Prof. dr hab. med. Jacek Wachowiak

NIEDOKRWISTO

Ś

CI U DZIECI

Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej

II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego

im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

PODZIAŁ NIEDOKRWISTO

Ś

CI

• NIEDOKRWISTO

Ś

CI POKRWOTOCZNE

- ostre
- przewlekłe

• NIEDOKRWISTO

Ś

CI ZWI

Ą

ZANE Z ZABURZENIAMI

SYNTEZY HEMOGLOBINY I/LUB WYTWARZANIA
ERYTROCYTÓW

- niedoborowe
- megaloblastyczne
- hipo- lub aplastyczne
- o zło

ż

onej etiologii

• NIEDOKRWISTO

Ś

CI HEMOLITYCZNE

- wrodzone
- nabyte

OBJAWY NIEDOKRWISTO

Ś

CI

•

objawy podmiotowe

- niemowl

ę

ta i małe dzieci : mniejsza aktywno

ść

, senno

ść

, rozdra

ż

nienie,

utrata łaknienia

- starsze dzieci : osłabienie, zm

ę

czenie, bóle i zwroty głowy, plamy w polu

widzenia, szum w uszach, kołatanie serca

•

objawy przedmiotowe

- blado

ść

powłok skórnych ew.

ż

ółtaczka lub woskowo

ż

ółte zabarwienie

skóry

- blado

ść

spojówek i

ś

luzówek

- nad

ż

erki w k

ą

cikach ust, zapalenie błon

ś

luzowych jamy ustnej,

łamliwo

ść

paznokci, łamliwo

ść

włosów

- tachykardia, czynno

ś

ciowy szmer skurczowy nad koniuszkiem serca

WA

ś

NE !

Zwróci

ć

uwag

ę

na objawy skazy krwotocznej

oraz powi

ę

kszenie w

ę

złów chłonnych, w

ą

troby i/lub

ś

ledziony

BADANIA PRZYDATNE

W DIAGNOSTYCE NIEDOKRWISTO

Ś

CI U DZIECI. CZ

ĘŚĆ

I.

•

st

ęż

enie hemoglobiny ( Hb ) we krwi

noworodek

13,7 - 20,0 g% ( 8,49 - 12,5 mmol/l )

3 miesi

ą

ce

9,5 - 14,5 g% ( 5,89 - 8,99 mmol/l )

6 miesi

ę

cy - 6 lat

10,5 - 14,0 g% ( 10,5 - 14,0 mmol/l )

powy

ż

ej 6 r.

ż

.

11,0 - 16,0 g% ( 6,82 - 9,92 mmpl/l )

•

hematokryt

noworodek

45 - 65%

3 miesi

ą

ce

31 - 41%

6 miesi

ę

cy - 6 lat

33 - 42%

powy

ż

ej 6 r.

ż

.

34 - 47%

•

ś

rednie st

ęż

enie Hb w krwince czerwonej ( MCHC )

niemowl

ę

ta i małe dzieci 30-32 g/dl ( 19-20 mmol/l )

starsze dzieci i młodzie

ż

32-36 g/dl ( 20-22 mmol/l )

•

ś

rednia obj

ę

to

ść

krwinki czerwonej ( MCV )

80 - 94 femtolitrów (fl)

•

ś

rednia masa Hb w krwince czerwonej ( MCH )

27 - 34 pg ( 1,7 - 2,1 fmol )

•

rozpi

ę

to

ść

rozkładu obj

ę

to

ś

ci erytrocytów ( RDW )

11,5 - 14,5%

BADANIA PRZYDATNE

W DIAGNOSTYCE NIEDOKRWISTO

Ś

CI U DZIECI. CZ

ĘŚĆ

II

•

liczba leukocytów;

•

rozmaz krwi obwodowej :

odsetek granulocytów, limfocytów i monocytów i ich morfologia

obecno

ść

erytroblastów

morfologia erytrocytów

•

liczba płytek krwi :

