenie

ciągłości co jest barierą mechaniczną przed bodźcami naczyniokurczącymi dla mięśniówki

-

↓ NO – upośledzona relaksacja

-

↓ PGI

2

-

↑ PDGF – proliferacja SMC

Kaskada kwasu arachidonowego (AA) – jej inhibitor – kwas acetylosalicylowy - to pierwszy z elementów sekwencji ABS :

A – kwas acetylosalicylowy
B – β blokery
S – statyny

Kwas arachidonowy :

Kwas acetylosalicylowy niskodawkowany (40-70mg) hamuje COX w płytkach krwi (↓ TxA

2

), przy wzroście syntezy ↑ PGI

2

przez śródbłonek.

„Akard. Na co to Pani bierze? Koleżanka mi powiedziała – na rozrzedzenie krwi to biorę...”


EMB – Evidence Base Medicine – każda inna praca nie zatwierdzona przez EMB (czyli nie oparta o dowody naukowe) jest
do...
Każda praca ma end-point → im twardszy tym jest lepsza np.
soft end-point : lek leczy przez ↓ CHL
hard end-point : lek powoduje ↓ umieralności na tę chorobę i na inne → (całkowita przeżywalność ma rosnąć)

↓ total mortality - ↑ przeżywalności

↓ umieralności na tą chorobę a zarazem na choroby naczyniowe

Tlenek azotu :

Acetylocholina przez receptor muskarynowy powoduje ↑ syntezy NO.

W błonie komórek śródbłonka znajdują się białka „kotki” – białka CAT – są to białka transportujący aminokwasy kationowe
z osocza do wnętrza komórki. Do tych aminokwasów należy arginina. Przy defekcie tych białek dokomórkowy transport Arg
można zwiększyć podając argininę (np. w ciastkach na targach biochemicznych).

ADMA – asymetryczna dimetyloarginina – inhibitor syntazy tlenku azotu – jest to kolejny czynnik ryzyka miażdżycy.
Skąd się bierze? Podczas modyfikacji posttranslacyjnej białek, jaką jest metylacja, z argininy powstaje metyloarginina.
Następnie przy proteolizie białek uwolnione zostają do osocza aminokwasysy, które płyną min. do
śródbłonka. Przeciwdziałają temu enzymy degradujące ADMA, brakuje ich przy funkcjonalnym
uszkodzeniu śródbłonka.
W niewydolności nerek poziom ADMA jest ↑ bo nie jest ona przez nie wydalana.

Endoteliny – Bozentan – antagonista receptora ET.

Teoria jednolitej odpowiedzi na uraz :

1) uraz mechaniczny – nadciśnienie tętnicze
2) uraz jatrogenny – zabieg PTCA (angioplastyka przezskórna) – balonik do naczyń i 16 atmosfer

→ zniszczenie blaszki miażdżycowej, ale nastąpi wydzielenie czynników wzrostowych i to
naczynie ulegnie restenozie. Udrażniając naczynia można też wstawić rurę, albo stend (stalowa
wkładka, która się w naczyniu rozpiera). Następnie stend traktuje się promieniowaniem jonizującym aby zatrzymać
proliferację komórek. Stosuje się też stendy zawierające izotopy, promieniujące na małą odległość, „aby dać kopa tym
komórkom, które chcą się rozmnożyć”.

3) uraz chemiczny – LDL, homocysteina
4) uraz

immunologiczny

5) uraz

toksyczny

6) uraz biologiczny - Chlamydia pneumoniae (powoduje atypowe zapalenie płuc) – działa wewnątrzkomórkowo, więc nie

muszą występować przeciwciała. Wchodzi do ściany naczynia na grzbiecie monocyta.

Patologia miażdżycy tętnic – by Jasiu The Emperor

4/4

Wstępne etapy aterogenezy :
1) migracja

SMC

2) proliferacja

SMC

3) synteza macierzy tkanki łącznej (ECM) przez SMC

Miocyty występują w dwóch fenotypach – kurczliwym lub proliferacji i syntezy. każdy z nas ma SMC o obu fenotypach, lecz
więcej o fenotypie kurczliwym.
Kiedy SMC „schodzi z drogi cnoty...” staje się komórką o charakterze płodowym zaczyna podziały oraz syntezę.
Dlatego należy stosować leki antyproliferacyjne : statyny. Próbuje się też zmienić fenotyp na kurczliwy przez stosowanie
izomeru kwasu retinowego – ATRA (All Trans Retionic Acid). Efekt antyproliferacyjny wykazuje również TGFβ.