150-350 x 10

9

/l

•

retykulocyty :

5 - 15%o

•

st

ęż

enie

ż

elaza w surowicy :

14,9 - 21,5 umol/l ( 80 - 120 ug% )

•

całkowita zdolno

ść

wi

ą

zania

ż

elaza (TIBC) /

ś

rednie st

ęż

enie transferyny:

52 - 64 umol/l ( 290 - 360 ug% )

•

stopie

ń

wysycenia surowicy

ż

elazem :

20 - 30%

•

wchłanianie

ż

elaza :

< 17,9 umol / l, tj. < 100 ug%

st

ęż

enie kwasu foliowego w surowicy :

3 - 15 ng/ml

BADANIA PRZYDATNE

W DIAGNOSTYCE NIEDOKRWISTO

Ś

CI U DZIECI. CZ

ĘŚĆ

III

•

oporno

ść

osmotyczna krwinek czerwonych :

- pocz

ą

tek hemolizy 0,42 - 0,46% NaCl

- całkowita hemoliza 0,28 - 0,32% NaCl

•

odczyn antyglobulinowy Coombsa :

- bezpo

ś

redni + (powierzchnia erytrocytów pokryta niepełnymi p-ciałami)

- po

ś

redni + (obecno

ść

wolnych autoprzeciwciał typu ciepłego we krwi)

•

rozmaz szpiku (mielogram);

NIEDOKRWISTO

ŚĆ

Z NIEDOBORU

ś

ELAZA

•

Przyczyna główna

- niedostateczna ilo

ść ż

elaza w posiłkach

•

Czynniki sprzyjaj

ą

ce

- du

ż

e zapotrzebowanie na

ż

elazo

- sk

ą

pe zapasy

ż

elaza, zwłaszcza u wcze

ś

niaków, dzieci z nisk

ą

urodzeniow

ą

mas

ą

ciała, dzieci z ci

ąż

y mnogich i dzieci wieloródek

•

Charakterystyczne objawy

- zmiany troficzne błon sluzowych, paznokci i włosów

•

Charakterystyczne wyniki bada

ń

laboratoryjnych

- mikrocytoza, anizocytoza (ró

ż

na wielko

ść

), poikilocytoza (ró

ż

ny

kształt), hipochromia, anulocyty

- obni

ż

one MCV i MCHC

- obni

ż

one st

ęż

enie Fe i stopie

ń

wysycenia Fe, wzrost TIBC i wchłaniania

ż

elaza po obci

ąż

eniu doustnym

-

ż

ywa, ale zahamowana w dojrzewaniu erytropoeza

Prawidłowe erytrocyty

krwi obwodowej

Erytrocyty krwi obwodowej u chorego

z niedokrwisto

ś

ci

ą

spowodowan

ą

niedoborem

ż

elaza

NIEDOKRWISTO

ŚĆ

Z NIEDOBORU

ś

ELAZA

•

Ró

ż

nicowanie

- niedokrwisto

ść ś

ródzaka

ź

na

- niedokrwisto

ść

z niedoboru kwasu foliowego

•

Zapobieganie

- karmienie piersi

ą

- prawidłowe

ż

ywienie ( jarzyny,

ż

ółtko, mi

ę

so )

- 2 mg Fe/kg m.c./dzie

ń

od 2 m.

ż

. u wcze

ś

niaków, dzieci z nisk

ą

urodzeniow

ą

mas

ą

ciała, dzieci z ci

ąż

y mnogich i dzieci wieloródek

•

Leczenie

- doustnie 4 - 6 mg Fe/kg m.c./dzie

ń

przez 2 - 3 miesi

ą

ce nie przekraczaj

ą

c

100 -150 mg/dzie

ń

do 14 r.

ż

.

- domi

ęś

niowo tylko w przypadku nietolerancji Fe podawanego doustnie

lub zaburze

ń

wchłaniania jelitowego (Ferrum Hausman, Ferrum Lek,

Jectofer, 100 mg Fe/amp.)

- korekta sposobu od

ż

ywiania dziecka

- z reguły nie stosuje si

ę

przetocze

ń

koncentratu erytrocytarnego !

NIEDOKRWISTO

Ś

CI MEGALOBLASTYCZNE

•

Przyczyny

- niedobór kwasu foliowego - u dzieci cz

ę

sto !

- niedobór witaminy B 12 - u dzieci rzadko

•

Przyczyny niedoboru kwasu foliowego

> niedobory pokarmowe

- karmienie wył

ą

cznie mlekiem, zwłaszcza kozim

- karmienie wył

ą

cznie gotowanymi posiłkami

- atrepsja, w tym spowodowana zaburzeniami wchłaniania

- niektóre diety eliminacyjne, np. w fenyloketonurii

> zwi

ę

kszone zapotrzebowanie

- wcze

ś

niactwo

- przewlekła niedokrwisto

ść

hemolityczna

> zwi

ę

kszona utrata kwasu foliowego

- przelekłe dializy

NIEDOKRWISTO

Ś

CI MEGALOBLASTYCZNE

•

Charakterystyczne objawy

- woskowo

ż

ółte zabarwienie skóry, dyskretna skaza krwotoczna, obrz

ę

ki,

powi

ę

kszenie w

ą

troby i/lub

ś

ledziony

•

Charakterystyczne wyniki bada

ń

laboratoryjnych

- makrocyty i megalocyty w rozmazach krwi obwodowej (MCV > 100 fl)

- nieznaczna małopłytkowo

ść

i neutropenia

- w szpiku erytropoeza megaloblastyczna, olbrzymie metamielocyty

i pałeczki oraz nietypowe postacie megakariocytów

- st

ęż

enie kwasu foliowego w surowicy poni

ż

ej 3 ng/ml

- zwi

ę

kszone wydalanie kwasu formiminoglutaminowego ( FIGLU )

z moczem po doustnym obci

ąż

eniu 10 g L-histydyny

Erytrocyty krwi obwodowej w

niedokrwisto

ś

ci megaloblastycznej

Prawidłowa erytropoeza

Erytropoeza megaloblastyczna

NIEDOKRWISTO

Ś

CI MEGALOBLASTYCZNE

•

Leczenie

- doustnie kwas foliowy 5 - 15 mg/dzie

ń

- w zespołach zaburze

ń

wchłaniania jelitowego do

ż

ylnie Leucovorin -

Calcium 2-5 mg/dzie

ń

przez ok. 10 dni

NIEDOKRWISTO

Ś

CI APLASTYCZNE

- niewydolno

ść

układu krwiotwórczego

•

Przyczyny

- genetyczne ( rzadziej ) - niewydolno

ś

ci wrodzone

- czynniki chemiczne, fizyczne lub infekcyjne ( cz

ęś

ciej ) – niewydolno

ś

ci nabyte

•

Charakterystyczne objawy

> nabyta niedokrwisto

ść

aplastyczna

- niedokrwisto

ść

, skaza krwotoczna, zaka

ż

enia

> wrodzona niedokrwisto

ść

aplastyczna Fanconiego (FA)

- niedokrwisto

ść

, skaza krwotoczna, zaka

ż

enia

- hiperpigmentacja, mikrocefalia, hipogenitalizm, brak ko

ś

ci promieniowych

i inne wady wrodzone

- transformacja w kierunku ostrej białaczki szpikowej

•

Charakterystyczne wyniki bada

ń

laboratoryjnych

- zmniejszona liczba lub brak retykulocytów, granulocytopenia, trombocytopenia

- komórkowo

ść

szpiku znacznie zmniejszona lub szpik “pusty”, w szpiku obecne

wył

ą

cznie komórki limfoidalne

- w FA, tak

ż

e zwi

ę

kszona łamliwo

ść

chromosomów, podwy

ż

szone st

ęż

enie HbF i Epo oraz

13 typów mutacji FANC A, B, C, D1/(BRCA2), D2, E, F, G (CRCC9), I (KIAA 1794), J

(BACH1/BRIP1), L (PHF9/POG), M (Hef) i N (PALB2)