Czynniki wzrostowe a miażdżyca :

1)

klasyczne GF :

→ PDGF
→ EGF
→ FGF
→ IGF1 - najważniejszy klinicznie
→ TGFβ - jedyny o korzystnym działaniu antyproliferacyjnym, produkują go płytki, makrofagi, śródbłonek.

Wydzielanie czynników wzrostu

PDGF FGF TGFα TGFβ EGF

płytki

+ + + +

makrofagi +

+

+

śródbłonek +

+

+

SMC +

+

-

Czynniki wzrostu działają przez IP

3

(kaskadę inozytydów) – efekt neto : ↑ Ca

2+

- najgorsza cytotoksyna endokomórkowa

dlatego leki stosowane to antagoniści Ca.
Antagoniści Ca mają szersze działanie korzystne niż inhibitory kanałów Ca.

Aterogenne działanie Ca :

- stymulacja

migracji

i proliferacji VSMC

- czynnościowe i strukturalne uszkodzenie śródbłonka
-

stymulacja adhezji monocytów, limfocytów i granulocytów do śródbłonka

-

↑ agregacji płytek

-

↑ syntezy GF

-

stymulacja syntezy białek tkanki łącznej

-

generacja wolnych rodników

-

gromadzenie lipidów w ścianie

2)

lipoproteiny :

→ dostają się do komórek i powodują ↑ proliferację SMC (zwłaszcza oxyLDL)
→ Monocyty w ścianie naczyniowej ślizgają się po włóknach kolagenowych pochłaniają lipidy i powstają komórki

piankowate. Dobrze by byłoby aby makrofagi opuszczały ścianę naczyniową i z krwią trafiały do wątroby, gdzie
lipidy byłyby wydalone z żółcią. Taki efekt osiąga się przez HDL → tresowanie komórek piankowatych.

3)

cytokiny układu immunologicznego

4)

substancje regulujące ciśnienie krwi (wazoaktywne)

→ o działaniu niekorzystnym : Ang II, aminy katecholowe (→receptor α

1

adrenergiczny), endotelina

→ o działaniu korzystnym : EDRF, PGI

2

,substancja P, bradykinina

Układ RAA:

- krążący (endokrynny)
-

lokalny ( para-, autokrynny) – naczynia krwionośne mózgu, trzustki, nerki, nadnerczy, śledziony, gonad, tkanki
tłuszczowej

Patologia miażdżycy tętnic – by Jasiu The Emperor

5/5

Najpoważniejsze powikłanie nadciśnienia tętniczego krwi to przerost lewej komory (Left Ventricle Hypertrophy) – gorsze
rokowanie.

Funkcje ACE :

-

degradacja bradykininy i substancji P

- Ang

I

→ Ang II

Blokada receptora AT1 – daje efekt hipotensyjny, głównie przez
bradykininę a nie przez Ang II. Angiotensyna II biegnie na receptor
AT2 (charakterystyczny dla komórek płodowych) i powoduje ↑
syntezy NO i bradykininy (a ta przez swój receptor w śródbłonku
daje ↑ syntezy NO).


Wpływ Ang II na ścianę naczyniową (aterogenny) :

- przerost

SMC

- indukuje

proliferację SMC

Aterogenne działanie Ang II :
1. bezpośrednie – jako czynnik wzrostu
2. pośrednie :

-

indukcja syntezy GF (PDGF, IGF1) oraz receptorów dla nich

-

indukcja syntezy receptora α

1

adrenergicznego w SMC

-

uwalnianie NA z zakończeń nerwowych → ↑ proliferacji i skurcz naczyń

-

indukcja syntezy ET1

-

indukcja syntezy białek ECM

- indukcja

syntezy aldosteronu i jego receptora

- agregacja

trombocytów

→ działanie prozakrzepowe

-

↑ PAI 1 i 2 → zaburzenie fibrynolizy

- skłania monocyty/makrofagi do migracji do ściany naczyniowej
-

reaguje z cząstkami LDL (powstaje coś jak oxyLDL)

Postępowanie :