Prawidłowy mielogram

Preparat histopatologiczny trepanobioptatu szpiku

- aplazja utkania krwiotwórczego i hiperplazja komórek tłuszczowych

NIEDOKRWISTO

Ś

CI APLASTYCZNE

- niewydolno

ść

szpiku

•

Typy nabytej niedokrwisto

ś

ci aplastycznej (wg Camitty):

- umiarkowana (komórkowo

ść

szpiku < 50% oraz co najmniej

2 spo

ś

ród 3 kryteriów: Hb < 10g/dl, ANC 0.5-1.5x10

9

/l i płytki 20-50x10

9

/l)

- ci

ęż

ka (komórkowo

ść

szpiku < 25% oraz co najmniej 2 spo

ś

ród 3 kryteriów:

ANC < 0.5x10

9

/l, płytki < 20x10

9

/l, retikulocyty < 10x10

9

/l)

- bardzo ci

ęż

ka (ANC < 0.2x10

9

/l)

•

Ró

ż

nicowanie

- ostra białaczka limfoblastyczna lub mieloblastyczna

- zespół mielodysplastyczny

- małopłytkowo

ść

nabyta

•

Leczenie ci

ęż

kiej i bardzo ci

ęż

kiej nabytej niedokrwisto

ś

ci aplastycznej

- allogeniczna transplantacja szpiku - leczenie z wyboru !

- leczenie immunosupresyjne ( ALG/ATG, CsA, KS ) + HGF (G-CSF, GM-CSF)

SAA 05 – Study

M. Führer for German/Austrian AA SG and AA WP EBMT

vSAA
SAA

MSD-BMT.

IST

ALG/ATG

CSA

G-CSF

diagnosis

day 112

response

BM

BM

2 weeks

CR: CSA z red.
o 10% / miesi

ą

c

PR: CSA przez

12 miesi

ę

cy

NR: poszukiwanie
dawcy (MD, MMD),
je

ś

li po 6 m-cach

nadal NR

EWOG-SAA Consensus:

post

ę

powanie u chorych z SAA bez zgodnego dawcy dawcy szpiku w

ś

ród

rodze

ń

stwa i z niekorzystn

ą

odpowiedzi

ą

na leczenie immunosupresyjne

•

Wszcz

ę

cie poszukiwania dawcy niespokrewnionego w chwili rozpoznania SAA;

•

W przypadku braku odpowiedzi na leczenie immunosupresyjne po upływie 4

miesi

ę

cy transplantacja szpiku od dawcy niespokrewnionego zgodnego w HLA

na poziomie allelicznym 10/10 lub 9/10

•

Je

ś

li brak zgodnego dawcy niespokrewnionego i brak odpowiedzi na leczenie

immunosupresyjne po 6 miesi

ą

cach przeprowadzi

ć

transplantacj

ę

szpiku od

dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego cz

ęś

ciowo zgodnego w HLA;

•

Je

ś

li po upływie 12 miesi

ę

cy leczenia immunosupresyjnego stwierdza si

ę

tylko

cz

ęś

ciow

ą

remisj

ę

SAA, wtedu rozwa

ż

y

ć

transplantacj

ę

szpiku od zgodnego

dawcy niespokrewnionego lub drugi cykl leczenia immunosupresyjnego;

• Wskazania :

- metoda leczenia z wyboru

• Termin transplantacji :

- mi

ę

dzy 5-10 r.

ż

. u chorych z genotypem FANCC

IVS4 lub mutacj

ą

exonu 14

- u pozostałych pacjentów, gdy rozwija si

ę

pancytopenia

(Hb<8 g/dL, ANC<0,5x10

9

/L, płytki<20x10

9

/L) i pojawia

si

ę

potrzeba transfuzji

• Dawca komórek krwiotwórczych :

- optymalny dawca – MSD, u którego wykluczono FA !
- dawca zgodny (MD) (10/10, 9/10)
- dawca cz

ęś

ciowo zgodny (MMD) (CP)

ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI

Z NIEDOKRWISTO

Ś

CI

Ą

FANCONIEGO (FA)

NIEDOKRWISTO

ŚĆ

HIPOPLASTYCZNA WRODZONA

TYPU DIAMONDA-BLACKFANA

•

Przyczyna

- wyst

ę

powanie rodzinne, prawdopodobnie dziedziczy si

ę

si

ę

jako cecha

autosomalna domnuj

ą

ca

•

Charakterystyczne objawy

- niedokrwisto

ść

wkrótce po urodzeniu ( u 75% dzieci do 4 m.

ż

. )

- bez skazy krwotocznej i zaka

ż

e

ń

- niski wzrost, szeroka nasada nosa, płowe włosy, wady ko

ść

ca

•

Charakterystyczne wyniki bada

ń

laboratoryjnych

- brak lub znaczne obni

ż

enie liczby retykulocytów

- normochromia

- wysokie st

ęż

enie

ż

elaza w surowicy

- brak współistniejacej granulo- i trombocytopenii

- w szpiku wybiórcza depresja układu czerwonokrwinkowego

•

Leczenie

- kortykosteroidy

- w przypadku oporno

ś

ci na kortykosteroidy lub kortykosteroidozale

ż

no

ś

ci

z powikłaniami - allogeniczna transplantacji szpiku

Hipoplastyczna erytropoeza u dziecka

z niedokrwisto

ś

cia Blackfana-Diamonda

• Wskazania :

- oporno

ść

na kortykosteroidoterapi

ę

(ok. 50%)

- kortykosteroidozale

ż

no

ść

z powikłaniami terapii

• Dawca komórek krwiotwórczych :

- optymalny dawca – MSD

- dawca niespokrewniony (MD)

- dawca rodzinny cz

ęś

ciowo zgodny (MMD)

• Termin transplantacji :

- wkrótce po stwierdzeniu ww. wskaza

ń

do HSCT

i znalezieniu odpowiedniego dawcy komórek

krwiotwórczych

ALLOGENICZNA HSCT U DZIECI Z WRODZON

Ą

NIEDOKRWISTO

Ś

CI

Ą

HIPOPLASTYCZN

Ą

BLACKFANA-DIAMONDA

NIEDOKRWISTO

ŚĆ

W PRZEBIEGU CHORÓB

ROZROSTOWYCH UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO

NIEDOKRWISTO

ŚĆ

W PRZEBIEGU ZAKA

ś

E

Ń

1. Nadmierne wychwytywanie

ż

elaza przez układ siateczkowo-

ś

ródbłonkowy

2. Skrócenie czasu prze

ż

ycia krwinek czerwonych ( hemoliza )

- toksyny bakteryjne

- przeciwciała autoimmunohemolityczne

- mikroangiopatia

- leki

3. Niedobór erytropoetyny

NIEDOKRWISTO

ŚĆ

W CHOROBACH NEREK

1. Niedostateczna produkcja lub całkowicie zahamowane

wytwarzanie erytropoetyny

2. Hemoliza

3. Straty krwi i zwi

ą

zany z tym niedobór

ż

elaza

4. Niedobory białek, aminokwasów, wit. B 6 i kwasu foliowego

NIEDOKRWISTO

Ś

CI HEMOLITYCZNE

•

Przyczyny

1. niedokrwisto

ś

ci hemolityczne wrodzone - czynniki wewn

ą

trzkrwinkowe

- defekt błony komórkowej ( sferocytoza )