-

Ig przeciwko GF lub ich receptorom

- IFN

γ

- antagoniści wapnia
- inhibitory

ACE

- heparyna

Carvedilol – lek hybrydowy → β bloker + działanie antyoksydacyjne

Heparyna : wykazuje działanie przeciwmiażdżycowe bez względu na masę cząsteczkową i drogę podania. Przyspiesza
proliferację śródbłonka oraz hamuje proliferację SMC poprzez:

- sekwestrację GF
- uwolnienie

TGFβ z białka nośnikowego

-

hamowanie t-PA i kolagenaz

Przy stosowaniu niskocząsteczkowych heparyn nie trzeba oznaczać czasów krzepnięcia.
Źródła heparyny : komórki tuczne, śródbłonek, płytki krwi, monocyty, limfocyty, PMN (granulocyty).

5)

białka tkanki łącznej i GAG

ELASTYNA – działanie promiażdżycowe
Peptydy elastynopodobne działają jak GF
Układ immunologiczny może produkować przeciwciała, które wiążą się z peptydami elastynopodobnymi oraz elastyną.

Receptor elastynowy znajduje się na fibroblastach i monocytach. Dochodzi do ↑ napływu Ca przez to ↑ wydzielania elastazy i
zjawiska błędnego koła.

bez skutku

działają

- Kolego, kolego...pewnych spraw nie możemy
przeginać. Pan pamięta, nie nie, nie...
- Proszę pana przegina pan.
- Pan nigdy nie był w damskiej ubikacji?

Patologia miażdżycy tętnic – by Jasiu The Emperor

6/6

Śródbłonkowe czynniki adhezyjne

(nadmierna ekspresja w stanach patologicznych)

czynnik występowanie

selektyna E

PMN, M

selektyna P

PMN, M

VCAM-1

na L, M

ICAM-1

PMN, L, M

ICAM-2

PMN, L, M

atheroELAM M

Czynniki adhezyjne odczepiają się od śródbłonka i można je oznaczyć w krążeniu. ICAM i VCAM to markery uszkodzenia
śródbłonka (forma rozpuszczalna – s – solvent).

VWF – czynnik von Willebranda.


Płytki krwi posiadają receptor dla VWF – GPIIb/IIIa („Hit!”) – ulega on
aktywacji w zawale powodując powstawanie zakrzepów.

abcixmab – antagonista receptora GPIIb/IIIa - stosowany w zawale
daje znaczną poprawę (nie ma zakrzepów).
Jedna dawka kosztuje 1000$.

Działanie aterogenne czynników biologicznych

1) bezpośrednie (zmiana metabolizmu komórek ściany tętniczej, uszkodzenie komórek ściany)
2) pośrednie

Wirusy :

→ infekcja kurczaków wirusem (choroby Mareka?) powoduje ↑ miażdżycy bez ↑ poziomu cholesterolu
→ u człowieka HSV1(opryszczka wargowa),HSVII(opryszczka narządów płciowych), EBV(mononukleoza),
CMV, proxviride, coxackie B.

Po zaatakowaniu śródbłonka przez wirus dochodzi do ekspresji jego receptora na śródbłonku. Ma to znaczenie u osób
leczonych immunosupresyjnie – np. po przeszczepach wirusy mogą ulec aktywacji.
Wirusy stwierdza się w SMC w aorcie miażdżycowej.

Bakterie :

→ Helicobacter pylori
→ Chlamydia pneumoniae – azitromycyna – antybiotyk makrolidowy.

Klucz do miażdżycy to SMC i 256 czynników ryzyka więc co robimy?
Nie pijemy, nie palimy, dobrze jemy a to czego nie możemy w ten sposób obniżyć leczymy czymś co działa także
antyproliferacyjnie (LDL, cukrzyca → statyny).

Na dzień dobry u ludzi z zawałem (AMI – acute myocardial infarction) bez względu na poziom cholesterolu podajemy statyny.

V- vasular
I – intracellular
C – cell
A – adhesion
M – molecule

Pan mówi o tekście, ale pan mam na myśli wyłącznie
treści, których tu nie ma. Aha, no więc. Jeśli to jest
forma bez treści, to nie ma to waloru obiektywności.
No więc jest to formalizm. I to jest groźne, ale
formalizm jest jeszcze groźny dlatego, że jak nie ma
tam treści,to po prostu można sobie podkładać tam
różne treści i może nawet takie, które by nam tu nie
odpowiadały.