- niedobory enzymatyczne ( niedobór dehydrogenazy glukozo-6-

fosforanowej, niedobór kinazy pirogronianowej )

- hemoglobinopatie ( talasemie, niedokrwisto

ść

sierpowata )

2. niedokrwisto

ś

ci hemolityczne nabyte - czynniki zewn

ą

trzkrwinkowe

- czynniki immunologiczne

( autoprzeciwciała lub alloprzeciwciała hemolizuj

ą

ce )

- czynniki nieimmunologiczne

( uszkodzenie

ś

ródbłonka, leki, oparzenia, długotrwały uraz

mechaniczny, zmiany osmolarno

ś

ci osocza )

NIEDOKRWISTO

Ś

CI HEMOLITYCZNE

•

Charakterystyczne objawy

-

ż

ółtaczka, powi

ę

kszenie

ś

ledziony

•

Charakterystyczne wyniki bada

ń

laboratoryjnych

- obecno

ść

nieprawidłowych erytrocytów we krwi obwodowej

- retykulocytoza > 2%

- obecno

ść

erytroblastów we krwi obwodowej

- wysokie st

ęż

enie Fe w surowicy i wysoki stopie

ń

wysycenia Fe, obni

ż

ona TIBC

- podwy

ż

szone st

ęż

enie bilirubiny bezpo

ś

redniej w surowicy, zwi

ę

kszone

dobowe wydalanie sterbilinogenu i urobilinogenu

- w szpiku znacznie nasilona erytropoeza (w kryzie hemolitycznej)

lub hipoplazja/aplazja (w kryzie aplastycznej )

- sferocytoza (sferocyty w krwi obwodowej, obni

ż

ona oporno

ść

osmotyczna,

skrócenie czasu prze

ż

ycia erytrocytów znakowanych Cr

51

i wzmo

ż

one ich

niszczenie w

ś

ledzionie)

- niedokrwisto

ś

ci autoimmunologiczne (dodatni bezpo

ś

redni odczyn Coombsa (BTA),

dodatni po

ś

redni odczyn Coombsa (PTA) je

ś

li w surowicy obecne s

ą

ciepłe

autoprzeciwciała klasy IgG, dodatni test bezposredniej aglutynacji (TBA) je

ś

li w surowicy

s

ą

obecne autoprzeciwciała typu zimnego, dodatni test Donatha-Landsteinera je

ś

li obecne

s

ą

hemolizyny dwufazowe obni

ż

one st

ęż

enie haptoglobiny, podwy

ż

szona aktywno

ść

LDH)

Sferocytoza

Niedokrwisto

ść

sierpowata

Retykulocyza w krwi obwodowej w przebiegu

kryzy hemolitycznej

Odczyn erytroblastyczny w szpiku

w przebiegu kryzy hemolitycznej

Erytroblasty i uszkodzone erytrocyty w krwi obwodowej

w przebiegu kryzy hemolitycznej

Schizocyty w krwi obwodowej

w przebiegu zespołu hemolityczno-mocznicowego

NIEDOKRWISTO

Ś

CI HEMOLITYCZNE

•

Leczenie

- objawowe

przetoczenia masy erytrocytarnej

kwas foliowy

- niedokrwisto

ś

ci hemolityczne wrodzone

- sferocytoza - splenektomia

- hemoglobinopatie i defekty enzymatyczne - allogeniczna transplantacja szpiku

- niedokrwisto

ś

ci autoimmunologiczne ( nabyte )

- plazmafereza

- leczenie immunosupresyjne (kortykosteroidoterapia, ew. azatiopryna,

merkaptopuryna lub cyklofosfamid )

- wysokie dawki poliwalentnej immunoglobuliny 7S

- przeciwciała monoklonalne anty-CD20 (Mabthera)

- splenektomia

- zespół hemolityczno-mocznicowy

- plazmafereze, osocze

ś

wie

ż

e mro

ż

one, hemodializa